張思穎綜述，何麗蓉、祝國(guó)風(fēng)、況九龍審校

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種由于夜間上氣道阻塞導(dǎo)致睡眠過程中發(fā)生呼吸暫停、夜間間歇性低氧的疾病，臨床常表現(xiàn)為夜間打鼾、白天嗜睡、注意力下降等癥狀。OSAHS患者常伴有心腦血管并發(fā)癥，其中OSAHS相關(guān)性高血壓逐漸受到學(xué)者們的重視。有研究表明[1]OSAHS與高血壓常常并存，約30%的高血壓患者存在OSAHS，約50%的OSAHS患者同時(shí)合并高血壓，OSAHS病情可導(dǎo)致高血壓的發(fā)生或加重原有高血壓病情，是我國(guó)高血壓防治的薄弱方面。氧化應(yīng)激、醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)異常可能是OSAHS患者合并高血壓發(fā)生的重要原因，本文在闡述氧化應(yīng)激、醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)等機(jī)制的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)這些指標(biāo)以及最新指標(biāo)在OSAHS相關(guān)性高血壓中所起的評(píng)估、指導(dǎo)治療作用作一綜述。

1 醛固酮與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓

醛固酮是由膽固醇代謝產(chǎn)生的，調(diào)節(jié)腎臟對(duì)鈉離子的重吸收，維持水鹽平衡，其作用原理為通過遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞后，與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合體，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄最終合成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白，使管腔膜對(duì)Na+的通透性增大，從而導(dǎo)致對(duì)Na+的重吸收增強(qiáng)，對(duì)水的重吸收增加，K+的排出量增加，導(dǎo)致水鈉潴留。Gonzaga等[2]研究表明OSHAS合并難治性高血壓患者中存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活介導(dǎo)，致使血管內(nèi)液體增多引發(fā)血壓增高，同時(shí)OSAHS引起的低氧、高碳酸血癥狀態(tài)能夠?qū)е氯┕掏置谠黾?。Wolley等[3]的最新研究表明醛固酮和鈉離子介導(dǎo)的液體潴留是上呼吸道主要指頸部氣流受限發(fā)生的重要機(jī)制。在Jin等[4]的一篇Meta分析中，OSAHS合并高血壓患者體內(nèi)醛固酮含量明顯高于單純OSAHS不伴有高血壓的患者（醛固酮平均差=1.32 ng/dl，95% CI: 0.58～2.07，P=0.0005），并提出OSAHS疾病通過刺激RAAS活性來引發(fā)高血壓的結(jié)論。

近年來許多研究發(fā)現(xiàn)OSAHS癥狀經(jīng)治療改善后并不會(huì)降低體內(nèi)醛固酮的水平，Lykouras等[5]研究發(fā)現(xiàn)確診為OSAHS的患者（n=19），經(jīng)治療后復(fù)查其醛固酮含量，較治療前無明顯變化，考慮之前研究中OSAHS患者醛固酮升高是否是OSAHS引起的，不排除原發(fā)性醛固酮增高可能性；Lloberes等[6]回顧性對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組OSAHS合并高血壓患者經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療后血漿醛固酮濃度并未取得明顯降低[（25.0±8.7 ）ng/dl vs （22.7±9.0）ng/dl；P＜0.18）]，研究表明以往研究關(guān)于CPAP治療能夠降低OSAHS患者血壓、醛固酮含量的結(jié)果并不準(zhǔn)確，因?yàn)槿脒x試驗(yàn)組患者相當(dāng)一部分是白大褂型高血壓或情緒相關(guān)性高血壓，而非嚴(yán)格的OSAHS相關(guān)性高血壓。由此可知，OSAHS合并高血壓的患者常常發(fā)現(xiàn)伴有血清醛固酮（PAC）的水平升高，其升高的原因除了OSAHS疾病本身激活RAAS機(jī)制以外，還有可能是原醛癥、腎上腺占位結(jié)節(jié)、不典型高血壓引起，并且醛固酮含量水平并不會(huì)隨著OSAHS癥狀的治療好轉(zhuǎn)而及時(shí)降低，因此就目前證據(jù)而言，PAC含量并不能準(zhǔn)確地反映OSAHS相關(guān)性高血壓疾病的嚴(yán)重程度。

2 氧化應(yīng)激機(jī)制

活性氧類（ROS）是生物有氧代謝過程中的一種副產(chǎn)品，主要包括氧離子、過氧化物和含氧自由基等，這些物質(zhì)可以通過介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理活動(dòng)，有研究表明[7]，體內(nèi)活性氧類物質(zhì)增多可以引起血管氧化損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、順應(yīng)性降低，分子層面表現(xiàn)為與一氧化氮（NO）結(jié)合一致其生物活性，降低體內(nèi)NO含量，增加血管收縮、引發(fā)血管組織重構(gòu)，這些病理性改變可以導(dǎo)致外周血管阻力增加和血壓升高。Liang等[8]將出生5天后的大鼠分成兩組，分別置于長(zhǎng)期間歇性缺氧以及正?？諝猸h(huán)境中，10天后發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期間歇性缺氧環(huán)境下大鼠前額皮質(zhì)還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶（NOX-2）活性顯著增高。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)OSAHS合并高血壓患者血清NO水平低于單純OSAHS不伴有高血壓患者，并且OSAHS合并高血壓的患者經(jīng)治療后NO水平均顯著上升，治療后舒張壓、收縮壓均顯著降低（t=4.512，P＜0.05），血管內(nèi)皮損傷的程度可以伴隨OSAHS氧化應(yīng)激的降低而得到改善。夏曉虹等[10]的一項(xiàng)臨床研究表明OSAHS患者在長(zhǎng)期低氧及高碳酸血癥刺激下，可繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓、心肌結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致心肌收縮能力下降、水鈉潴留，并且經(jīng)利尿劑治療效果不佳。Sardo 等[11]一項(xiàng)20例OSAHS患者的前瞻性研究，期間利用超聲技術(shù)評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能障礙的程度，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者經(jīng)過30天的CPAP治療后，發(fā)現(xiàn)患者血管內(nèi)皮損傷以及腎動(dòng)脈硬化程度可以得到顯著的改善（P＜ 0.001）。

3 關(guān)于尿兒茶酚胺

兒茶酚胺包括腎上腺素（AD）、去甲腎上腺素（NA）和多巴胺（DA），主要來自交感神經(jīng)和腎上腺的髓質(zhì)，尿兒茶酚胺的定量檢測(cè)可以反應(yīng)機(jī)體交感神經(jīng)和腎上腺功能的活躍程度。近年來，許多學(xué)者把交感神經(jīng)活性升高認(rèn)為是OSAHS患者發(fā)生或加重原有高血壓的重要機(jī)制之一[12，13]，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮可以通過多方面介導(dǎo)血壓升高：例如激活RAAS導(dǎo)致水鈉潴留，促進(jìn)血管內(nèi)皮促生長(zhǎng)因子損傷血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，導(dǎo)致血管舒張功能障礙。Marmouch 等[14]研究發(fā)現(xiàn)一例重度OSAHS合并高血壓的中年患者，其尿兒茶酚胺含量顯著超過正常值3.5倍，經(jīng)CPAP治療后兒茶酚胺水平恢復(fù)正常，提出OSAHS合并高血壓患者可以有類嗜鉻細(xì)胞瘤的癥狀及表現(xiàn)。Feres 等[15]使用Logistic回歸模型控制年齡、體重指數(shù)后，得出尿AD、NA含量可以作為OSAHS合并高血壓患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并且在長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持CPAP治療后患者（n=9），尿NA含量明顯降低（P=0.04）。Weeks 等[16]針對(duì)兒茶酚胺升高因素的研究中，發(fā)現(xiàn)OSAHS組患者經(jīng)7周CPAP治療后24 h尿NA含量明顯降低，并將其作為鑒別嗜鉻細(xì)胞瘤或是OSAHS引起兒茶酚胺升高的依據(jù)。因此可知，尿兒茶酚胺含量升高是OSAHS患者交感神經(jīng)興奮所導(dǎo)致，可以引起機(jī)體血壓升高，原發(fā)病情得到控制后，尿兒茶酚胺也隨之下降，即其含量的高低能夠反映出OSAHS相關(guān)性高血壓的病情程度。

4 動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)

OSAHS是心腦血管疾病的主要發(fā)病因素之一，研究表明OSAHS與動(dòng)脈粥硬化之間存在密切的相關(guān)性[17]，慢性缺氧過程繼發(fā)的血管內(nèi)皮損傷可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)（AASI）是可以很好地反映動(dòng)脈僵硬度，主要是將24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理從而計(jì)算得出的一個(gè)指標(biāo)，能夠整體上判斷血管的彈性功能。夏皓等[18]研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS合并高血壓組患者的動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)明顯高于單純高血壓不伴有OSAHS組[（0.599±0.118）vs（0.381±0.098），P＜0.05）]，并且在OSAHS合并高血壓組患者中，AASI指數(shù)與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）呈正性相關(guān)（r=0.617，P＜0.01）。Ma等[19]研究統(tǒng)計(jì)分析110例打鼾患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）與AHI也有密切的正相關(guān)性。綜上所述，動(dòng)脈僵硬度定量分析指標(biāo)例如AASI、cIMT等與OSAHS關(guān)系密切，可以作為OSAHS合并高血壓患者的評(píng)估指標(biāo)。

5 關(guān)于血清活性肽（salusins） 與日間嗜睡量表指標(biāo)

血清salusins是2003年發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性活性肽[20]，由salusin-α及salusin-β單體組成，具有降低血壓、心率、心輸出量的功能。陳成等[21]研究表明，OSAHS合并高血壓患者中血清salusins-α含量以及salusin-β含量均明顯低于單純OSAHS患者或者單純高血壓患者。并且血清salusins-α水平與OSAHS并發(fā)高血壓呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)（OR=-0.736，P＜0.05）；血清salusin-β 水平同樣與 OSAHS并發(fā)高血壓呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)（OR =-0.731，P＜0.05）。由此可以看出，血清salusins可以作為一種新型的標(biāo)志物，對(duì)OSAHS合并高血壓患者的病情嚴(yán)重程度起到很好參考的價(jià)值。日間嗜睡是OSAHS最常見的癥狀之一。針對(duì)日間嗜睡指標(biāo)，臨床上常用的是Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分進(jìn)行定量測(cè)定[22]。近年來的研究表明OSAHS合并日間嗜睡癥狀患者可能會(huì)增加高血壓發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[23]。杜麗娜等[24]研究中，統(tǒng)計(jì)了近2 000例鼾癥患者后將其分為OSAHS合并日間嗜睡組以及不合并日間嗜睡組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS合并日間嗜睡組（ESS嗜睡量表評(píng)分≥14分）患者平均舒張壓、平均動(dòng)脈壓均顯著高于無合并日間嗜睡組[（84.5 ± 0.6）mmHg vs （81.7±0.3）mmHg；（98.8±0.6） mmHg vs （96.5±0.3） mmHg，（P均＜0.05）]。Corlateanu等[25]的一項(xiàng)研究也表明AHI可以當(dāng)做ESS的預(yù)測(cè)因子，二者之間存在密切的正性相關(guān)關(guān)系。

6 小結(jié)

傳統(tǒng)評(píng)估高血壓的嚴(yán)重程度大多是通過收縮壓、舒張壓的數(shù)值來判斷，這種評(píng)價(jià)方式對(duì)OSAHS相關(guān)性高血壓而言并不準(zhǔn)確，因?yàn)镺SAHS相關(guān)性高血壓常表現(xiàn)為晨起高血壓、反杓型高血壓。Schein 等[26]研究表明OSHAS合并高血壓患者經(jīng)治療后24 h平均血壓降低，但日間收縮壓 （-0.74 mmHg；95% CI -3.90 ～2.41） 及 舒 張 壓（-1.86 mmHg；95%CI -4.55～0.83）下降的程度并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，評(píng)價(jià)OSAHS相關(guān)性高血壓的嚴(yán)重程度需要結(jié)合血壓之外的指標(biāo)來進(jìn)行評(píng)估。

本文闡述了血清醛固酮、血清氧化物（ROS、NOX、NO）以及尿兒茶酚胺（AD、NA、DA）以及血管僵硬度指標(biāo)、日間嗜睡評(píng)分、血清salusins等新型指標(biāo)在OSAHS相關(guān)性高血壓評(píng)估方面的價(jià)值。其中血清NOX含量隨著OSAHS高血壓疾病程度增加而升高，NO則正好相反，隨著OSAHS疾病嚴(yán)重程度增加而降低；尿NA、AD含量與OSAHS相關(guān)性高血壓病情呈正性相關(guān)，動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)包括AASI、動(dòng)脈內(nèi)膜厚度以及脈搏波傳導(dǎo)速度等，睡眠呼吸障礙、血管硬化、高血壓三者之間關(guān)系密切：低氧血癥的反復(fù)發(fā)作可以刺激血管內(nèi)皮損傷，長(zhǎng)期可以形成血管粥樣硬化，導(dǎo)致或加重高血壓的病情，這也是根據(jù)血管硬化程度來判斷OSAHS相關(guān)性高血壓的機(jī)理所在。血清salusins含量、日間嗜睡評(píng)分作為新型評(píng)價(jià)指標(biāo)在OSAHS相關(guān)性高血壓的評(píng)估方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：檢驗(yàn)結(jié)果客觀準(zhǔn)確，具有較高的敏感性，日間嗜睡癥狀評(píng)分越高，OSAHS合并高血壓病情的嚴(yán)重程度往往也隨之增高，上述指標(biāo)均可以在OSAHS治療有效后出現(xiàn)相應(yīng)的變化，可以考慮將這些當(dāng)做OSAHS相關(guān)性高血壓評(píng)估指標(biāo)。

綜上所述，OSAHS相關(guān)性高血壓評(píng)估指標(biāo)主要包括血清ROS、NOX等氧化物、尿AD、NA等兒茶酚胺類指標(biāo)含量，動(dòng)脈僵硬度、血清salusins及日間嗜睡評(píng)分等，這些指標(biāo)具有較高的敏感性，可以定量評(píng)價(jià)OSAHS相關(guān)性高血壓的嚴(yán)重程度，對(duì)臨床治療具有較好的指導(dǎo)作用，需要臨床進(jìn)一步的研究。

[1] Dudenbostel T, Calhoun DA. Resistant hypertension, obstructive sleep apnoea and aldosterone[J]．J Hum Hypertens, 2012, 26(5): 281-287．DOI: 10. 1038/jhh. 2011. 47.

[2] Gonzaga CC, Gaddam KK, Ahmed MI, et al. Severity of obstructive sleep apnea is related to aldosterone status in subjects with resistant hypertension[J]. J Clin Sleep Med, 2010, 6(4): 363-368.

[3] Wolley M, Cowley D, Ahmed A, et al. In patients with primary aldosteronism, obstructive sleep apnoea improves with treatment by adrenalectomy or medical therapy[J]. J Hypertens, 2016 , 34（Suppl 1-ISH）: e394.

[4] Jin ZN, Wei YX. Meta-analysis of effects of obstructive sleep apnea on the renin-angiotensin-aldosterone system[J]. J Geriatr Cardiol, 2016,13(4): 333-343. DOI: 10. 11909/j. issn. 1671-5411. 2016. 03. 020.

[5] Lykouras D, Theodoropoulos K, Sampsonas F, et al．The impact of obstructive sleep apnea syndrome on renin and aldosterone[J]．Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19(21): 4164-4170.

[6] Lloberes P, Sampol G, Espinel E, et al. A randomized controlled study of CPAP effect on plasma aldosterone concentration in patients with resistant hypertension and obstructive sleep apnea[J]. J hypertension,2014 , 32(8): 1650- 1657. DOI: 10. 1097/HJH. 0000000000000238.

[7] Montezano AC, Touyz RM. Molecular mechanisms of hypertension--reactive oxygen species and antioxidants: a basic science update for the clinician[J]. Can J Cardiol, 2012, 28(3): 288-295. DOI: 10. 1016/j.cjca. 2012. 01. 017.

[8] Liang D, Li G, Liao X, et al. Developmental loss of parvalbuminpositive cells in the prefrontal cortex and psychiatric anxiety after intermittent hypoxia exposures in neonatal rats might be mediated by NADPH oxidase-2[J]. Behav Brain Res, 2016, 296: 134-140. DOI: 10.1016/j. bbr. 2015. 08. 033.

[9] Wang P , Li J , Cao H , et al. The effect of oxidative stress on obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome combined with hypertension[J]. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi,2014, 28(9): 604-606.

[10] 夏曉虹, 姬琛華, 劉永華, 等. 長(zhǎng)期持續(xù)氣道正壓通氣治療對(duì)右心室收縮功能及右心室重構(gòu)的影響[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2015, 30（3）:260-263. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2015. 03. 015.

[11] Sardo L , Palange P, Di Mario F, et al. Intrarenal hemodynamic and oxidative stress in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Sleep Breath, 2015, 19(4): 1205-1212. DOI: 10. 1007/s11325-015-1140-z.

[12] Faulk K, Shell B, Nedungadi TP, et al. Role of angiotensin-converting enzyme 1 within the median preoptic nucleus following chronic intermittent hypoxia[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2017, 312(2): R245-R252. DOI: 10. 1152/ajpregu. 00472. 2016.

[13] Lundblad LC, Fatouleh RH, McKenzie DK, et al. Brainstem changes associated with increased muscle sympathetic drive in obstructive sleep apnoea[J]. Neuroimage, 2014 , 103: 258-266. DOI: 10. 1016/j.neuroimage. 2014. 09. 031.

[14] Marmouch H, Arfa S, Graja S, et al. Obstructive sleep apnea presenting as pseudopheochromocytoma[J]. Pan Afr Med J, 2016, 23: 75. DOI: 10.11604/pamj. 2016. 23. 75. 8979. eCollection 2016.

[15] Feres MC , Cintra FD, Rizzi CF, et al．Evaluation and validation of a method for determining platelet catecholamine in patients with obstructive sleep apnea and arterial hypertension[J]. PLoS One , 2014,9(6): e98407. DOI: 10. 1371/journal. pone. 0098407.

[16] Weeks AC, Kimple ME, Davis DB. The importance of exclusion of obstructive sleep apnea during screening for adrenal adenoma and diagnosis of pheochromocytoma[J]. J Investig Med High Impact Case Rep, 2015, 3(3): 2324709615607062. DOI: 10.1177/2324709615607062.

[17] Klobu?níková K, ?iarnik P, Siváková M, et al. Carotid intima-media thickness is not associated with homocysteine and vitamin D levels in obstructive sleep apnea[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2017, 77(4): 263-266. DOI: 10. 1080/00365513. 2017. 1299210.

[18] 夏皓, 黃兆輝, 劉東鳳, 等. 高血壓合并OSAHS動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)與呼吸暫停低通氣指數(shù)的關(guān)系[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2016, 3（5）:1070. DOI: 10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 05. 021.

[19] Ma L, Zhang J, Liu Y. Roles and mechanisms of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and chronic intermittent hypoxia in atherosclerosis: evidence and prospective[J]. Oxid Med Cell Longev,2016, 2016(2016): 8215082. DOI: 10. 1155/2016/8215082.

[20] Shichiri M, Ishirnaru S, Ota T, et a1. Salusins: newly identifiedbioactive peptides with hem odynamic and mitogenic activities[J]. Nat Med,2003, 9(9): 1166-1172. DOI: 10. 1038/nm913.

[21] 陳成, 王先梅, 楊麗霞, 等, 血清salusins水平與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征高血壓患者的臨床分析[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志,2016, 31（12）: 1179-1183. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2016.12. 008.

[22] Johns MW．A new method for measuring daytime sleepiness: the epworth sleepiness scale[J]．Sleep, 1991, 14(6): 540-545．

[23] Ren R, Li Y, Zhang J, et al. Obstructive sleep apnea with objective daytime sleepiness is associated with hypertension[J]. Hypertension,2016 , 68(5): 1264-1270. DOI: 10. 1161/HYPERTEN510NAHA. 115.06941.

[24] 杜麗娜, 任蓉, 譚璐等. 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者日間嗜睡與高血壓的關(guān)系[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 96(42): 3370-3374. DOI:10. 3760/cma. j. issn. 0376-2491. 2016. 42. 003.

[25] Corlateanu A, Pylchenko S, Sircu V, et al. Predictors of daytime sleepiness in patients with obstructive sleep apnea[J]. Pneumologia,2015 , 64(4): 21-25.

[26] Schein AS , Kerkhoff AC , Coronel CC, et al．Continuous positive airway pressure reduces blood pressure in patients with obstructive sleep apnea; a systematic review andmeta-analysis with 1000 patients[J]. J Hypertens , 2014, 32(9): 1762-1773. DOI: 10. 1097/HJH. 0000000000000250.