周巍，孔祥榮，王凱，劉蕾，柴軍武，陳洪磊，薛奮龍

肺移植術(shù)是目前治療終末期肺疾病可選擇的唯一有效的方法。自1983年Cooper等［1］成功實施首例肺移植手術(shù)以來，全世界共完成單、雙肺移植20 000多例，且以每年1 500～2 000例的速度增長。我院心外科于2015年8—9月共完成3例ABO血型不同的同種異體臨床肺移植手術(shù)，現(xiàn)總結(jié)其臨床處理經(jīng)驗，分析影響臨床療效的因素。

1 對象與方法

1.1 受體情況 受體1 男，60歲，A+型血，2015年8月17日入院，主訴“間斷胸悶，憋氣7年余，加重6個月”，入院前2個月因為肺氣腫，嚴重肺感染，呼吸功能衰竭入重癥監(jiān)護病房（ICU）治療。胸CT顯示雙肺肺氣腫，左肺毀損。超聲心動圖示左室射血分數(shù)0.65。入院期間行氣管切開，呼吸機輔助呼吸，后緩解出院?？捎谑覂?nèi)活動，長期持續(xù)吸氧治療。術(shù)前診斷：（1）肺氣腫。（2）支氣管擴張。（3）氣管切開術(shù)后。

受體2 男，55歲，B+型血，2015年8月17日入院，主訴“活動后喘憋7年余，加重半年”。間斷咳嗽咳痰，活動后加重，入院前半年開始出現(xiàn)喘憋嚴重，無法活動，長期依靠吸氧治療。既往長期肺氣腫病史，無高血壓，糖尿病等病史，無長期吸煙及飲酒史。胸CT顯示支氣管擴張，雙肺肺氣腫。左室射血分數(shù)0.60。術(shù)前診斷：（1）慢性阻塞性肺疾病。（2）肺氣腫。（3）支氣管擴張。

受體3 女，68歲，B+型血，2015年7月17日入院，主訴“間斷喘憋5年余，加重2個月”。入院前2個月輕微活動后喘憋，吸氧后緩解；長期服用激素及化痰藥物。既往曾患有糜爛性胃炎，治療后好轉(zhuǎn)，入院前無胃部不適，子宮肌瘤切除術(shù)后，胸CT顯示雙肺間質(zhì)纖維化伴肺炎，冠脈CT顯示冠脈輕度狹窄。左室射血分數(shù)0.67。術(shù)前診斷：（1）肺纖維化，間質(zhì)性肺炎。（2）糜爛性胃炎。（3）脂肪肝。（4）子宮肌瘤術(shù)后。

1.2 供體情況 3例供體均為腦死亡，男性，血型均為O+，ABO血型與受體相容。前2例供體經(jīng)胸CT及血氣分析評估雙肺結(jié)構(gòu)及功能正常，無細菌感染表現(xiàn)，第3例供體術(shù)前胸CT顯示右上肺及右中肺可見散在2個粟粒樣結(jié)節(jié)，直徑約1 cm，左肺未見明顯病變，痰培養(yǎng)陰性。3例受體群體反應性抗體（PRA）及淋巴細胞毒交叉配合試驗均為陰性，身高相近，體質(zhì)量相差均在受體質(zhì)量的20%以內(nèi)。

1.3 手術(shù)方式 3例供體均在天津市紅十字會全程監(jiān)督管理下，依據(jù)我國人體器官捐獻條例，同家屬簽署《人體器官捐獻登記表》，所有供體均符合“中國一類”標準，手術(shù)均于我院手術(shù)室完成。具體手術(shù)過程參見文獻［2］。3例供肺的熱缺血時間短于6 min，冷缺血時間均短于4 h。

3例受者采用保留胸骨的雙側(cè)后外側(cè)切口［3］，肺的切取及吻合方法如下：于胸膜心包反折處分離肺門處血管，阻斷并先后離斷左肺靜脈、左肺動脈及左主支氣管，取出病肺。左房置心耳鉗，修剪左房靜脈肌袖備用。供肺修整后，依次吻合供、受者支氣管、肺動脈和左房肌袖。4/0 pds線連續(xù)縫合左支氣管，pds線間斷縫合氣管外組織，包住氣管。以5/0滑線外翻+連續(xù)縫合肺動脈。4/0滑線外翻+連續(xù)縫合左房肌袖。下胸腔閉式引流后鼓肺，開放肺靜脈近端阻斷鉗，給予500 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強龍）沖擊后，部分開放肺動脈，肺靜脈排氣后，肺靜脈吻合口打結(jié)，徹底開放肺動脈，觀察供肺膨脹程度及顏色。

第1例患者院外治療期間曾多次肺感染，胸CT顯示雙側(cè)胸膜嚴重粘連，右肺病變較輕，左肺較重，考慮雙肺移植危險性較大，采用左單肺移植手術(shù)。第2例患者雙肺均有嚴重肺氣腫，既往無嚴重感染病史，且患者年齡較輕，行雙肺移植手術(shù)。第3例患者在體外膜肺氧合（ECMO）輔助下完成。供體術(shù)前CT評估右肺質(zhì)量略差，右上肺及右中肺可見散在2個粟粒樣結(jié)節(jié)，直徑約1 cm，左肺未見明顯病變，術(shù)前評估血氣分析顯示肺功能正常。受體由于長期肺纖維化導致左側(cè)胸腔廢用性減小，將供肺舌段切除，繼續(xù)吻合減容后的供肺，順利完成左單肺移植。術(shù)后ECMO脫離順利，肺氧合滿意并返回監(jiān)護室。

1.4 術(shù)后監(jiān)護及并發(fā)癥防治 3例患者術(shù)后均順利返回監(jiān)護室，給予麻醉鎮(zhèn)靜，血氣分析，監(jiān)測生命體征和出入量。給予呼吸機輔助呼吸，吸痰，補膠體，利尿，預防性抗凝治療。所有患者術(shù)后第1天氣管鏡吸痰后拔除氣管插管，自主呼吸，肺氧合率100%。術(shù)后均加強抗感染治療［亞胺培南西司他丁鈉（泰能）聯(lián)合米卡芬凈鈉（米開民）、更昔洛韋（賽美維）］，第3例患者供體右肺病理診斷為結(jié)核鈣化灶，術(shù)后預防性給予抗結(jié)核治療，未出現(xiàn)嚴重感染。術(shù)后抗排斥治療方案為：術(shù)后第1天拔管后給予他克莫司（普樂可復，F(xiàn)K-506）0.08 mg/（kg·d），分2次給藥；甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強龍）0.5 mg/（kg·d）靜脈注射。術(shù)后前3 d為嗎替麥考酚酯（驍悉）500 mg鼻飼，12 h給藥1次；術(shù)后第4天第2例及第3例患者因感染將嗎替麥考酚酯減量至250 mg，感染控制后再恢復起始劑量，之后長期維持500 mg；術(shù)后第4天激素均改為甲潑尼龍片（美卓樂）0.5 mg/（kg·d），每日1次，之后每周減5 mg，至0.25 mg/（kg·d）長期維持；術(shù)后半年內(nèi)控制他克莫司血藥濃度在 10～15μg/L，半年后控制在 8～10μg/L。

2 結(jié)果

3例肺移植后患者手術(shù)均較順利，手術(shù)時間分別為 330、365、345 min，術(shù)中出血量分別為 1 000、800、800 mL。呼吸機輔助時間 18～20 h，胸腔閉式引流管在術(shù)后72 h內(nèi)拔除，ICU停留時間在5～8 d，并先后于27、33及40 d出院。第1例及第2例患者術(shù)后第6天痰培養(yǎng)顯示有耐碳氫霉烯肺炎克雷伯桿菌及銅綠假單孢菌感染，抗生素升級為美羅培南（美萍）聯(lián)合替加環(huán)素，經(jīng)過抗感染治療3周，氣管鏡取痰培養(yǎng)及胸CT檢查證實感染已消除，治愈出院。第3例患者術(shù)后持續(xù)給予異煙肼預防結(jié)核復發(fā)，未出現(xiàn)結(jié)核感染。3例患者均未出現(xiàn)嚴重的免疫排斥反應，定期行氣管鏡檢查，肺通氣量、CO彌散功能及胸CT檢查結(jié)果均基本正常，活動能力較術(shù)前明顯提高。隨訪至2017年5月，3例患者均存活。

3 討論

3.1 ABO血型不匹配的肺移植 ABO血型不匹配包括ABO血型不同但相容及ABO血型不相容兩種情況。本文的3例肺移植病例的供、受體ABO血型相容，雖然受者術(shù)前身體狀況很差，但術(shù)后取得了很好的近期結(jié)果，遠期結(jié)果還有待于進一步觀察。ABO血型不相容是指供、受者的血型組合不符合輸血原則。目前全世界僅報道8例ABO血型不相容的肺移植和1例ABO血型不相容的心肺聯(lián)合移植，均為個案報道［4，6-7］，心肺移植的 1 例在術(shù)后早期死亡，其余8例均存活6個月以上［8］。國內(nèi)目前尚無相關(guān)報道。當前肝、腎移植中ABO血型不相容移植免疫移植策略主要是：（1）抗體去除治療［5］。（2）脾切除［6］。（3）聯(lián)合免疫抑制劑治療（他克莫司/環(huán)孢素 A+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素+兔抗人T淋巴細胞免疫球蛋白或利妥昔單抗）［7］。（4）靜脈用人免疫球蛋白和抗胸腺細胞球蛋白［8］。借鑒其他實體臟器在ABO血型不相容器官移植中的成功經(jīng)驗，可以擴大肺移植供體選擇范圍，提高供者器官的利用率，縮短受者的等待時間。但因其手術(shù)創(chuàng)傷大、治療費用昂貴、器官移植后感染風險較高，臨床實施應慎重。

3.2 免疫抑制治療 術(shù)后排斥反應是開展肺移植最大的困難。我中心在開展肺移植前已完成了大量的肝、腎移植以及多例心臟移植手術(shù)，有比較豐富的實體器官抗免疫排斥經(jīng)驗。本團隊同時借鑒了無錫市人民醫(yī)院肺移植中心的免疫治療經(jīng)驗［9］，制定了自己的抗免疫排斥方案。本文中的3例肺移植患者受體年齡均大于55歲，感染風險較大，術(shù)中均未采用巴利昔單抗作為誘導。術(shù)中一側(cè)肺動脈開放后麻醉給予甲強龍（500 mg），另一側(cè)肺動脈開放后繼續(xù)給予500 mg。雙肺移植術(shù)中總共給予1 000 mg。術(shù)后均采取了嗎替麥考酚酯+他克莫司+激素的三聯(lián)免疫抑制治療。3例肺移植受者在近期隨訪過程中均未出現(xiàn)明顯排斥反應，中遠期療效有待證實。

3.3 肺感染的預防和治療 感染是肺移植術(shù)后的常見并發(fā)癥，是肺移植受者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一，并且影響其長期生存［10］。術(shù)后常規(guī)使用廣譜抗生素、抗真菌藥并減少有創(chuàng)監(jiān)測均可減少感染，同時采取預防性抗病毒治療亦可改善預后。本文中3例受者術(shù)后均采用了泰能聯(lián)合米開明、賽美維的3聯(lián)抗感染方案，第3例肺移植供體術(shù)前胸CT及術(shù)后病理考慮其既往有結(jié)核感染史，術(shù)后早期預防性使用了抗結(jié)核治療。無明顯細菌學及病毒感染證據(jù)的受體在術(shù)后2周停用抗生素，抗病毒藥物延用至術(shù)后3個月；吻合口愈合良好，靜脈抗真菌藥持續(xù)使用2周后停用，霧化抗真菌藥物沿用至術(shù)后3個月。隨訪時所有患者出院后均未出現(xiàn)嚴重的感染并發(fā)癥。綜合筆者的術(shù)后抗感染經(jīng)驗，足量、足療程及聯(lián)合用藥，術(shù)后早期積極開展纖維支氣管鏡及胸CT檢查，可以明顯降低移植術(shù)后肺感染的發(fā)生概率。

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