陳馨濃，郭曉辰，張軍平

天津中醫(yī)藥大學(xué) 1研究生院 2第一附屬醫(yī)院心血管科，天津 300193

膽固醇是構(gòu)成生物膜和髓鞘的重要成分，又是轉(zhuǎn)化為膽汁酸、類固醇激素及7-脫氫膽固醇的前體，對于維持機體正常的生命代謝至關(guān)重要。小腸參與膽固醇的吸收、轉(zhuǎn)化、輸出與部分合成，協(xié)同肝臟維持機體膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)。若小腸功能失衡，使體內(nèi)膽固醇含量過高，會誘發(fā)多種疾病，如動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)等。

體內(nèi)膽固醇約50%依靠肝臟自身合成，剩余50%需要依賴小腸組織吸收，而腸道中膽固醇主要有3方面來源：食物、膽汁以及脫落的腸上皮細胞，其中膽汁來源的膽固醇約占2/3，余下絕大部分來自于飲食。膽汁的主要成分膽汁酸約5%由糞便排出，95%在回腸末端被重吸收入血形成腸—肝循環(huán)。飲食中多為游離膽固醇，可以直接被小腸組織吸收，而膽固醇酯(cholesteryl ester，CE)需要膽汁酸乳化后經(jīng)膽固醇酯酶水解成膽固醇和脂肪酸才能穿過小腸上皮細胞的刷狀緣膜進入細胞內(nèi)。人類腸道膽固醇吸收率為29%～80%，盡管個體差異大，通過腸道控制膽固醇吸收仍是維持全身膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要途徑[1]。

小腸參與膽固醇吸收、轉(zhuǎn)化與排泄

小腸參與膽固醇的吸收、轉(zhuǎn)化與排泄過程由一系列復(fù)雜的分子機制所調(diào)控。首先，被膽汁酸乳化的膽固醇微團通過尼曼—匹克C1型類似蛋白1(niemann-pick C1- like 1，NPC1L1)吸收入腸上皮細胞，之后被轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在酰基輔酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 2(acyl-CoA∶cholesterol acyltransferase 2，ACAT2)的催化下重新形成CE進入不同的代謝池代謝，絕大部分CE在微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)的作用下，與載脂蛋白B- 48(apolipoprotein B- 48，apoB48)、三酰甘油(triglyceride，TG)、磷脂等一起組裝成乳糜微粒(chylomicron，CM)，經(jīng)基底膜分泌進入淋巴循環(huán)。這也是腸道膽固醇輸出的主要途徑，其余為日常腸細胞脫落所消耗。未被ACAT2酯化的膽固醇部分通過ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白(ATP-binding cassette transporters，ABC)G5/G8被選擇性分泌回腸腔。此外，膜游離膽固醇在ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)的作用下，與胞外的載脂蛋白A- 1(apolipoprotein A- 1，apoA1)結(jié)合形成原始的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)微粒，這種微?？梢赃M入淋巴循環(huán)參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport，RCT)[2]。

NPC1L12004年，Altmann等[3]率先發(fā)現(xiàn)NPC1L1對于腸道膽固醇吸收有重要作用。NPC1L1是一種多面體跨膜蛋白，主要分布在十二指腸、空腸和近端回腸的腸上皮細胞刷狀緣膜及人類肝細胞微管膜上[4]。嚙齒動物NPC1L1選擇性表達于小腸而人類NPC1L1在小腸和肝臟都有較高的表達[5]。此外，Kawase等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食下大鼠和小鼠的NPC1L1表達有差異，即與大鼠相比小鼠NPC1L1表達明顯減少。

至于NPC1L1蛋白轉(zhuǎn)運膽固醇的分子機制，有觀點認為NPC1L1是通過與細胞質(zhì)膜上膽固醇聚集脂筏區(qū)域內(nèi)的Flotillin- 1/2蛋白結(jié)合，形成一種富含膽固醇的微結(jié)構(gòu)域，在網(wǎng)格蛋白/銜接蛋白- 2(adaptin- 2，AP- 2)復(fù)合物的作用下內(nèi)吞入細胞形成由質(zhì)膜和多囊泡構(gòu)成的內(nèi)吞循環(huán)體(endocytic recycling compartment，ERC)來定向運輸膽固醇。當(dāng)循環(huán)體內(nèi)的膽固醇水平下降時，NPC1L1被重新運送到細胞質(zhì)膜上再次參與膽固醇的內(nèi)吞過程，這一過程受到MyoVb·Rab11a·Rab11-FIP2三聚體復(fù)合物和Cdc42分子的調(diào)節(jié)[7- 8]。依折麥布可以通過抑制NPC1L1-Flotillin蛋白-膽固醇微結(jié)構(gòu)域內(nèi)在化，減少膽固醇吸收來降低血漿膽固醇水平[9- 10]。然而最近Johnson等[11]通過熒光標(biāo)記NPC1L1，發(fā)現(xiàn)其介導(dǎo)的膽固醇吸收不需要循環(huán)體參與，且研究顯示在RH7777細胞中依折麥布干擾膽固醇吸收不是通過抑制NPC1L1內(nèi)在化，提示腸道運輸某些膽固醇底物可能通過一種非NPC1L1依賴性途徑，因此NPC1L1蛋白跨膜轉(zhuǎn)運膽固醇的具體機制仍存在疑問。目前發(fā)現(xiàn)一種新的蛋白因子Numb可以與NPC1L1蛋白氮端的特殊結(jié)合位點結(jié)合，促進clathrin內(nèi)在化來調(diào)節(jié)膽固醇吸收。消除小鼠小腸Numb基因或干擾Numb-NPC1L1的相互作用，可以明顯降低飲食膽固醇的吸收和血漿膽固醇水平，增加膽汁固醇的排泄[12- 13]。

作為過氧化物酶體增殖物激活受體α (peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)的高選擇性激動劑，非諾貝特治療一段時間后小鼠NPC1L1表達減少且膽固醇吸收降低，證明腸道NPC1L1的表達至少部分被PPARα所調(diào)節(jié)[2]。此外很多實驗已經(jīng)證明，肝X受體(liver X receptors，LXRs)激動劑可以減少NPC1L1表達，抑制膽固醇吸收[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，NPC1L1/apoE(-/-)小鼠膽固醇吸收被抑制，血漿膽固醇水平降低，延緩了AS的發(fā)生發(fā)展[15]。最近一項大規(guī)模的人類研究發(fā)現(xiàn)，NPC1L1失活性突變與減低血漿低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平有關(guān)，并降低了發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險[16]。因此，NPC1L1是臨床上治療AS、高脂血癥、代謝綜合征和肥胖等代謝性疾病的重要靶點。

ABCG5/ABCG8ABCG5 和 ABCG8屬于ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白半轉(zhuǎn)運體，不同于家族其他蛋白含有2個跨膜域(membrane-spanning domain，MSD)和 2 個核苷酸結(jié)合域(nucleotide-binding domain，NBD)，ABCG5 和 ABCG8均只含有 1個MSD和 1 個 NBD，二者需結(jié)合成異二聚體，組成完整的 ABC 轉(zhuǎn)運體才能發(fā)揮轉(zhuǎn)運的作用。Lee等[17]發(fā)現(xiàn)，ABC轉(zhuǎn)運體超家族中存在一種新的跨膜皺褶，在活化與未活化ATP酶作用下，跨膜域與核苷酸結(jié)合位點耦合不同。且ABCG5/G8區(qū)別于其他家族成員，具有不同的拓撲結(jié)構(gòu)、不同位置的耦合和更長的跨膜螺旋(transmembrane helices，TMHs)段胞質(zhì)延伸。雖然ABCG5/G8介導(dǎo)固醇從質(zhì)膜流出的分子機制仍不清楚，但其結(jié)構(gòu)有助于理解固醇轉(zhuǎn)運的結(jié)構(gòu)框架，利于研究其他ABCG家族成員結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)性。

ABCG5/G8高度表達于肝細胞頂膜和腸細胞頂端刷狀緣膜上，分別介導(dǎo)膽固醇和植物固醇分泌入膽汁或者腸腔[18]。ABCG5/G8基因突變阻礙固醇分泌，引起固醇沉積形成植物固醇血癥，進一步導(dǎo)致早期AS發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，ABCG5/G8可以調(diào)節(jié)TG代謝，ABCG5/G8(-/-)小鼠通過破壞TG分解代謝和增加肝、腸TG分泌，顯著增加血漿TG水平[19- 20]。

有研究報道，通過激活LXR增加腸道ABCG5/G8表達，可以促進RCT繼而減少AS的發(fā)生[21]。Altemus等[22]研究證實，ABCG8基因缺失可以削弱依折麥布依賴性的RCT，且依折麥布抑制腸道膽固醇吸收可以間接增加肝臟ABCG5/G8表達。雖然有文獻報道，過表達ABCG5與ABCG8可以選擇性促進膽汁中性甾醇的分泌，減少腸道膽固醇的吸收，從而引起膽固醇生物合成與中性甾醇排泄增加[23]。但是，Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)存在一種非ABCG5/G8依賴性的途徑參與調(diào)節(jié)人類和小鼠膽汁固醇的分泌，且LXR激動劑可顯著增加野生型小鼠膽汁固醇的分泌，而非ABCG5/G8(-/-)小鼠或ABCG8(-/-)小鼠。

ACAT2ACAT在哺乳動物體內(nèi)有 2 種同工酶：ACAT1 和 ACAT2，其中 ACAT2 主要參與膽固醇的吸收，僅表達于肝臟與小腸細胞。ACAT2又稱為甾醇O-?；D(zhuǎn)移酶2(sterol O-acyltransferase 2，SOAT2)，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種跨膜蛋白，可以催化游離膽固醇與長鏈脂肪?；o酶A合成CE。有研究證明，抑制小鼠肝臟或者腸道ACAT2表達可以降低血漿膽固醇水平，表現(xiàn)出抗AS的趨勢[25]。Ohshiro等[26]發(fā)現(xiàn)，apoE(-/-)小鼠應(yīng)用ACAT2選擇性抑制劑PRD125后，血漿膽固醇濃度下降(57.9±9.3)%，膽甾醇油酸與低密度脂蛋白膽甾醇亞油酸酯比值降低(55.6±7.5)%，主動脈粥樣硬化斑塊顯著減少了(62.2±13.1)%，此外也降低了肝臟CE水平和小腸與肝臟ACAT2活性。Zhang等[27]通過研究肝臟ACAT2特異性基因敲除小鼠(liver-specific ACAT2 knockout mice，ACAT2L-/L-)和腸ACAT2特異性基因敲除小鼠(intestine-specific ACAT2 knockout mice，ACAT2SI-/SI-)發(fā)現(xiàn)，與ACAT2L-/L-小鼠相比，ACAT2SI-/SI-小鼠膽固醇吸收減緩，血漿低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)與肝臟CE水平降低，而ACAT2L-/L-小鼠可以顯著降低血極低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein，VLDL)水平，且以上兩種小鼠都能夠防止食物誘導(dǎo)的肝CE堆積和高膽固醇血癥的發(fā)生?？梢?，ACAT2是治療高膽固醇血癥和AS的新靶點。

MTP與apoB脂蛋白生物合成是一個復(fù)雜的過程，總的來說需要兩個步驟，第1步是跨膜的新生apoB肽局部脂化并在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)組織成一個原始微粒。第2步MTP通過在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)雙分子層和脂蛋白受體分子之間往返運送中性脂質(zhì)，使原始微粒脂質(zhì)豐富并擴大脂蛋白微粒。

MTP是廣泛分布于肝細胞和腸上皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體參與VLDL成熟，其可與蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase，PDI)形成異質(zhì)二聚體發(fā)揮作用，其中PDI含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)檢索信號，故能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位信號受體相關(guān)機制確保MTP二聚體復(fù)合物從高爾基體轉(zhuǎn)運回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[28]。除了肝臟和腸，MTP還存在于其他能合成apoB的組織內(nèi)，包括心肌、腎、卵黃囊等。作為CD1家族的脂類抗原提呈蛋白質(zhì)，MTP也表達于不能產(chǎn)生脂蛋白的細胞，如抗原提呈細胞(antigen presenting cells，APCs)和脂肪細胞中[28- 29]。研究發(fā)現(xiàn)，MTP對于組裝富含三酰甘油的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins，TRL)十分重要，如腸CM和肝臟VLDL。消除腸MTP可以明顯增加腸道TG和膽固醇水平，減少CM的運輸并顯著降低腸道膽固醇的吸收，而ACAT2基因缺失可以增加MTP表達，避免高脂飲食下的動物產(chǎn)生脂肪肝[30]。動物實驗還提示，抑制MTP活性可以顯著減少血膽固醇水平和AS斑塊形成。臨床試驗顯示抑制MTP可明顯降低純合子家族性高膽固醇血癥患者的LDL-C水平[31]。Dai等[32]發(fā)現(xiàn)，核受體家族2 F組成員1(nuclear receptor family 2 group F member 1，NR2F1)與MTP啟動子內(nèi)的多巴胺受體1元件結(jié)合抑制細胞MTP的表達。需肌醇酶1β(inositol-requiring enzyme 1β，IRE1β)可以通過轉(zhuǎn)錄后途徑降低MTP mRNA表達。此外，發(fā)現(xiàn)一種新型的腸特異性MTP抑制劑JTT- 130不僅可以抑制脂肪的吸收，也可以抑制嗜食脂類的偏好，防治血脂異常、肥胖和糖尿病等代謝性疾病[33]。

apoB為一種必需的表面結(jié)構(gòu)蛋白，是腸道中形成富含TG脂蛋白的支架，在小腸中表達的apoB主要為apoB48。含有apoB的脂蛋白微粒開始整合時仍可見原先依附于多核糖體的初期apoB轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，且apoB48的前期翻譯是復(fù)雜的。電子顯微鏡觀察腸特異性apoB基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，仍有大的脂質(zhì)微粒堆積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，表明腸上皮細胞合成apoB并不影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔自身合成大的脂滴，而是對脂滴的動員和分泌起重要作用。腸道apoB mRNA的編輯通過一種二聚體復(fù)合物調(diào)節(jié)，這種復(fù)合物中包含載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽- 1(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide- 1，APOBEC- 1)、起催化作用的脫氨酶、特異性RNA結(jié)合亞基和apobec- 1互補因子(apobec- 1 complementation factor，ACF)。此外，ACF可以影響細胞因子特別是白細胞介素6 mRNA穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，APOBEC- 1和ACF都有一系列靶點與apoB mRNA不同，該研究結(jié)果的生物學(xué)意義尚不清楚[2]。Huang等[34]通過研究高脂肪食源性肥胖大鼠，發(fā)現(xiàn)奧曲肽干預(yù)可以顯著降低鼠體質(zhì)量和血參數(shù)，并且下調(diào)apoB、MTP mRNA和apoB48、MTP蛋白表達。綜上，我們發(fā)現(xiàn)apoB與MTP不僅參與膽固醇吸收，同時對于CM途徑的膽固醇輸出十分重要。

MTP和apoB是脂蛋白形成和分泌的充分必要條件，并且可以調(diào)節(jié)非脂蛋白分泌細胞系形成apoB脂質(zhì)結(jié)合體并分泌脂質(zhì)。這兩種蛋白的任意一種基因突變或被藥理干預(yù)都會明顯減弱脂蛋白的合成。因為含有apoB的脂蛋白具有促AS作用，干預(yù)MTP可以抑制肝、腸細胞分泌apoB和脂蛋白，所以抑制MTP進而影響apoB的產(chǎn)生是預(yù)防AS的一項有效策略。此外Dikkers等[35]通過研究發(fā)現(xiàn)，MTP也可以潛在促進肝細胞來源VLDLs介導(dǎo)的RCT，抑制MTP激活RCT是臨床上防治AS的一個新方向。

ABCA1ABCA1屬于ABC轉(zhuǎn)運體超家族“A”分支，包含2個MSD及2個NBD，屬于完整轉(zhuǎn)運體。ABCA1在動物體內(nèi)幾乎所有組織都有表達，其中肝臟和腸ABCA1的表達對于維持膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)非常重要。HDL可將肝外膽固醇轉(zhuǎn)運回肝臟進行分解代謝，即RCT，從而降低血膽固醇水平，因此HDL具有抗AS的作用。位于腸細胞內(nèi)的ABCA1作為一種輸出泵，可將胞內(nèi)游離膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)移到胞外的HDL結(jié)構(gòu)蛋白apoA1受體上，從而形成一種未成熟的盤狀HDL微粒—前β-HDL。前β-HDL通過卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(lecithin cholesterol acyl transferase，LCAT)轉(zhuǎn)變成α-HDL，進一步在ABCG1的作用下飽和，形成成熟的球狀HDL微粒。因ABCA1可以調(diào)節(jié)HDL形成速率，又被稱為RCT的“看門人”。ABCA1基因突變可以引起血漿HDL和apoA1明顯減少，誘發(fā)血管壁早期AS損傷，這種HDL缺乏癥又稱為丹吉爾病[2，36]。Joyce等[37]發(fā)現(xiàn)，過表達人類ABCA1基因的C57BL/6小鼠可以調(diào)節(jié)HDL和包含apoB的脂蛋白代謝，抑制AS發(fā)生，故推測增加ABCA1表達能夠減少人體內(nèi)致AS風(fēng)險。

LXR激動劑可以上調(diào)ABCA1表達，促進RCT和肝臟、小腸膽固醇凈排泄，是治療AS的可行選擇[38]。人工合成的LXR激動劑GW3965聯(lián)合依折麥布治療使腸道ABCA1和ABCG5 mRNA 而非蛋白水平表達增加，伴有肝臟ABCA1表達輕微減少及血漿高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和apoA1水平升高，有效降低腸道膽固醇吸收，促進糞便中性甾醇的排出。單獨應(yīng)用GW3965可增加血漿HDL-C和apoA1水平卻沒有影響腸道膽固醇吸收，與其相反，應(yīng)用依折麥布減少腸道膽固醇吸收，但沒有影響HDL-C和apoA1水平。因此，LXR激動劑誘導(dǎo)的HDL-C和apoA1水平增加不依賴于腸道膽固醇吸收，且不需要腸道和肝臟的ABCA1 表達增加[39]。此外，Mo等[40]通過觀察apoE(-/-)小鼠發(fā)現(xiàn)，晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products，AOPPs)通過JAK激酶(Janus kinase，JAK)— LXRα信號通路下調(diào)ABCA1和ABCG1表達，導(dǎo)致脂質(zhì)堆積使AS加劇?？梢姡险{(diào)ABCA1和ABCG1表達是治療AS的可行策略[41]。

最近發(fā)現(xiàn)一種新的跨腸道膽固醇排泄(transintestinal cholesterol excretion，TICE)途徑，即由肝臟生成的apoB充當(dāng)轉(zhuǎn)運體，將膽固醇轉(zhuǎn)運至低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)或其他受體上，再通過ABCA1、ABCG5/G8運送至腸腔，LXRα可以促進這一過程[42]。此外，Nakano等[43]發(fā)現(xiàn)，依折麥布可以通過作用于TICE，調(diào)節(jié)膽固醇從刷狀緣膜流入腸腔，從而影響膽固醇吸收。TICE提供了將外周膽固醇轉(zhuǎn)移入腸腔經(jīng)排泄物清除的非膽汁轉(zhuǎn)運依賴機制，豐富了膽固醇清除的多樣化途徑[44]。

小腸參與膽汁酸吸收

膽汁酸由肝臟產(chǎn)生，參與膳食脂質(zhì)和脂溶性營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。由于機體自身合成的膽汁酸有限，需要腸道重吸收膽汁酸進行腸肝循環(huán)反復(fù)利用。膽汁酸分為游離膽汁酸和結(jié)合膽汁酸。其中游離膽汁酸通過擴散作用重吸收，結(jié)合膽汁酸通過位于回腸腸上皮細胞刷狀緣膜的頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)重吸收入小腸黏膜細胞，并與胞內(nèi)回腸脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ileal lipid binding protein，ILBP)結(jié)合，從頂膜轉(zhuǎn)運至基底膜，最后通過有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運體(organic solute transporter，Ost)α-Ostβ釋放入門靜脈。實驗證明ILBP對于維持小鼠腸肝循環(huán)中的膽汁酸穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，且ASBT和Ostα任何一種失活都會影響腸道膽汁酸的轉(zhuǎn)運[45- 47]。盡管如此，另有研究發(fā)現(xiàn)，ASBT/apoE(-/-)小鼠而非Ostα/apoE(-/-)小鼠可以降低血漿膽固醇水平并延緩AS發(fā)生，實驗亦表明阻礙ASBT基因表達可以降低血漿脂蛋白apoB水平和大動脈的膽固醇沉積。上述研究證明ASBT是治療AS的另一可靠靶點[46，48]。

腸道法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)影響ASBT、Ostα-Ostβ和ILBP的表達，對維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)有重要作用。膽汁酸激活回腸上皮細胞FXR，增加成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)15表達(人類為FGF19)，F(xiàn)GF15轉(zhuǎn)運至肝臟通過成纖維細胞生長因子受體4(fibroblast growth factor receptor- 4，F(xiàn)GFR4)和β-klotho復(fù)合體來抑制膽固醇7α-羥化酶(cytochrome P450 gene cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)表達和膽汁酸合成[47，49]。激活FXR可以通過減少肝臟膽汁酸合成促進RCT，并抑制腸道膽固醇吸收，還可以降低血TG水平，從而延緩AS發(fā)生[50]。此外，Lan等[46]發(fā)現(xiàn)，抑制回腸FGF15表達后，伴有肝臟CYP7A1表達增加及膽汁酸合成增多，亦可發(fā)揮抗AS的作用。最近有研究結(jié)果顯示，腸道FXR可能作用于靶基因FGF15(FGF19)調(diào)節(jié)TICE，進而提高膽鹽池的親水性，發(fā)揮預(yù)防心血管疾病的作用[51]。

干擾膽汁酸的腸肝循環(huán)可以促進肝臟利用膽固醇合成膽汁酸，并清除血漿中包含apoB的脂蛋白。膽汁酸螯合劑通過與膽汁酸結(jié)合阻礙它們重吸收并有效降低了膽固醇的吸收，是治療AS的另一個方向[46]。

小腸參與脂蛋白分泌

小腸除了攝取和轉(zhuǎn)運脂類物質(zhì)，還是腸道脂蛋白分泌的重要調(diào)節(jié)者。對于餐后脂蛋白異常代謝相關(guān)疾病，如胰島素抵抗、2型糖尿病和AS有重要影響。這些疾病的血脂異常主要表現(xiàn)為空腹及餐后TRL與含有apoB48的脂蛋白微粒含量升高，HDL-C降低，小而密的LDL微粒增加。apoB48與餐后血脂、頸動脈厚度和動脈病變有關(guān)?？崭筧poB48濃度是衡量AS風(fēng)險的有效指標(biāo)，apoB48/TG比值是檢測早期AS的標(biāo)志[52- 53]。TRL在脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)的水解作用下產(chǎn)生殘余微粒和血漿游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)。這些殘余微粒含有相對豐富的CE，可以誘導(dǎo)泡沫細胞形成，這是導(dǎo)致AS的關(guān)鍵一步。此外，殘余微?？梢酝ㄟ^促進祖細胞衰老和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的凋亡改變內(nèi)皮細胞功能，也可以加強腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的炎癥反應(yīng)[54]。

最近發(fā)現(xiàn)單糖、FFA、白藜蘆醇、腸肽[如胰高血糖素樣肽- 1(glucagon-like peptide- 1，GLP- 1)和GLP- 2]和胰島激素(如胰島素)是腸道脂質(zhì)分泌的重要調(diào)節(jié)者。臨床和動物實驗均表明，小腸不僅是一個吸收器官，還可以調(diào)節(jié)空腹或餐后CM的生產(chǎn)率[52]。此外，它能儲存一部分吸收的膳食脂質(zhì)，推遲CM的釋放[54]。CM生產(chǎn)率過高導(dǎo)致血脂異常，可能增加AS風(fēng)險。近期相關(guān)研究證據(jù)都表明，調(diào)節(jié)腸道脂蛋白分泌治療血脂紊亂是預(yù)防AS的可行方法[52]。

展 望

AS引起的心腦血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要病因，而血中膽固醇濃度過高是主要因素，降膽固醇藥物一直是醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點。他汀可以通過干預(yù)膽固醇合成，發(fā)揮抗AS作用，且療效肯定。而小腸作為人體維持膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)的重要器官，可以成為預(yù)防AS發(fā)生發(fā)展的新治療靶點。目前，依折麥布是唯一批準(zhǔn)上市的干預(yù)膽固醇吸收的藥物，它與他汀類藥物合用可以發(fā)揮更好療效。此外，膽汁酸螯合劑如考來烯胺等，可以通過阻礙膽汁酸重吸收、促進其排泄來降低血漿膽固醇水平。鑒于上述藥物都具有某些不良反應(yīng)，通過分析和歸納小腸參與維持膽固醇穩(wěn)態(tài)的相關(guān)分子機制，我們可以研究一些新的作用靶點，例如：(1)干預(yù)NPC1L1和Numb基因表達或相互作用；(2)ABCG5/ABCG8 激動劑；(3)通過抑制 ACAT2 的表達降低膽固醇的酯化；(4)抑制MTP減少apoB或激活RCT；(5)ABCA1和ABCG1激動劑；(6)小腸LXR特異性激動劑；(7)調(diào)節(jié)腸道脂蛋白分泌等，這些作用靶點都可以作為未來研究的方向，指導(dǎo)后續(xù)降脂藥物的研發(fā)工作。

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