陳超波 綜述， 胡 海， 蔣兆彥 審校

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院膽石中心，上海 20012； 2. 江蘇省無(wú)錫市錫山人民醫(yī)院普外科，無(wú)錫 214011)

膽囊疾病包括膽囊良性疾病(膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊腺肌癥、膽囊息肉)等和膽囊惡性疾病(膽囊癌)。對(duì)于膽囊癌，早期診斷、根治性手術(shù)切除是獲得最佳預(yù)后的唯一選擇[1]。對(duì)于良性膽囊疾病特別是膽囊結(jié)石，目前最有效的治療方法仍以膽囊切除術(shù)為主。研究[2]顯示，膽囊切除對(duì)患者遠(yuǎn)期存在不同方面的影響和危害。膽囊切除會(huì)增加結(jié)直腸癌及返流性食管炎的發(fā)生率[3]。因此，對(duì)于膽囊良性疾病，特別是無(wú)癥狀型，行膽囊切除術(shù)存在一定的爭(zhēng)議。此外，研究[4]顯示，膽囊切除可能因影響腸肝循環(huán)脂質(zhì)代謝而引起機(jī)體代謝異常，如肝臟脂肪變等。本文對(duì)膽囊切除、代謝異常及相關(guān)疾病的關(guān)系作一綜述。

1 膽囊功能

膽囊主要的功能是膽囊的收縮和舒張，此外膽囊黏膜上皮還能吸收和分泌膽鹽以調(diào)節(jié)膽汁成分。

1.1 儲(chǔ)存與釋放膽汁

肝細(xì)胞產(chǎn)生和分泌膽汁，每天有600～1000ml進(jìn)入膽囊。在就餐間期，儲(chǔ)存于膽囊膽汁因水分被吸收而濃縮。空腹膽囊的體積為50～60ml。進(jìn)食后，膽囊在神經(jīng)和體液因素刺激下，收縮并排出膽汁，膽汁經(jīng)Oddi括約肌進(jìn)入十二指腸。由于膽汁中主要脂質(zhì)成分為膽汁酸(75%)和磷脂(20%)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為兼性分子，可幫助脂溶性物質(zhì)形成微粒，便于小腸上皮吸收。膽囊切除后，食物中脂肪和脂溶性維生素的消化、吸收仍可維持正常。

1.2 轉(zhuǎn)運(yùn)膽囊膽汁膽固醇

正常膽囊黏膜具有轉(zhuǎn)運(yùn)膽囊、膽汁、膽固醇的能力，可以調(diào)節(jié)膽汁、膽固醇的含量。ATP結(jié)合盒(ABC)G5和G8兩個(gè)蛋白形成的異二聚體是參與細(xì)胞膜膽固醇分泌的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在小腸、膽囊上皮及肝細(xì)胞的膽小管側(cè)膜表達(dá)，排出細(xì)胞內(nèi)膽固醇。與之對(duì)應(yīng)的是尼曼匹克C1樣1蛋白(NPC1L1)，其攝取腔內(nèi)膽固醇進(jìn)入細(xì)胞。研究[5-6]用含H3、C14標(biāo)記的模擬膽汁經(jīng)膽囊管灌注膽囊，結(jié)果5h后膽囊組膽汁中膽固醇、磷脂含量分別減少約23%和32%。膽囊缺失后，其黏膜對(duì)膽汁脂質(zhì)的攝取和調(diào)節(jié)能力將隨之喪失。

1.3 內(nèi)分泌功能

研究[7]顯示，膽囊具有類似內(nèi)分泌功能。膽囊黏膜能合成和分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19(FGF15/19)作用。FGF19主要在回腸末端表達(dá)以及在大腦、軟骨、皮膚、視網(wǎng)膜、腎臟表達(dá)。膽汁酸在回腸末端被吸收時(shí)通過(guò)激活法尼醇X受體(FXR)途徑激活FGF19轉(zhuǎn)錄表達(dá)；回腸細(xì)胞分泌后進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟。通過(guò)與肝特異性受體FGF受體4(FGFR4)結(jié)合及第二信使系統(tǒng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)肝臟膽汁酸合成關(guān)鍵酶-膽固醇7α-羥化酶，降低肝膽汁酸合成[8]。人膽囊黏膜在膽汁酸激活下也可合成和分泌FGF19[7]，成為該因子的另一個(gè)重要來(lái)源。FGF19可作用于膽囊，對(duì)抗膽囊收縮素作用，使膽囊舒張以利于收縮后膽囊再充盈和容受膽汁。研究[9]表明，無(wú)膽囊結(jié)石的正常人在脂肪餐(兩個(gè)油煎荷包蛋)后膽囊收縮，餐后2h膽囊容積最小，這是由于餐后膽囊受CCK作用而排空所致；此后膽囊重新舒張充盈，直至下次進(jìn)餐前。脂肪餐后，血清FGF19含量先略微降低然后逐漸升高，其升高略早于膽囊充盈，提示FGF19可能對(duì)人餐后膽囊充盈起調(diào)節(jié)作用。敲除FGF15基因的小鼠空腹膽囊容積明顯小于野生型小鼠。靜脈注射FGF15/19后膽囊容積增加，說(shuō)明FGF15/19可拮抗CCK引起的膽囊收縮，促使膽囊充盈。

FGF15/19除了對(duì)膽汁酸和膽囊舒張的調(diào)節(jié)作用，也是除胰島素外調(diào)節(jié)糖代謝的重要內(nèi)分泌因子。FGF19可抑制肝臟胰島素抵抗對(duì)合成脂肪酸反饋調(diào)節(jié)作用從而減少非酒精性脂肪性肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)[7]的發(fā)生。如同血漿胰島素水平改變，血漿FGF15/19峰值出現(xiàn)在餐后，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)胰島素的調(diào)控[10]。FGF15/19可減少肝細(xì)胞內(nèi)胰島素刺激的脂肪酸合成和脂肪合成基因表達(dá)[11]。FGF15信號(hào)通路部分與胰島素信號(hào)通路關(guān)聯(lián)，可影響經(jīng)典的胰島素激活PI3K通路[12]。FGF15/19能增加糖耐量、降低血清胰島素和三酰甘油水平。過(guò)表達(dá)FGF15的轉(zhuǎn)基因小鼠體質(zhì)量較野生型輕；給予高脂飼料后，小鼠的代謝率增加，肝臟三酰甘油、葡萄糖和胰島素水平降低，胰島素敏感性和糖耐量增加[13]。給高脂飼料喂養(yǎng)小鼠注射重組人FGF19，可獲得類似結(jié)果。這些研究證明，F(xiàn)GF15/19具有胰島素增敏、降糖作用。膽囊切除是否降低FGF15/19進(jìn)而對(duì)糖脂代謝產(chǎn)生影響，目前尚無(wú)報(bào)道。

2 膽囊切除對(duì)膽汁酸、三酰甘油及膽固醇的影響

2.1 膽囊切除對(duì)膽汁酸的影響

膽汁酸在肝細(xì)胞合成，經(jīng)膽汁分泌、儲(chǔ)存在膽囊；餐后，隨著膽囊收縮進(jìn)入十二指腸，參與食物攝取。95%的膽汁酸在回腸末端被重吸收經(jīng)門靜脈回到肝臟，5%膽汁酸則進(jìn)入大腸。肝臟合成的膽汁酸為結(jié)合型初級(jí)膽汁酸，在人體主要是甘氨酸結(jié)合膽汁酸，在嚙齒類動(dòng)物則主要為?；撬峤Y(jié)合膽汁酸。大腸中細(xì)菌含有的膽汁鹽水解酶(bile salts hydrolase, BSH)將結(jié)合膽汁酸水解為游離膽汁酸，后者則可經(jīng)細(xì)菌含有的7α-脫羥酶形成次級(jí)膽汁酸，如脫氧膽酸、石膽酸[5]。

膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是膽汁酸合成經(jīng)典途徑中的限速酶，膽汁酸在肝細(xì)胞可經(jīng)FXR-SHP信號(hào)通路負(fù)反饋抑制CYP7A1表達(dá)來(lái)調(diào)控其自身合成[8]。此外，膽汁酸在末端回腸細(xì)胞，可激活FXR受體進(jìn)而促進(jìn)FGF15/19合成并分泌，經(jīng)門靜脈回流至肝臟，與肝細(xì)胞纖維生長(zhǎng)因子受體4(FGFR4)結(jié)合后，激活JNK信號(hào)通路，抑制膽汁酸合成限速酶(CYP7A1)表達(dá)而降低膽汁酸合成[14]。另一方面，F(xiàn)GF15/19能促使膽囊充盈而儲(chǔ)存膽汁。研究[15]發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)患者血清FGF15/19濃度降低使膽汁酸合成增加；并且FGF19濃度隨進(jìn)食(禁食)波動(dòng)，具有一定的晝夜節(jié)律變化，通常高峰是15∶00和21∶00，與膽汁酸關(guān)系密切，F(xiàn)GF19峰濃度一般比膽汁酸延后1.5～3h。該研究顯示，膽囊切除患者在起初膽囊切除2周后即開(kāi)始出現(xiàn)FGF19晝夜節(jié)律改變，在3個(gè)月后FGF19波動(dòng)改變漸趨平穩(wěn)，表現(xiàn)為中午時(shí)刻達(dá)到最高峰值。研究[16]發(fā)現(xiàn)，膽囊切除患者血清FGF19濃度降低，提示可能因此影響代謝導(dǎo)致NAFLD。研究[17]通過(guò)比較23例膽囊切除和435例未切除膽囊的膽囊結(jié)石患者血液中FGF19水平，并未發(fā)現(xiàn)血液FGF19改變，但FGF19血漿峰濃度波動(dòng)與進(jìn)食(禁食)以及晝夜節(jié)律改變相關(guān)。

膽囊切除會(huì)導(dǎo)致膽汁酸外流和腸肝循環(huán)膽汁酸流量增加，但膽汁酸池并不增大[18]。部分膽汁酸經(jīng)糞便排泄丟失，成人每天糞便中丟失膽汁酸量為0.2～0.6g。丟失部分則由肝臟重新合成彌補(bǔ)，以維持在成人2.5～3.0g的膽汁酸池總量。膽囊儲(chǔ)存和收縮功能在維持膽汁酸的腸肝循環(huán)中起重要作用。膽囊切除則失去膽囊儲(chǔ)存功能，膽汁形成后將不斷分泌到小腸也就是說(shuō)膽汁酸不斷進(jìn)入小腸，促使膽汁酸循環(huán)增加，導(dǎo)致膽汁酸吸收不良。

膽汁酸具有調(diào)節(jié)活性。在肝臟和胃腸道，膽汁酸可激活FXR、孕烷X受體(PXR)、維生素D受體(VDR)及G蛋白藕聯(lián)受體(TGR5)。除對(duì)自身合成調(diào)節(jié)外，膽汁酸對(duì)葡萄糖、脂肪酸及能量代謝均起重要調(diào)控作用。膽汁酸這些核受體，作為營(yíng)養(yǎng)信號(hào)分子，其主要功能是膽汁酸能在進(jìn)食后隨食物流入小腸參與消化；禁食時(shí)這些膽汁酸又從小腸返回肝臟，根據(jù)進(jìn)食(禁食)過(guò)程往復(fù)循環(huán)，協(xié)助膽汁酸代謝循環(huán)。

2.2 膽囊切除對(duì)三酰甘油和膽固醇的影響

敲除FXR基因的小鼠膽汁酸合成增加，膽汁酸池增大；血清膽固醇、三酰甘油、低密度及極低密度脂蛋白(VLDL)濃度較野生型明顯升高[19]。FXR除在膽汁酸平衡中起調(diào)節(jié)作用外，還通過(guò)激活FXR影響脂蛋白與脂質(zhì)代謝，表現(xiàn)為肝臟和循環(huán)三酰甘油濃度降低，膽汁酸可通過(guò)FXR調(diào)節(jié)三酰甘油代謝。CYP7A1活性不僅決定膽汁酸生物合成，還對(duì)三酰甘油調(diào)節(jié)起重要作用，膽汁酸代謝與肝組織VLDL-TG代謝密切相關(guān)。Juvonen等[20]發(fā)現(xiàn)，膽石病患者在切除膽囊3年后，血清VLDL-apoB和TG含量增加。Amigo等[21]則報(bào)道，小鼠切除膽囊56d后，血清三酰甘油和極低密度脂蛋白增加，且與肝臟微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白上調(diào)有關(guān)。此外游離脂肪酸從外周脂肪組織經(jīng)血循環(huán)被肝攝入增加，引起肝臟脂肪細(xì)胞堆積。

FXR還具有影響糖代謝的作用[22]。敲除FXR基因的小鼠會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗和葡萄糖濃度異常；相反若激活FXR則能改善胰島素敏感性和血糖濃度，這些結(jié)果可能由于FXR介導(dǎo)、參與抑制肝臟糖異生和肝糖原合成。

3 膽囊切除與非酒精性脂肪肝

NAFLD是當(dāng)前世界范圍常見(jiàn)病，根據(jù)病程分為非酒精性脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，其病理改變與酒精性肝病類似。NAFLD主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)中性脂質(zhì)(主要為三酰甘油)蓄積，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪樣變；如進(jìn)一步炎性壞死和纖維化改變則可進(jìn)展為NASH。NAFLD到NASH是慢性肝病進(jìn)展的不同階段，若無(wú)有效控制可進(jìn)展到肝硬化及肝癌[23]。研究[24]發(fā)現(xiàn)，約有1/5的NASH患者最終演變?yōu)楦斡不?。?duì)膽石病及膽囊切除后代謝異常研究發(fā)現(xiàn)，膽石病或膽囊疾病是導(dǎo)致NAFLD的主要成因。NALFD還是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在NAFLD早期若能去除或控制這些病因，則可預(yù)防其發(fā)生發(fā)展。

研究[25-27]表明，膽囊結(jié)石、膽囊切除術(shù)與NAFLD相關(guān)，膽囊切除術(shù)后發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)性增加。膽囊切除后，膽汁酸腸肝循環(huán)生物學(xué)機(jī)制改變，膽汁酸循環(huán)加速和吸收不良以及由此導(dǎo)致的三酰甘油等代謝異常，可能是NAFLD發(fā)生的重要機(jī)制[7]。

Ruhl等[28]在對(duì)12 232例經(jīng)超聲診斷為NAFLD的患者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析后指出，膽囊結(jié)石與膽囊切除術(shù)均是與NAFLD相關(guān)的危險(xiǎn)因素，且膽囊切除危險(xiǎn)度較膽囊結(jié)石更高。Ioannou等[26]研究了14407例美國(guó)膽石病膽囊切除與未切除患者，排除干擾因素或者不符合研究對(duì)象后，對(duì)466例膽囊切除患者與8606例膽囊未切除患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪,發(fā)現(xiàn)膽囊切除患者遠(yuǎn)期罹患肝硬化并因此住院和死亡的危險(xiǎn)度比未行膽囊切除患者高，血清ALT與GGT濃度是未切除膽囊患者的兩倍，證明膽囊切除后脂肪肝是引起血漿ALT/GGT升高的直接原因。研究[29]指出，膽囊切除是誘發(fā)NAFLD/NASH的高危因素；并經(jīng)過(guò)慢性肝病病變進(jìn)展，增加肝硬化發(fā)病概率。膽囊切除后帶來(lái)的一系列肝膽腸軸代謝改變，增加NAFLD發(fā)生率，是“NASH-肝硬化-肝癌”的危險(xiǎn)因素[30]。

如前所述，膽汁酸可通過(guò)FXR-SREBP1c途徑調(diào)節(jié)肝臟三酰甘油代謝?；啬c末端膽汁酸吸收異常，是由于FXR誘導(dǎo)活化脂蛋白脂酶apoC-II、抑制apoC-III活性以及通過(guò)參與信號(hào)通路JNK、SHP表達(dá)影響血漿TG增加。此外，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)異常亦可導(dǎo)致胰島素抵抗和糖耐量異常；而胰島素抵抗則與NAFLD密切相關(guān)?？梢?jiàn)，膽汁酸代謝異?？捎绊懴嚓P(guān)受體及信號(hào)通路表達(dá)和TG變化，這可能是促進(jìn)NAFLD發(fā)生的原因。Cortes等[31]對(duì)TGR5基因敲除和野生型小鼠基礎(chǔ)代謝率BMR的研究表明，膽囊切除后小鼠體質(zhì)量、胰島素和甲狀腺激素并未發(fā)生改變，但兩組小鼠血漿膽汁酸和膽固醇含量增加，且血漿膽汁酸增加在白天更為明顯；并指出，膽囊切除并非無(wú)害，可能對(duì)人體代謝具有重要意義。這與之前Amigo等[21]的研究一致。有研究[4]證實(shí)，膽囊切除術(shù)后3個(gè)月肝臟即可檢測(cè)到脂肪變性。因此，對(duì)于膽囊切除可能增加NAFLD的危險(xiǎn)應(yīng)予以重視，而對(duì)術(shù)前就有NAFLD患者，這種風(fēng)險(xiǎn)則可能增加。

4 展 望

綜上所述，膽囊是人體膽汁的存儲(chǔ)器官，在人體膽汁酸代謝途徑中具有一定作用。膽囊切除，可影響機(jī)體膽汁酸、膽固醇、三酰甘油等脂質(zhì)代謝，并在一定程度上增加NAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)或加劇原先存在的NAFLD。膽囊切除對(duì)肝腸循環(huán)脂質(zhì)代謝的影響，應(yīng)當(dāng)引起研究者的關(guān)注，其遠(yuǎn)期影響尚有待于臨床和基礎(chǔ)研究予以揭示。

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