鄧森林 田春龍 蔣軍 陳學敏 張拔渤 徐瑾 薛鑫淼 王小成

1 空軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院(西安 710032)； 2 天水四零七醫(yī)院耳鼻咽喉科； 3 空軍軍醫(yī)大學航空航天醫(yī)學系，教育部航空航天醫(yī)學重點實驗室

據(jù)統(tǒng)計，全世界16%的成年人聽力下降與噪聲暴露有關，噪聲性聾(noise induced hearing loss, NIHL)是繼老年性聾之后的第二大聽覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病。目前，防治NIHL最好的措施是佩戴聽覺防護裝置、使用防噪和降噪工藝技術等。然而，由于防護效果的局限性和不舒適性等，這些措施不能完全將環(huán)境噪聲強度降低到對聽覺系統(tǒng)損傷的安全閾值(80 dB)之下，所以不能完全有效地防護噪聲所致的聽覺系統(tǒng)損傷[1]。因此，NIHL的藥物性防治作為聽力防護裝置的有效補充，值得研究和探討。本文對近年來NIHL藥物性預防和治療的最新研究進展進行綜述。

1 NIHL的發(fā)生機制

噪聲引起聽力損傷的機制主要有機械性、血管性和代謝性3種學說。

1.1機械學說 高強度的噪聲可引起強烈的迷路內液體波動，在蝸管內形成渦流，沖擊耳蝸螺旋器，可出現(xiàn)不同程度的機械性損傷，主要表現(xiàn)為毛細胞靜纖毛排列紊亂、倒伏、融合、丟失，柱狀細胞和Hesnsen細胞等支持細胞結構破壞，前庭膜破裂、網(wǎng)狀層穿孔、毛細血管出血等，嚴重時可導致Corti器從基底膜上剝離。這些機械性損傷影響耳蝸的離子循環(huán)和平衡，損壞毛細胞感受和傳遞淋巴液機械性運動以及聲信號向中樞傳遞的過程，導致聽覺系統(tǒng)功能損傷。

1.2血管學說 高強度的噪聲可損害耳蝸微循環(huán)，導致耳蝸缺血和缺氧，造成毛細胞及螺旋器的退行性病變。耳蝸缺血或內外淋巴液氧分壓 (PO2) 降低必定影響螺旋器的聽覺功能，當外淋巴液PO2降低約 20% 時，即伴有明顯的聲損傷；長時間受強噪聲刺激的動物，耳蝸血管收縮，血管內皮細胞腫脹，管腔變窄，血流淤滯或減少；噪聲所致耳蝸血管收縮主要是由于噪聲導致耳蝸產(chǎn)生大量有強力血管收縮作用的自由基代謝產(chǎn)物8-異前列腺素-F2α[2]。

1.3代謝學說 耳蝸細胞內的劇烈代謝活動是強噪聲引起耳蝸損傷的重要原因：一方面，強噪聲可以使耳蝸血管紋邊緣細胞產(chǎn)生大量自由基；另一方面，機體細胞內存在內源性抗氧化系統(tǒng)，代謝活動產(chǎn)生過量氧自由基時，機體依靠內源性的抗氧化系統(tǒng)來清除；因此，當內源性的抗氧化能力減弱時，細胞更容易受到噪聲損害。噪聲暴露導致耳蝸脂質過氧化、谷氨酸興奮性毒性、鈣超載等，導致線粒體、蛋白質、脂質和DNA損傷，毛細胞、支持細胞酶系統(tǒng)嚴重紊亂，氧和能量代謝障礙，誘發(fā)細胞壞死和凋亡，從而導致內耳細胞和神經(jīng)元變性、死亡和丟失[3]。

2 各類藥物防治NIHL的研究

2.1抗氧化劑 噪聲暴露后，耳蝸中超氧負離子、羥基等氧自由基顯著增加，而耳蝸內源性抗氧化酶(包括超氧化物岐化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶等)活性均有不同程度的降低，導致耳蝸氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡失調，耳蝸產(chǎn)生的大量自由基超出了抗氧化酶系統(tǒng)的清除能力，損傷耳蝸的結構和功能從而發(fā)生NIHL。因此，使用抗氧化劑可以通過清除噪聲所致耳蝸內生成的氧自由基，阻斷其對聽覺系統(tǒng)的損害，有效防治NIHL，且效果顯著、確切，安全性更高。

2.1.1N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC) NAC是谷胱甘肽(glutathione，GSH)的前體，在體內代謝合成GSH。補充NAC可通過提高耳蝸內源性GSH的濃度而清除氧自由基，從而有效降低持續(xù)性噪聲和脈沖噪聲所致的耳蝸和聽覺神經(jīng)損傷。Lindblad等[4]研究證實武器脈沖噪聲刺激后即刻、1小時和第二天早餐各服用200 mg NAC有明顯的聽覺保護效果。Lin等[5]和Tamir等[6]研究中也證實噪聲暴露之前以及之后的一段時間持續(xù)服用NAC，對聽覺系統(tǒng)有一定的保護效應。Doosti等[7]發(fā)現(xiàn)每天1 200 mg、連續(xù)14天口服NAC對紡織廠工人的聽覺暫時性閾移(temporary threshold shift，TTS)有防護效果，且其保護效果與谷胱甘肽S-轉移酶T1和M1的基因多態(tài)性有關，T1和M1都是陰性防護效果更佳。

2.1.2維生素A、C、和E 維生素A、C、和 E在線粒體、細胞核、內質網(wǎng)和脂質細胞膜可以清除單態(tài)氧、減少羥基自由基、阻止和延緩脂質過氧化反應，單獨使用可部分防護NIHL。Kapoor等[8]研究發(fā)現(xiàn)每日應用400 mg維生素E有助于緩解噪聲在0.25、0.5和1 kHz頻率對聽覺系統(tǒng)的損傷。單獨使用維生素需要很大劑量才會有顯著效果，而大劑量可能會導致明顯副作用和危害，聯(lián)合使用可通過多個不同的機制和作用位點提高NIHL的防護效果，而且可以降低使用劑量和副作用[9]。

2.1.3富氫水 富氫水作為一種抗氧化劑能夠選擇性地降低羥基和過氧亞硝酸鹽，尤其對羥基清除能力很強，因此可作為一種治療性和預防性抗氧化劑。Lin等[10]的研究證實氫是一種理想的耳蝸抗氧化劑，連續(xù)14天腹腔注射富氫水的豚鼠ABR反應閾閾移較對照組明顯降低，因此認為分子氫可以促進聲創(chuàng)傷導致的TTS的恢復和減輕TTS。Zhou等[11]發(fā)現(xiàn)將動物在2.5～3.5 kHz窄帶噪聲(警戒噪聲的主要頻率)、130 dB SPL暴露1小時，暴露前3天(每天一次)和暴露前1小時腹腔注射富氫生理鹽水(1 ml/100 g),可以顯著降低噪聲所致的聽力下降、耳蝸毛細胞損傷以及多種自由基和氧化應激產(chǎn)物升高。這些研究結果表明氫作為噪聲性聾輔助藥物治療具有潛在的臨床實用價值。

2.1.4α-硫辛酸 α-硫辛酸是線粒體酶的一個非常重要的輔助因子，通過清除自由基發(fā)揮抗氧化活性。Quaranta等[12]研究α-硫辛酸對NIHL的防治效果,他們將30例健康志愿者隨機分成A、B、C共3組，每組10人，A組志愿者被暴露在90 dB、3 kHz的純音下10分鐘，B組志愿者在口服600 mg α-硫辛酸1小時后進行同樣的聲暴露，C組志愿者在每天口服600 mg α-硫辛酸10天后進行同樣的聲暴露；結果顯示，C組噪聲暴露后2分鐘的暫時性閾移(TTS)和瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射(TEOAE)振幅變化均明顯小于A、B組，表明短期內服用α-硫辛酸可能對TTS有保護效應。這種保護作用可能與減少自由基濃度和限制NO含量有關。

2.1.5D-甲硫氨酸 甲硫氨酸主要通過直接清除自由基發(fā)揮抗氧化作用，也可通過提高細胞內尤其是線粒體內GSH的水平發(fā)揮間接的抗氧化作用。D-甲硫氨酸對人體幾乎沒有副作用，具有高度安全性。Ge等[13]在臨床實驗中研究了口服D-甲硫氨酸藥片對NIHL的保護作用，噪聲暴露前、后純音測聽和ABR測試結果顯示，噪聲暴露前實驗組與對照組純音聽閾、ABRⅠ-Ⅴ波間期均無顯著差異,但在噪聲暴露后1 d、7 d，兩組間均存在顯著差異；實驗組和對照組噪聲暴露前和暴露后1 d的結果分別做組內比較，發(fā)現(xiàn)兩組純音聽閾和ABR Ⅰ-Ⅴ波間期均存在顯著性差異；而噪聲暴露前與噪聲暴露后7 d的組內比較顯示，實驗組ABR反應閾值和I-V波間期均無明顯差異,對照組均有顯著差異。表明甲硫氨酸片對噪聲性聽力損傷具有一定保護作用，但D-甲硫氨酸的最佳應用時間還需進一步研究和確認。

2.1.6Mg元素 Xiong[14]等將90只豚鼠暴露在脈沖噪聲中，分別在噪聲暴露前24小時和噪聲暴露72小時后進行ABR測試，用4-羥基壬烯(HNE)標記活性氧(ROS)進行免疫組化染色，觀察毛細胞形態(tài)，采用能量色散X射線分析方法檢測耳蝸鎂含量，結果顯示，在脈沖噪聲暴露后，豚鼠有明顯的閾值變化和外毛細胞纖毛脫落。ROS在所有實驗對象的Corti器中表達呈陽性,耳蝸鎂含量與ROS的形成和聽力損失呈負相關。分析，抑制ROS的形成是鎂減輕聲損傷的機制之一，而耳蝸鎂含量的差異是個體在聲創(chuàng)傷后耳蝸損傷程度不同的因素之一。

2.2神經(jīng)營養(yǎng)劑 神經(jīng)營養(yǎng)劑能夠清除自由基，調整鈣離子失衡，阻斷細胞死亡徑路等，從而減輕噪聲引起的耳蝸毛細胞和聽覺系統(tǒng)神經(jīng)細胞損害。因此，單獨或聯(lián)合應用神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠保護噪聲導致的耳蝸毛細胞和聽覺系統(tǒng)的損傷，從而防治NIHL。目前臨床應用的該類藥物包括紅細胞生成素、輔酶Q等。

2.2.1紅細胞生成素 紅細胞生成素可通過降低谷氨酸鹽毒性、減少NO介導的損傷、直接的抗氧化作用三個途徑改善噪聲性聽損傷。Gurgen等[15]等將22只雄性Wistar大鼠分成三組：對照組(n=7)、紅細胞生成素注射組(n=8)和生理鹽水注射組(n=7)；除對照組外，其他兩組大鼠均暴露于100 dB SPL白噪聲中3小時；在噪聲暴露前、暴露結束后即刻和暴露結束后第7天分別進行ABR測試，結果表明紅細胞生成素注射組大鼠ABR閾值無明顯變化，其余兩組均顯著增高；大鼠耳蝸caspase-3和caspase-9免疫組化染色和細胞凋亡檢測結果表明促紅細胞生成素能減少耳蝸內凋亡細胞的數(shù)量。

2.2.2輔酶Q 輔酶Q10是線粒體呼吸鏈中的活性成分，可以抑制線粒體的脂質過氧化，生成三磷酸腺苷，同時清除ROS，預防氧化應激導致的凋亡，但由于其水溶性和生物利用度較低臨床應用有一定局限性[16]。Staffa等[17]研究了口服輔酶Q對NIHL的防護效應，30例志愿者在90 dB窄帶噪聲下暴露10分鐘，記錄每例受試者的聽力恢復時間；再從中隨機選出18例，每天口服 160 mg輔酶Q，30天后再次按同樣標準進行噪聲暴露，記錄聽力恢復時間；結果，實驗組的聽力平均恢復時間較對照組明顯縮短，表明噪聲暴露后口服輔酶Q可加速聽功能的恢復。但由于輔酶Q水溶性和生物利用度較低，臨床上未廣泛應用。目前已研制出人工合成的輔酶Q10類似物——輔酶Qter，動物實驗證明其對噪聲性聾模型的豚鼠外毛細胞具有保護作用[18]。因輔酶Qter水溶性和抗氧化性能較輔酶Q10高，具有很可觀的應用前景。

2.3Ca2+調節(jié)劑 強噪聲暴露后引起聽覺傳入神經(jīng)樹突內鈣離子濃度增加，耳蝸毛細胞內鈣離子聚集，即鈣超載；鈣超載被認為是導致毛細胞死亡以及聽力損失的原因之一。因此Ca2+調節(jié)劑，如：地佐環(huán)平、尼莫地平等，可通過與神經(jīng)細胞胞體內的L型電壓敏感性鈣通道結合，使進入細胞內的 Ca2+減少，緩解耳蝸毛細胞Ca2+超載，調節(jié)聽覺系統(tǒng)Ca2+平衡，降低噪聲導致的聽覺系統(tǒng)損傷。Li等[19]發(fā)現(xiàn)尼莫地平聯(lián)合抗氧化劑超氧化物歧化酶(SOD)治療，有利于提高腦缺血/再灌注大鼠模型的存活率；然而，能否聯(lián)合應用Ca2+調節(jié)劑，阻礙鈣超載作用與抗氧化劑的自由基清除作用，防治NIHL，還需要進一步的研究。

2.4糖皮質激素

2.4.1甲強龍(methylprednisolone) Zhou等[20]研究了早期鼓室注射甲強龍對延誤治療的53例噪聲性聾患者的治療效果，對照組進行傳統(tǒng)類固醇治療，實驗組在對照組基礎上再進行鼓室類固醇注射(40 mg甲強龍和1 ml碳酸氫鈉溶液混合配置注射液，每天注射0.4 mL，持續(xù)4天)，隨訪8周；實驗組51.9%的患者純音聽閾降低≥15 dB，而對照組只有23.1%患者純音聽閾降低≥15 dB，表明鼓室注射甲強龍等類固醇藥物可提高NIHL的治療效果。但由于樣本數(shù)量較少，且存在個體差異，因此還需要更大樣本的臨床研究來明確鼓室注射甲強龍對NIHL的療效。

2.4.2地塞米松(dexamethasone) Ulf等[21]以豚鼠為實驗對象，實驗A組和B組分別在90 dB噪聲暴露1小時前14小時，分別鼓室注射8 mg/ml的地塞米松和生理鹽水，對照組C不做處理。暴露前后2小時分別測試各組豚鼠的ABR閾值，三組平均閾移分別為31.39±7.6、23.00±3.50和28.50±4.74 dB。表明鼓室注射地塞米松能明顯減小噪聲暴露后的閾移，對噪聲性聽損傷有一定的防御作用。

2.5改善內耳微循環(huán)類藥物 大量動物實驗表明，強噪聲可引起內耳血管發(fā)生一系列改變，從而導致微循環(huán)障礙，組織缺血、缺氧。改善微循環(huán)類藥物通過抑制血小板聚集，改善紅細胞變形能力，調節(jié)微血管舒縮紊亂等作用，可有效地增加內耳微環(huán)境的氧供，在一定程度上清除噪聲暴露產(chǎn)生的過量過氧化物，緩解過氧化物對內耳毛細胞的損傷，促進聽功能的恢復。

2.5.1阿魏酸 阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5-HT釋放、抑制血小板血栓素的生成、鎮(zhèn)痛、緩解血管痙攣等作用，是治療心腦血管及白細胞減少等疾病藥品的基本原料。Fetoni等[22]給豚鼠腹腔注射阿魏酸150 mg/kg，連續(xù)4天,觀察噪聲暴露后第1、3、7、21天閾移情況，噪聲暴露后1天阿魏酸組6～20 kHz處最大閾移值為30 dB，噪聲暴露組為40～45 dB；暴露后7天阿魏酸組低頻和高頻閾移完全恢復，噪聲暴露組在21天后閾移減小至20 dB，表明阿魏酸可以促進豚鼠聽功能恢復，減小閾移，對噪聲暴露后導致的豚鼠耳蝸細胞損傷具有保護作用。

2.5.2丁咯地爾 (buflomedil) 丁咯地爾是一種選擇性血管活性藥物，它通過抑制α-腎上腺素能受體，抑制血小板聚集，改善紅細胞變形能力，可以改善大腦和周圍微循環(huán)缺血部位的血流供氧。倪坤等[23]觀察丁咯地爾對豚鼠噪聲性聾的防治效果，與單純噪聲暴露組相比，丁咯地爾組噪聲暴露后的聽力閾值和耳蝸外毛細胞受損率均顯著降低(P<0.01)。表明丁咯地爾對噪聲性聽損傷有異性的保護作用，預防性使用丁咯地爾可以減輕強噪聲對外毛細胞的損害。

2.6其他藥物—阿托伐他汀(atorvastatin) Jahani等[24]將雄性Wistar大鼠分成5組，每組8只，一組為對照組，另外四組大鼠分別每天給予5、25、50 mg/kg阿托伐他汀和等量生理鹽水，連續(xù)14天，然后暴露于110 dB SPL噪聲(12.5～20 kHz)中2小時；于暴露后即刻、2小時及2周后檢測DPOAE幅值。結果顯示，噪聲暴露后，所有測試頻率的DPOAE幅值都顯著降低；在72小時后，5 mg/kg阿托伐他汀注射組DPOAE幅值顯著增加，在高劑量組中沒有觀察到這種效果。表明低劑量阿托伐他汀可能對NIHL有一定的防御作用。

盡管已有多項動物實驗研究證實藥物對噪聲性聾具有預防和保護作用經(jīng)，但是在臨床應用于人體時還是受到多方面的限制,如：給藥不方便、患者依從性差、藥物用量較大等。因此，尋找具有給藥方便、療效確切、副作用小的藥物成為當前研究方向。引起噪聲性聽損傷的因素很多，但最主要的因素是由于噪聲暴露產(chǎn)生了大量的氧自由基，繼而引起連鎖反應，導致聽力障礙，因此抗氧化劑類藥物將對防治噪聲性聾起重要作用，可作為未來究重點之一。