胡 海， 陸瑞祺

(同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院膽石中心，上海 200120)

進入21世紀，個體化醫(yī)療模式提出的分子醫(yī)學(xué)診治概念推動了人們對疾病發(fā)生發(fā)展機制的深入認識。但生物醫(yī)學(xué)界面臨的一個嚴峻問題是，大量停滯不前、投入巨大、成效甚小的重復(fù)基礎(chǔ)研究不能與臨床疾病診治有效銜接，很多疾病沒能得到有效控制或者仍然缺乏有效的防治手段。精準醫(yī)療模式通過詳盡掌握患者乃至人群的基因組信息、生物標志物、表型特點或心理特征數(shù)據(jù)，從相同臨床癥狀的人群中準確甄別出特定患者，進而提供能夠充分滿足個體患者需求的治療措施。以信息科技為核心的現(xiàn)代科技與醫(yī)學(xué)的深度融合，推動著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理念和醫(yī)療范式的深刻變革，開啟了一個以精準為特征的新醫(yī)學(xué)時代[1-2]。

1 精準膽石病外科診治策略

現(xiàn)代外科已由傳統(tǒng)粗放外科模式向精準外科模式轉(zhuǎn)變[3]。精準外科作為一種現(xiàn)代科技與傳統(tǒng)外科相互融合并集成優(yōu)化而形成的新型外科理念，遵從人體結(jié)構(gòu)順應(yīng)性及器官功能完整性的健康理念，實施精確的術(shù)前診斷和量化的手術(shù)預(yù)案，提倡微創(chuàng)化外科以達到最大化的損傷控制，強化循證外科決策，倡導(dǎo)個體化治療實踐，旨在追求以最小化的損傷代價、最大化的器官功能保護來完成最佳的診療效果[4-5]。膽石病是多發(fā)病和常見病，其與心血管疾病及膽囊癌有著密切的關(guān)系[6]。隨著人口老齡化的加速、致病危險因素的增加和膽石病的發(fā)病率增加，患者疾病負擔(dān)持續(xù)加大，但目前國內(nèi)從關(guān)注程度、疾病預(yù)防、診療規(guī)范到新技術(shù)應(yīng)用等方面，尚缺乏特定針對該疾病的系統(tǒng)研究和診治專業(yè)機構(gòu)。精準膽石病診治，應(yīng)在構(gòu)建膽石病研究和管理實踐相結(jié)合平臺和在前期研究成果基礎(chǔ)上，通過整合多學(xué)科、多部門資源優(yōu)勢和專業(yè)技術(shù)，聯(lián)合開展膽石病的公共衛(wèi)生學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究，致力于推動科研成果向臨床應(yīng)用、健康促進和衛(wèi)生政策的轉(zhuǎn)化。其主要舉措應(yīng)包括： (1) 從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)方面深入探索膽石病發(fā)生發(fā)展和預(yù)后的分子和細胞水平作用機制，以此建立相應(yīng)的生物技術(shù)診斷和干預(yù)策略；(2) 融合材料學(xué)和醫(yī)學(xué)工程學(xué)，跨學(xué)科開展膽道微創(chuàng)手術(shù)新技術(shù)新方法的臨床前和臨床試驗研究，通過產(chǎn)學(xué)研合作攻關(guān)開發(fā)疾病治療的新型醫(yī)療器械和生物制劑；(3) 從循證醫(yī)學(xué)著手，開展膽石病多學(xué)科診療合作研究和分層管理臨床路徑規(guī)范研究；(4) 從公共衛(wèi)生學(xué)方面著手疾病的流行病學(xué)研究，探討病因和危險因素，尋求預(yù)測風(fēng)險的生物基因標志，并采取相的預(yù)防控制措施，從源頭預(yù)防疾病的發(fā)生，降低膽石病的并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。最終目的是達到降低膽石病的及其并發(fā)癥或后遺癥的發(fā)生率和死亡率，提高病患治療成功率和生活質(zhì)量，減輕膽石病帶來的經(jīng)濟負擔(dān)。

2 精準醫(yī)學(xué)下膽石病成因思考

隨著基因組測序技術(shù)快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標志物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病原因和治療靶點，已成為精準醫(yī)學(xué)下基礎(chǔ)研究的趨勢[7-10]。膽囊結(jié)石的形成和先天遺傳及后天環(huán)境因素有關(guān)；做為一種復(fù)雜的失調(diào)疾病，膽囊結(jié)石累及肝臟、膽囊和腸道。過往研究主要集中于引起膽囊結(jié)石形成的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)作用、類植物代謝和膽脂質(zhì)代謝。針對膽固醇結(jié)石的發(fā)病機制，在對蛋白質(zhì)和基因調(diào)控下膽固醇的吸收、合成、分解代謝和膽道脂質(zhì)分泌方面取得一些研究突破[11-13]。通過分析膽石成因與肝膽脂質(zhì)分泌、膽囊功能障礙因素及腸肝循環(huán)因素之間互相關(guān)系，可以對膽囊結(jié)石形成的病理生理基礎(chǔ)與分子機制進行重新洞察。

2.1 肝膽脂質(zhì)分泌因素

研究[14]表明，膽汁膽固醇的肝臟分泌過多是膽固醇結(jié)石形成的第一推動者。膽固醇過飽和可能由以下原因引起： (1) 膽固醇的肝分泌過多；(2) 膽鹽或磷脂質(zhì)分泌入膽汁速率減緩；(3) 膽固醇分泌過多與增溶脂質(zhì)分泌不足的結(jié)合。隨著時間推移，多相的成核劑、粘蛋白凝膠、膽固醇過飽和的出現(xiàn)都會導(dǎo)致膽囊膽汁中膽固醇一水合物的沉淀形成，隨后通過凝聚和生長晶體成熟并形成宏觀的石頭[15]。膽汁脂質(zhì)分泌受肝細胞毛細膽管膜上的ATP結(jié)合盒(ABC)的轉(zhuǎn)運蛋白網(wǎng)所控制。ABC轉(zhuǎn)運體(ABCB11)被稱為膽鹽輸出泵(BSEP)，是哺乳動物肝臟上主要的小膽鹽輸出泵[16]。人體的耐藥性3P-糖蛋白，也被稱為ABCB4，充當(dāng)“翻轉(zhuǎn)酶”作用，將磷脂分子從內(nèi)轉(zhuǎn)移到小管膜的外小葉[17]。最終，ABC轉(zhuǎn)運蛋白ABCG5和ABCG8將膽固醇轉(zhuǎn)入膽汁。在兩個肝細胞的核受體中，膽汁酸受體、法尼醇X受體(FXR)、氧固醇受體或肝X受體(LXR配體)在蛋白質(zhì)中的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮了重要的作用[18]。ABCB11和ABCB4受FXR控制，ABCG5和ABCG8是LXRs配體的靶基因。膽固醇膽石病相關(guān)的轉(zhuǎn)錄激活因素已經(jīng)在小鼠模型實驗里得到證實。經(jīng)過1周致結(jié)石的飲食后，膽結(jié)石在缺失FXR的小鼠膽囊里形成，原因是小鼠體內(nèi)膽鹽、磷脂濃度的降低和ABCB11和ABCB4表達的下調(diào)。用合成FXR配體治療膽囊結(jié)石成石易感小鼠(C57L)可預(yù)防膽結(jié)石的沉淀和形成，因為與未治療的小鼠相比FXR配體可誘導(dǎo)ABCB11和ABCB4表達，降低原本較高的膽鹽、磷脂在膽汁中膽固醇的飽和度。相比之下，激活LXR的合成配體對小鼠易發(fā)生結(jié)石，因為LXR誘導(dǎo)ABCG5和ABCG8表達增加膽汁分泌的膽固醇飽和度[19]。但小鼠體內(nèi)觀察結(jié)果是否適用于人類膽結(jié)石疾病尚不明確。通過數(shù)量性狀位點方法，已確定膽結(jié)石的遺傳缺陷并描述了易致小鼠結(jié)石的幾種lith基因[20]。小鼠lith基因的描述最終將有助于人類lith基因的鑒定。對幾個家庭和雙生子的研究，包括單倍型分析，已表明作為正常遺傳因子的ABCG5、ABCG8、FXR、LDLR、CYP7A1、載脂蛋白B-100、APOE、CCKAR基因?qū)θ祟惸懩夷懝檀冀Y(jié)石的作用[21]。

2.2 膽囊功能障礙因素

空腹時食物進入十二指腸，肝臟分泌膽汁大部分儲存在膽囊中。膽囊腔通過收縮促使其腔內(nèi)膽汁流入膽總管內(nèi)，進而在膽道內(nèi)壓力調(diào)節(jié)及Oddis括約肌共同作用下排入腸道，促進食物中的脂肪及脂溶性維生素的消化吸收。進食時十二指腸的膽囊收縮素(CCK)是驅(qū)動膽囊平滑肌收縮的主要因素，而膽固醇結(jié)石患者存在餐后膽囊排空功能嚴重下降甚至缺失[22]。膽囊動力是否是膽結(jié)石病的主要形成因素或是促使繼發(fā)性炎癥和膽囊平滑肌多余膽固醇的堆積仍值得商榷。然而，膽囊動力常常在許多高危情況下減弱而導(dǎo)致膽結(jié)石形成，如膽道感染，妊娠，肥胖和快速減肥的肥胖患者，糖尿病，全胃腸外營養(yǎng)。此外，肢端肥大癥患者在用生長抑素抑制餐后CCK釋放和膽囊收縮的治療過程中處于膽石形成的高風(fēng)險期。在小鼠中基因缺失的CCK-1受體會引起膽囊淤滯，增加結(jié)石形成的危險[23]。有研究提示，每天靜脈營養(yǎng)CCK注射或通過膳食脂肪來提高CCK釋放恢復(fù)膽囊收縮，有助于防止膽囊結(jié)石的形成[24]。

2.3 腸肝循環(huán)因素

分泌到十二指腸的膽汁鹽在回腸末端被再吸收并運回分泌膽汁的肝，這就是所謂的腸肝循環(huán)[25]。循環(huán)膽鹽池包括原發(fā)性和繼發(fā)膽汁鹽。原發(fā)性膽汁鹽(膽酸鈉和鵝去氧膽酸)是從膽固醇重新合成，繼發(fā)性疏水性更強的膽鹽(脫氧膽酸和石膽酸)在結(jié)腸里通過原發(fā)性膽汁鹽里的細菌7α-脫羥基鹽產(chǎn)生。緩慢的腸道轉(zhuǎn)運可以增加脫氧膽酸形成率[26]。研究[27]表明，腸道蠕動的減弱以及膽汁脫氧膽酸水平的增加在一些膽石病病患體內(nèi)已被發(fā)現(xiàn)。腸道蠕動減弱、脫氧膽酸的形成和膽汁成石性之間的因果關(guān)系已在人類和小鼠研究上被證實。首先，膽結(jié)石患者革蘭陽性厭氧細菌數(shù)量增加和盲腸里7α-脫羥基酶活性增強，有更高的膽脫氧膽酸鹽[28]。其次，用奧曲肽(膽固醇膽石病已知的風(fēng)險因子)治療能延長結(jié)腸傳輸，脫氧膽酸濃度和膽汁膽固醇的沉淀[29]；而且，膽石患者缺少頻繁的腸移行性復(fù)合運動周期、空腹膽囊的排空作用和較正常相比異常的胃動素釋放。相反，避免長時間空腹狀態(tài)可防止膽結(jié)石形成[30]。另外，膳食膽固醇的腸道吸收也能致結(jié)石形成。動物研究[31]表明，高膽固醇的吸收及隨后快速的膽固醇膽汁分泌易導(dǎo)致膽石病。同樣，小腸轉(zhuǎn)運時間的延遲或減緩與腸道對膽固醇的吸收率、膽汁膽固醇分泌的增強和膽囊結(jié)石形成也有關(guān)。慢性腸道感染作為膽結(jié)石發(fā)病的潛在因素已被提出[32]。各種腸肝螺桿菌對末端腸道的感染，除了幽門螺旋桿菌，都是小鼠模型內(nèi)形成膽固醇過飽和膽汁及膽結(jié)石的必不可少因素[33]。腸切除或全結(jié)腸切除患者，都有過飽和的膽固醇膽汁易導(dǎo)致膽固醇結(jié)晶及膽結(jié)石的形成。膽汁酸腸肝循環(huán)和新陳代謝的減弱都被假定為致石原因。研究[34]表明克羅恩病也可能導(dǎo)致膽紅素腸肝循環(huán)減弱，從而增加膽汁膽紅素水平，并形成膽色素結(jié)石。

3 精準醫(yī)學(xué)下膽石病臨床診療過程思考

精準醫(yī)學(xué)下膽石病研究不僅僅是“基因和分子水平”的精準，更包括外科臨床診治層面的精準。膽石病精準外科診治理念涵蓋以手術(shù)為核心內(nèi)容的外科治療全過程，包括精確的術(shù)前評估、及時的臨床決策、最佳的手術(shù)規(guī)劃、精細的術(shù)中操作和系統(tǒng)的術(shù)后管理。

3.1 術(shù)前精準決策

現(xiàn)有對膽石病診斷存在一定局限性，即主要基于膽石病的臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)改變。然而，疾病的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)表現(xiàn)具有滯后性，特別是對膽石病患者診治往往發(fā)生在其出現(xiàn)并發(fā)癥期間。這一粗獷的診斷模式帶來的是對膽結(jié)石病以膽囊切除為最終選擇的治療過程。精準醫(yī)學(xué)時代下的膽石病診治模式需要對疾病的診斷客觀精確，針對不同膽石病患者選擇最佳治療方案。膽囊結(jié)石發(fā)生發(fā)展共有4個階段： 僅存在膽汁成分改變的化學(xué)期、由泡沫細胞參與炎癥反應(yīng)的物理期、由膽固醇結(jié)晶與黏蛋白混合脫水固縮成石的成石期、由結(jié)石所致急慢性病變的并發(fā)癥期。針對上述4期，應(yīng)建立新型膽石病臨床助診體系，即： 選擇溶石藥物治療化學(xué)期；采取促進膽囊排空措施治療物理期；通過微創(chuàng)保膽取石手術(shù)嘗試治療有條件的成石期；用傳統(tǒng)膽囊切除術(shù)治療并發(fā)癥期，最終做到為合適的患者在合適的時間做合適的治療這一精準診療策略。

3.2 術(shù)中最佳效益

董家鴻等[5]提出精準外科手術(shù)應(yīng)具備確定性、預(yù)見性、可控性、集成化、規(guī)范化和個體化等六個特征。對手術(shù)質(zhì)量的評價，已由過去片面強調(diào)徹底清除病灶和單純追求手術(shù)速度轉(zhuǎn)向“最小創(chuàng)傷侵襲、最大臟器保護和最佳康復(fù)效果”的多維度綜合考量。術(shù)者利用現(xiàn)代數(shù)字外科平臺術(shù)中可準確定位病灶及其與臨近脈管的解剖關(guān)系，精準切除病灶，以期提高生活質(zhì)量和降低手術(shù)風(fēng)險。

3.3 術(shù)后系統(tǒng)管理

精準醫(yī)學(xué)時代下的術(shù)后管理應(yīng)建立包括外科醫(yī)師、營養(yǎng)師及護師在內(nèi)跨學(xué)科合作小組的聯(lián)系，術(shù)后早期加強對患者病情的監(jiān)測，根據(jù)快速康復(fù)理念，控制圍術(shù)期病理生理反應(yīng)，減少手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激損害，實現(xiàn)術(shù)后充分鎮(zhèn)痛、早期活動以及保護和促進器官功能恢復(fù)，從而降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、促進患者康復(fù)、縮短住院時間以及減少住院費用。出院后對患者進行有計劃的電話隨訪，以了解患者術(shù)后的手術(shù)臟器恢復(fù)情況，及時預(yù)判術(shù)后康復(fù)過程中可能出現(xiàn)的問題，給予患者一定的指導(dǎo)，術(shù)后隨訪資料反饋于臨床研究。基于精準醫(yī)療計劃中共享和個體化信息的兩大要素，應(yīng)利用大數(shù)據(jù)指導(dǎo)更精準的診治，建立高質(zhì)量的膽石病生物樣本庫(人膽囊黏膜組織，肝臟組織，膽汁等)，完善系統(tǒng)臨床病患信息及隨訪資料，使膽石病保健和疾病預(yù)防變得更加個性化、精準化。

4 展 望

隨著傳統(tǒng)粗放外科模式向著現(xiàn)代精準外科模式轉(zhuǎn)變，膽石病診治需結(jié)合膽石病患者特點，以臨床基礎(chǔ)結(jié)合為思路，通過臨床觀察和術(shù)后密切隨訪、個人生物信息港融合共享和膽囊疾病管理模式實踐，探索以膽石病為代表的慢病管理策略(防治)，并有機結(jié)合相關(guān)全身性慢病管理，使膽囊疾病防治工作邁向系統(tǒng)化、規(guī)范化和智慧化，促進防治工作的整體發(fā)展和經(jīng)驗推廣，以期走出一條適合我國國情的膽石病防治的精準醫(yī)學(xué)發(fā)展之路。

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