馮愛強+汪杰+張彥武+牛耀東+呂以東+王璐

[摘要] 目的 探討乳腺浸潤性微乳頭狀癌（ Invasive micropapillary carcinoma of， IMPC）患者淋巴結轉移的高危因素及對預后的影響。方法 方便選取2007年1月—2013年10月在鄭州大學第三附屬醫(yī)院確診并接受治療的40例乳腺IMPC患者，收集其一般臨床資料、臨床病理及免疫組化學特征和預后情況，并分析乳腺IMPC 患者淋巴結轉移的高危因素及對預后的影響。結果 該研究中有26例（65%）出現(xiàn)淋巴結轉移。單因素Logistic回歸分析結果顯示：組織學分級、腫瘤大小、Ki-67表達均與淋巴結轉移相關（P<0.05），但確診時年齡、PR、ER、Her-2以及乳腺IMPC所占比例與淋巴結轉移均不相關（P>0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示：乳腺IMPC患者的淋巴結轉移和腫瘤大小（β：1.484，標準誤：0.797，P=0.063）及Ki-67（β：1.497，標準誤：1.358，P=0.278）均無相關性，只有組織學分級（β：2.392，標準誤：1.105，P=0.030）是淋巴結轉移的獨立危險因素。預后情況：乳腺IMPC患者的5年總生存率為88.4%，淋巴結轉移率與總生存率無相關性。結論 乳腺IMPC的淋巴結轉移率高、侵襲性強，預后較差的一種乳腺浸潤性癌，腫瘤的組織學分級是淋巴結轉移的獨立危險因素。在臨床治療時應充分重視這些因素，制定合理的治療計劃，提高患者的生存率。

[關鍵詞] 乳腺浸潤性微乳頭狀癌；病理特征；淋巴結轉移；預后

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）10（b）-0007-05

[Abstract] Objective This paper tries to explore the high risk factors of lymph node metastasis in invasive micropapillary carcinoma （IMPC） of the breast and its influence on prognosis. Methods From January 2007 to October 2013， 40 cases of IMPC were diagnosed and treated in this hospital and their general clinical data， clinical pathological and immunohistochemical features and prognosis were convenient collected. The high risk factors of lymph node metastasis in IMPC and its influence on prognosis were analyzed. Results 26 patients （65%） had lymph node metastasis in this research. The results of univariate logistic regression analysis showed that histological grading， tumor size and the expression of Ki-67 were correlated with lymph node metastasis（P<0.05）. However， age， PR， ER， HER-2 and proportion of IMPC had no effect on lymph node metastasis （P>0.05）. The results of multivariate logistic regression analysis showed that tumor size （β=1.484， standard error=0.797， P=0.063） and the expression of Ki-67 （β=1.497， standard error=1.358， P=0.278） had no correlation with lymph node metastasis， which was associated with histological grading （β=2.392， standard error=1.105， P=0.030）. Prognosis： overall survival rate of the patients was 88.4% at 5 years， and there was no correlation between lymph node metastasis rate and overall survival rate. Conclusion This kind of breast IMPC always has higher histologic grade， stronger invasion and poor prognosis. Histologic grading of the tumor is an independent risk factor for lymph node metastasis. In clinical treatment， these factors should be paid full attention to， and the reasonable treatment plan should be made to improve the survival rate.

[Key words] Invasive micropapillary carcinoma （IMPC） of the breast； Pathologic features； Lymph node metastasis； Prognosisendprint

乳腺浸潤性微乳頭狀癌 （IMPC） 是一類少見的乳腺惡性腫瘤。1980 年，外國研究者[1]首先報道了桑葚樣形態(tài)學變化的浸潤性乳頭狀癌的結構 ，1993 年，Siriaunkgul等[2]通過對乳腺IMPC 病例的研究給出了 IMPC 的定義，定義為在類似脈管的間質縫隙中成簇排列的腫瘤細胞構成的浸潤性癌，其形態(tài)類似于微乳頭狀導管內癌。國內學者丁嵐[3]2001年首次報道該病例。WHO（2003 版）乳腺腫瘤組織學分類，將其定義為透明間質內瘤細胞的組成類似于擴張的血管腔并成簇狀分布，且被正式劃分為一種新的乳腺腫瘤類型。2012版WHO腫瘤分類，也將其定義為浸潤性乳腺癌的獨立亞型。因其在乳腺癌中發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師往往容易忽視，目前并沒有針對其建立特殊的治療方案，對IMPC的基本治療也與浸潤性性導管癌（IDC）類似。該研究方便選取2007年1月—2013年10月在鄭州大學第三附屬醫(yī)院確診并接受治療的40例乳腺IMPC患者，觀察截止時間至2016年10月。對40例患者的臨床資料進行歸納總結，探討淋巴結轉移與臨床病理特征和預后的關系，這對于指導臨床治療以及進一步深入研究有著重要的意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在該院確診并接受治療的900例女性乳腺癌患者中，方便選取40例乳腺IMPC患者納入該研究。納入標準：納入患者均為可手術患者患者入院前均未行手術、化療、內分泌治療以及靶向治療； 所有患者的術后病理切片均由該院病理科統(tǒng)一處理并明確病理診斷為乳腺IMPC，并根據2012年WHO乳腺腫瘤病理分類標準進行組織學分類；患者均有完整的臨床資料和隨訪資料。排除標準：剔除非IMPC患者病理診斷為IMPC但伴有遠處轉移 經外院病理診斷為乳腺IMPC的患者。

1.2 研究指標

一般臨床資料：年齡、腫瘤直徑、淋巴結狀態(tài)。臨床病理及免疫組化指標：組織學分級、雌激素受體（estrogen recepto，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及Ki-67。免疫組化判斷標準：腫瘤細胞中細胞核內棕黃色染色超過 1% 判定為 ER、PR 陽性[4]，HER-2陰性指IHC 0或（+），（++）者行FISH檢測陰性，（+++）者為陽性[5]；KI-67陽性細胞多數(shù)為核染色，呈棕黃色；以>14%作為 Ki-67高表達的界值[6]。隨訪：隨訪時間為手術之日起至末次隨訪時間或疾病局部復發(fā)、遠處轉移、死亡；隨訪方式主要為門診復查或電話隨訪；觀察時間截止為 2016年 10 月，隨訪時間為19～117個月，中位隨訪時間為62個月。

1.3 統(tǒng)計方法

采用 SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據。單因素和多因素分析采用Logistic回歸分析，Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank檢驗進行組間差異比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素Logistic回歸分析

所有患者中共26例（65%）出現(xiàn)淋巴結轉移，分析結果顯示：組織學分級、腫瘤大小、Ki-67表達均與淋巴結轉移相關（P<0.05），確診時年齡、PR、ER、Her-2以及乳腺IMPC所占比例與淋巴結轉移均不相關（P>0.05），見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析

多因素 Logistic回歸分析結果顯示：乳腺IMPC患者的淋巴結轉移和腫瘤大?。é拢?.484，標準誤：0.797，P=0.063）及Ki-67（β：1.497，標準誤：1.358，P=0.278）均無相關性，只有組織學分級（β：2.392，標準誤：1.105，P=0.030）是淋巴結轉移的獨立危險因素，見表2。

2.3 隨訪結果及預后

所有患者均獲得隨訪，隨訪率100%，隨訪時間為為 19～117個月，中位隨訪時間為62個月，10例患者復發(fā)，6例患者死亡，5年總生存率為88.4%，患者的總生存率見圖1。淋巴結轉移率與總生存率無相關性，淋巴結轉移率與總生存率的關系見圖2。

3 討論

近年來因為乳腺IMPC診斷標準的不統(tǒng)一以及其特殊的生物學表現(xiàn)，逐漸受到廣泛學者的關注。乳腺IMPC最顯著的生物學特點就是具有高侵襲轉移和局部復發(fā)，大部分患者初次就診時一般都伴有淋巴結轉移和脈管癌栓侵犯[7]。乳腺IMPC多好發(fā)于中老年女性，患者多因乳房不明原因腫塊就診，發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、體格檢查等與非特殊性浸潤性癌相比差異無統(tǒng)計學意義。乳腺IMPC在所有乳腺癌的發(fā)生中約占2.6%～6.0%[8-12]的比例。該研究中收集了900例乳腺癌患者臨床資料，其中乳腺IMPC患者約為4.4%與文獻報導基本一致，其中單純型乳腺IMPC 3例，混合型乳腺IMPC 37例，單純型乳腺IMPC的比例遠遠低于混合型乳腺IMPC。因為單純型乳腺IMPC的發(fā)生率極低，且該研究隨訪時間較短，故沒有對單純型與混合型乳腺IMPC進行比較研究。目前對于混合型乳腺IMPC中占比多少應該診斷為IMPC國內外學者尚沒有統(tǒng)一的意見。國外學者Ide等[13]認為不管乳腺IMPC在癌巢中占多少比例，其淋巴結轉移率和預后均差異無統(tǒng)計學意義。國內學者付麗等[14]的研究同樣也表明：只要伴有IMPC成分的乳腺癌患者其淋巴結轉移率和局部脈管癌栓侵犯率顯著患者高于不伴IMPC成分乳腺癌患者，即使伴IMPC的成分在25%以下甚至10%，其惡性程度也明顯高于不伴有IMPC成分的患者，且所占比例的多少與淋巴結轉移率無顯著相關性[15]。目前此標準被國內外學者廣泛引用參考[16-18]。因此基于這些研究可以認為只要乳腺癌的癌巢中伴有IMPC成分就可以診斷為乳腺IMPC，在明確診斷的同時需要注意癌巢中IMPC所占的比例。endprint

絕大多數(shù)學者認為乳腺IMPC具有較高的的淋巴管和局域淋巴結轉移率，該研究中乳腺IMPC的淋巴結轉移率為65%，與前期文獻報道基本相似。因此對于乳腺IMPC的淋巴結轉移單因素logistic回歸分析結果顯示，患者的年齡、PR、ER、Her-2的表達以及乳腺IMPC所占比例的多少與淋巴結轉移均無相關性，而組織學分級、腫瘤大小、以及Ki-67的高表達是淋巴結轉移的高危因素。多因素Logistic 回歸分析顯示，腫瘤的大小與Ki-67的表達與淋巴結的轉移無關，組織學分級是腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素， 乳腺IMPC的嗜淋巴性與其組織學分級較高有關。郭曉靜等[19]報道乳腺IMPC組織病理學分級、淋巴管密度及間質內淋巴細胞浸潤，可能是影響淋巴結轉移的關鍵性因素，同時VEGF-c和VEGFR-3高表達是促使乳腺IMPC發(fā)生淋巴結轉移的重要因素。所以對于乳腺IMPC的后續(xù)研究以及相關治療方案的制定中，都應該重視這些因素，在綜合考慮這些因素后制定合理的方案。

目前，關于IMPC淋巴結轉移機制并不完全明確。Acs等[20]的研究推測腫瘤出現(xiàn)細胞的極性倒轉這種特征，可能與腫瘤的淋巴結轉移有關。IMPC的腫瘤細胞排列成桑葚樣，細胞團不含纖維束及假腺管，外周腫瘤細胞的極向朝向癌巢間隙，這種特殊的結構特征，稱之為結構倒轉。這種極性倒轉的結構特征，使腺腔分泌的黏蛋白容易分布到細胞團外面。當這種腫瘤細胞極性發(fā)生改變或伴發(fā)上皮間質轉化時，腫瘤更容易發(fā)生侵襲和轉移[21]。這些相關研究均可提示IMPC特殊的形態(tài)學特征和其較高的生物學侵襲性存在著密切關系，但是目前關于IMPC極性倒轉的發(fā)生機制尚無相關文獻報道。

由于乳腺IMPC具有較高的侵襲性、淋巴管及淋巴結轉移率，一般提示其較差預后，Chen等人[22]對 2001—2008 年共 624 例乳腺 IMPC 患者進行預后標記物研究后得出數(shù)據：其5年疾病特異生存率（DSS）及總生存率（OS）分別為 91.9%及83.8%。該研究中對于40例乳腺IMPC患者的隨訪中，有6例患者死亡，5年生存率為88.4%，比前期文獻稍高，這可能與不同文獻的診斷標準、樣本數(shù)量以及近年來多西他賽的應用和內分泌治療的普及有關，乳腺IMPC在系統(tǒng)化的全身全程治療下可以顯著提高患者的總生存率。目前臨床上對于IMPC的處理與IDC基本一致。手術方式的選擇多以標準的改良根治術為主，術后應準確評估腋窩淋巴結狀態(tài)。Yu等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，伴有腋窩淋巴結轉移的患者經系統(tǒng)治療后易再次于腋窩及鎖骨上區(qū)域復發(fā)，其原因可能與癌巢的腫瘤細胞具有易脫落性和運動活性以及富含脈管的網狀結構有關[24]，基于此伴有淋巴結轉移的患者術后仍伴有較高的胸壁及鎖骨上區(qū)域的局部復發(fā)。因此對于腋窩淋巴結轉移陽性的患者，我們放療的指征可以稍放寬，術后可以考慮進行鎖骨上及腋窩區(qū)域的放療。但基于目前隨訪病例較少，對于淋巴結轉移<4枚以及腫塊<5 cm患者是否需要加用放療還需要綜合考慮。

該研究通過Log-rank進行不同淋巴結狀態(tài)的生存率的組間差異比較，結果顯示淋巴結轉移率與總生存率并無相關性，探究其原因可能跟該研究隨訪訪病例較少、隨訪時間較短有關。相信隨著病例的不斷積累，研究的不斷深入，對于淋巴結轉移與總生存率的關系將進一步明確。

綜上所述，乳腺IMPC的淋巴結轉移率高、侵襲性強，預后較差的一種乳腺浸潤性癌，腫瘤的組織學分級是淋巴結轉移的獨立危險因素。在臨床治療時應充分重視這些因素，制定合理的治療計劃，提高患者的生存率。

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（收稿日期：2017-07-17）endprint