賈心樂，魏孟嚴(yán)，王翠華，鄭明奇

心血管病是人類死亡的首要原因［1-4］。大約一半的心血管死亡是心臟性猝死（SCD）。SCD突然出現(xiàn)并且難以預(yù)料，經(jīng)常為心臟病的首要表現(xiàn)［5-6］。目前研究廣泛認(rèn)為，大部分SCD由室性心律失常所導(dǎo)致［7］，然而在最近的幾年里，研究人員發(fā)現(xiàn)無脈性電活動(dòng)（PEA）和心臟停搏導(dǎo)致的SCD所占比例逐漸增加［8］，這可能與冠心病診療的進(jìn)步和埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）植入的增多有關(guān)［9］。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球人類死亡的第三大原因［4］。持續(xù)性氣流受限是COPD的標(biāo)志。進(jìn)行性氣流受限與氣道、肺組織的局部慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［10］，但在一小部分COPD患者中，提示全身炎癥反應(yīng)的生物指標(biāo)也是升高的，如纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白［11-13］。COPD和心血管病顯著相關(guān)，有研究表明COPD患者中普遍存在心電圖異常，如束支傳導(dǎo)阻滯和電軸偏位［14］。COPD患者較普通人群具有更高的心血管病發(fā)生率和病死率，并且半數(shù)COPD患者的死亡是由心血管病導(dǎo)致的［15］。COPD和心血管病相關(guān)提示COPD與SCD相關(guān)。此外，COPD可以導(dǎo)致呼吸驟停，呼吸驟?？梢詫?dǎo)致PEA和心臟停搏，最終發(fā)展為SCD，研究人員發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)合并COPD的患者較之不合并COPD的患者SCD風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［16］。目前在人群中精準(zhǔn)預(yù)測(cè)SCD仍舊十分困難，因?yàn)榇蟛糠諷CD發(fā)生在心血管病風(fēng)險(xiǎn)較低的人群中［6］。因此，通過研究COPD與SCD的相關(guān)性，可能會(huì)對(duì)SCD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有指導(dǎo)作用。本文旨在對(duì)兩者相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 COPD與惡性室性心律失常及心臟停搏的相關(guān)性

30%～70% 的 SCD 源于室速、室顫［8-9］。基于此，COPD和惡性室性心律失常的相關(guān)性可以看作COPD和SCD的相關(guān)性。一項(xiàng)包含70例COPD患者因急性呼吸衰竭入院的研究顯示，15例（21.4%）發(fā)展為心搏驟停（包含室顫和心臟停搏），4例（5.7%）發(fā)展為室速［17］。一項(xiàng)針對(duì)院外心搏驟停（OHCA）但是復(fù)蘇成功的患者進(jìn)行的現(xiàn)況研究發(fā)現(xiàn)，由心臟原因?qū)е碌腛HCA，48%的患者為室速、室顫，50%為PEA或心臟停搏，然而COPD導(dǎo)致的OHCA，8%的患者為室速、室顫，PEA和心臟停搏占88%［18］。提示COPD患者中出現(xiàn)PEA或心臟停搏較之室速、室顫可能性更大［17-18］。此外，在排除心血管風(fēng)險(xiǎn)因素后，病情穩(wěn)定的COPD患者的動(dòng)態(tài)心電圖（holter）中持續(xù)性室速并沒有顯著增加［19］。在非ST段抬高型心肌梗死患者中，COPD與室速、室顫的相關(guān)性似乎更加密切——在26 416例該類患者中，具有 COPD 病史和室速（HR=1.9，95%CI：1.1～3.1）、室顫（HR=2.5，95%CI：1.6～4.1）的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［20］。同時(shí)，伴有室速或室顫的OHCA患者復(fù)蘇成功后，合并COPD的患者30 d生存率顯著降低［21］。在惡性室性心律失常與COPD的相關(guān)性研究中，植入ICD的患者是一個(gè)特殊的群組，這些患者受到ICD的適當(dāng)電擊就意味著發(fā)生了室性心律失常。一項(xiàng)隊(duì)列研究（n=628）表明COPD是ICD適當(dāng)電擊次數(shù)增加的影響因素［22］。另一項(xiàng)隊(duì)列研究（n=202）同樣得出COPD和ICD電擊具有相關(guān)性的結(jié)論，但是這項(xiàng)研究沒有區(qū)分適當(dāng)與非適當(dāng)?shù)腎CD電擊［23］。

2 COPD與SCD心電圖標(biāo)志的相關(guān)性

2.1 QT（QTc）間期

2.1.1 QT（QTc）間期延長(zhǎng) 一項(xiàng)包括了 246例COPD患者的研究表明，QTc延長(zhǎng)和病死率風(fēng)險(xiǎn)的增高相關(guān)［24］。目前有關(guān)COPD和QTc關(guān)系的研究結(jié)果并不一致，Sievi等［25］（n=64）和 Tukek 等［26］（n=73）研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，COPD病例組QTc間期顯著延長(zhǎng)，但是 Lahousse 等［27］（n=11 856，比較1 615例COPD患者和其他處于基線的參與者）的研究和 Zupanic 等［28］（n=62）的研究并未發(fā)現(xiàn) COPD 組與對(duì)照組患者心電圖的QTc間期有明顯差異。然而，Lahousse等［27］的研究?jī)H僅比較了COPD患者與其他處于基線無COPD的參與者的QTc間期的中位數(shù)，并且Zupanic等［28］的研究因排除了較多心律失常的COPD患者，很可能說服力不夠。Yildiz等［29］的研究測(cè)量的是holter未經(jīng)校正的最大QT間期，該研究發(fā)現(xiàn)，與無COPD的被研究者相比，COPD患者的holter中未校正的最大QT間期顯著延長(zhǎng)。

2.1.2 短QT間期（≤300 ms） 一項(xiàng)大型現(xiàn)況調(diào)查采用凱薩醫(yī)療中心數(shù)據(jù)庫(kù)中北加州1995年1月1日—2008年6月30日約170萬參與者的6 547 785份心電圖發(fā)現(xiàn)，雖然QT間期縮短是罕見的（2.7/10萬例），但是其和 COPD 顯著相關(guān)（OR=2.4，95%CI：1.3～3.5）。同時(shí)，通過對(duì)這項(xiàng)研究的隨訪（中位隨訪時(shí)間為8.3年）得出，相較于QTc間期正常的參與者，短QTc間期參與者的病死率明顯升高，是前者的 2.6 倍［30］。

2.2 心率變異性 在評(píng)估了QTc間期后，Tukek等［26］、Zupanic 等［28］、Yildiz 等［29］繼續(xù)對(duì)心率變異性進(jìn)行了分析，研究表明，與無COPD的患者相比，COPD患者的心率變異性明顯下降。降低的心率變異性意味著交感神經(jīng)緊張的增加和迷走神經(jīng)緊張的減少，這可能是COPD導(dǎo)致SCD風(fēng)險(xiǎn)增加的一條途徑［31］。

2.3 QT離散度（QTd） QTd是指心電圖的任何導(dǎo)聯(lián)最長(zhǎng)和最短QT間期的差值，其地位目前存在爭(zhēng)議，因其受電解質(zhì)及自主神經(jīng)影響較大，仍有一部分學(xué)者對(duì)此持否定態(tài)度，因此并不是一項(xiàng)成熟的預(yù)測(cè)室性心律失常的標(biāo)志［32-33］，但仍有研究分析了這一標(biāo)志。在Sievi等［25］的研究中，較之無COPD的患者，COPD患者的QTd沒有顯著升高，但是在Tukek等［26］、Yildiz等［29］的研究中 COPD 患者的 QTd 則顯著增高。在Zulli等［24］的研究中，QTd的增加與患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

3 COPD與SCD潛在的相關(guān)因素

3.1 性別差異 有3項(xiàng)研究分析了性別因素在COPD和室速或室顫以及COPD和SCD相關(guān)性中可能的影響作用。首先，一項(xiàng)包含69例COPD患者h(yuǎn)olter結(jié)果的現(xiàn)況研究表明，男性較女性更易于出現(xiàn)室速［34］。相反，在一項(xiàng)針對(duì)心搏驟停患者（n=1 568）的研究顯示，伴或不伴COPD（或哮喘）患者的心搏驟停風(fēng)險(xiǎn)無性別差異［35］。然而，Lahousse 等［27］對(duì)13 471例社區(qū)參與者的研究表明，合并COPD的男性患者更易于出現(xiàn)SCD，但是該研究同時(shí)表明，較之無COPD反復(fù)加重的患者，COPD反復(fù)加重帶來的SCD 風(fēng)險(xiǎn)，女性（HR=3.5，95%CI：1.8～6.8）較男性（HR=3.1，95%CI：1.7～5.5）輕度增高，當(dāng)限制參與者為停經(jīng)的女性時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)較之更高，因此研究者提出COPD加重時(shí)心搏驟?？赡芘c應(yīng)激性心肌病有關(guān)。

3.2 吸煙 一項(xiàng)研究（n=7 441）表明，無論是在吸煙者還是非吸煙者中，較低的一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）均與 SCD 相關(guān)［11］。同時(shí) Lahousse等［27］根據(jù)這一研究論證了 COPD與SCD的相關(guān)性和吸煙行為是相互獨(dú)立的。此外，一項(xiàng)關(guān)于植入ICD患者的隊(duì)列研究表明，吸煙也不是ICD電擊的顯著影響因素［23］。這些研究均表明COPD與SCD的相關(guān)性與吸煙是相互獨(dú)立的。

3.3 高血壓和SCD發(fā)生的時(shí)間 有研究表明，相比收入ICU血壓正常的急性心肌梗死患者，伴有高血壓的急性心肌梗死患者中合并COPD的比例更高，但是他們出現(xiàn)室顫的可能性更小。此外，相比白天，夜間因OHCA入院的患者中合并COPD的比例更高，并且其 1 年生存率更低［36］。Lahousse 等［27］研究表明，與不合并COPD的SCD夜間發(fā)生率相比，合并COPD時(shí)，SCD夜間發(fā)生率更高（36%vs.53%）。在睡眠過程中，增多的室性異常事件可能是空氣流通減少導(dǎo)致的，是對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)［37-38］。

3.4 改善呼吸癥狀的藥物 Warnier等［39］的研究表明，應(yīng)用吸入的短效β受體激動(dòng)劑（SABA）和膽堿能受體阻斷劑（這項(xiàng)研究沒有區(qū)分是否是長(zhǎng)效或者短效的膽堿能受體阻斷劑）與室顫相關(guān)的心搏驟停有關(guān)，在校正了心血管疾病的變量因素后，SABA的OR為 3.9（95%CI：1.7～8.8），膽堿能受體阻斷劑OR為 2.7（95%CI：1.5～4.8），吸入的激素和心搏驟停無關(guān)。然而，在COPD加重或由于更嚴(yán)重的COPD而增加藥物用量可能是SCD風(fēng)險(xiǎn)增加（應(yīng)用SABA和膽堿能受體阻斷劑的人群）的混雜因素［40］。相反，其他兩項(xiàng)研究表明，改善呼吸癥狀的藥物對(duì)COPD患者SCD的風(fēng)險(xiǎn)無明顯影響。首先，一項(xiàng)納入19 545例患者的Meta分析表明，應(yīng)用長(zhǎng)效膽堿能受體阻斷劑并沒有增加室速或室顫的風(fēng)險(xiǎn)［41］，然而此項(xiàng)Meta分析僅包含5例致命室速或室顫患者，所以認(rèn)為這一終點(diǎn)欠缺說服力。在COPD患者的臨床試驗(yàn)中，篩選的通常是病情相對(duì)穩(wěn)定的患者，且這些患者不伴有顯著的心血管合并癥，這些可能是導(dǎo)致室速或室顫事件的發(fā)生率較低的原因［42］。另一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用擬交感神經(jīng)藥物對(duì)COPD患者發(fā)生SCD的風(fēng)險(xiǎn)無明顯影響［27］，但是該研究沒有考慮用藥的時(shí)間和劑量。

3.5 COPD加重 在Lahousse等［27］的研究中，長(zhǎng)期反復(fù)加重的COPD患者具有較高的SCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=3.2，95%CI：2.1～5.0）。但是該研究表明 COPD加重僅僅導(dǎo)致了那些全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)升高患者的SCD風(fēng)險(xiǎn)的增加，從而將COPD加重與SCD通過全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)間接聯(lián)系起來。因此，COPD的加重是SCD風(fēng)險(xiǎn)的重要相關(guān)因素。

4 小結(jié)與展望

總之，越來越多的證據(jù)將COPD與發(fā)生SCD風(fēng)險(xiǎn)的增加聯(lián)系起來。心臟停搏和PEA導(dǎo)致的COPD相關(guān)的死亡較室速或室顫更加普遍，尚需進(jìn)一步的調(diào)查去解釋其相關(guān)的潛在機(jī)制。未來，QT間期變異性研究、組織缺氧研究、基因研究和藥物流行病學(xué)研究將具有廣闊的前景。

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