銳 利 趙國厚 袁開芬 范敏娟 查郁研 沈雙玉 楊曉蕾

發(fā)熱伴肺部陰影患者，尤其是初次入院者，入院初期往往缺乏相關輔助檢查資料或資料不全，明確病因需要一定時間，由此可見，此類患者初始治療主要依賴經驗，正確的初始治療方案能減少患者達到臨床穩(wěn)定的時間、縮短住院時間、降低住院費用。為提高發(fā)熱伴肺部陰影初治成功率，現(xiàn)圍繞發(fā)熱伴肺部陰影患者初治失敗定義及影響因素研究進展作一綜述。

1.發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗的定義

當前國內外學者的研究多集中于引起發(fā)熱伴肺部陰影癥狀的具體疾病，如社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)、嗜酸性粒細胞肺炎等，而對發(fā)熱伴肺部陰影這一類患者治療經驗的總結、探討較少，目前發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗沒有統(tǒng)一的定義，本文結合臨床治療經驗，參考《中國成人CAP診斷和治療指南(2016版)》，定義初治失敗為初治后患者癥狀無改善，或初治一度改善又惡化，病情進展，初始治療后72小時評估病情，治療72小時后體溫無下降或體溫下降后又升高、呼吸道癥狀無改善或一度改善又惡化，或治療72小時內癥狀加重更改治療方案為初治失敗[1]。

2.發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗影響因素

參考國內外關于引起發(fā)熱伴肺部陰影的感染性及非感染性疾病治療經驗相關文獻，推測可能導致發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗的影響因素有病因、年齡、吸煙史、基礎疾病、常規(guī)實驗室檢查結果、影像學表現(xiàn)、初治方案等，但上述因素是否造成發(fā)熱伴肺部陰影初治失敗尚需進一步研究。

2.1 病因 能否首先鑒別發(fā)熱伴肺部陰影病因對初治是否成功至關重要，發(fā)熱伴肺部陰影可由多種感染性和非感染性疾病引起，引起發(fā)熱伴肺部陰影常見的感染性疾病有肺炎、肺膿腫、肺結核、支氣管擴張合并感染等[2]，非感染性疾病包括肺栓塞、肺癌、放射性肺炎、間質性肺疾病、結節(jié)病、結締組織疾病、肉芽腫性血管炎、藥物引起的肺疾病、過敏性肺炎、嗜酸性粒細胞性肺炎等[3]。有發(fā)熱(80%肺炎患者可見)、呼吸道癥狀的患者影像學檢查發(fā)現(xiàn)浸潤，結合病史、查體、臨床癥狀和影像學通常考慮肺炎，予抗感染治療，然而根據(jù)患者病史、體格檢查和影像學診斷肺炎的準確性值得懷疑，類似的臨床特征可見于肺栓塞、吸入、血管炎、肺不張、異物、膿毒性栓塞或充血性心力衰竭等，影像學可能在癥狀出現(xiàn)后72小時才顯示，慢性影像學改變可能被誤診為急性，三分之一的患者可能會誤診[4]。臨床上非感染性疾病引起發(fā)熱伴肺部陰影起初多被誤診為肺炎，往往經初治無效甚至長時間抗感染治療無效才考慮非感染疾病[5]。

2.2 年齡 老年患者往往基礎疾病多，基礎健康狀態(tài)較差，且部分老年患者臨床表現(xiàn)不典型，容易誤診。此外，準確判斷病情嚴重程度是制定初治方案的重要環(huán)節(jié)，關系到是否采用相關強化支持措施。然而，對于臨床醫(yī)生來說，確定老年患者的病情嚴重程度是一項挑戰(zhàn)，許多老年患者合并相關并發(fā)癥和其他影響基礎健康的因素，不能通過常規(guī)的病情嚴重程度評分系統(tǒng)來評估，如評價CAP嚴重程度的CURB-65，CRB-65(C：意識障礙，U：尿素氮，R：呼吸頻率，B：血壓，65：年齡)和肺炎嚴重指數(shù)等，對于老年患者，除了評估疾病的嚴重程度外，還應考慮到功能狀態(tài)，建議結合日常生活活動能力量表(Barthel指數(shù))評估病情嚴重程度[6]，提高初治成功率。

2.3 吸煙史 煙草煙霧誘導肺部的促炎癥反應，由肺泡巨噬細胞、嗜中性粒細胞和呼吸道上皮細胞介導，同時也會損害由肺泡巨噬細胞、上皮細胞、自然殺傷細胞和樹突細胞產生的先天防御機制，吸煙引發(fā)炎癥的風險增加，在肺功能正常的吸煙者中，可能是上皮炎癥和腺體增生導致慢性支氣管炎癥狀，炎癥會增加感染的風險，免疫力的下降會導致氣道損傷[7]。此外，吸煙還是導致肺癌、心腦血管疾病、2型糖尿病等疾病的風險因素[8]，對肌體的這些影響可能增加發(fā)熱伴肺部陰影患者初治難度。近期吸煙史者可能突發(fā)急性嗜酸性粒細胞性肺炎，表現(xiàn)為突然發(fā)熱、呼吸困難、雙肺彌漫性浸潤[9]，若未能早期識別此類患者病因，初治可能失敗。

2.4 基礎疾病 基礎疾病的數(shù)量和種類可能會影響發(fā)熱伴肺部陰影患者初治失敗率。一方面，某些基礎疾病，如糖尿病、哮喘、肝功能不全等可增加感染風險，Helby等[10]歷時23年隨訪105519名普通人發(fā)現(xiàn)哮喘可能是造成普通人群感染的一個重要危險因素，確切機制目前還不清楚。Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)肝細胞可通過產生Lipocalin-2來限制全身細菌感染。另一方面，多種基礎疾病之間可相互影響，治療難度加大，例如近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在心血管疾病(如心肌梗死、中風)發(fā)展中有促進作用，包括CAP、流感和人類免疫缺陷病毒在內的各種感染，以及風濕性關節(jié)炎等慢性炎癥，都被證明與急性心血管疾病的發(fā)病率和死亡率有關[12]。Crepald等[13]研究3920例風濕性關節(jié)炎患者基礎疾病對疾病活動的影響發(fā)現(xiàn)，在評估疾病活動時，不僅要考慮基礎疾病數(shù)量，還要考慮伴隨疾病的類型，心血管疾病尤其與疾病活動密切相關，與糖尿病和高脂血癥有著復雜的關系。

2.5 常規(guī)實驗室檢查結果 可能影響發(fā)熱伴肺部陰影患者初治療效的實驗室檢查結果有感染相關指標、貧血、低鈉血癥、低蛋白血癥、血糖、血沉等，下面主要分析前三者以供參考。

2.5.1 感染相關指標：感染越重，初治失敗可能性越高。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前體，在感染條件下幾乎全部釋放，PCT最初用于鑒別細菌感染和指導經驗性抗感染，亦被證明是預測CAP患者預后不良的工具[14]。c反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種由肝臟產生的非特異性炎癥標志物，炎癥反應可使血清和血漿中CRP濃度升高[15]。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與CRP相比，PCT與肺炎嚴重程度有較高的正相關關系，入院時低CRP水平與短期死亡率的陰性預測值有關，血清PCT水平是短期死亡率的可靠單一預測指標，其表現(xiàn)與肺炎嚴重程度量表和“傳統(tǒng)”死亡率預測評分系統(tǒng)相似，因此可作為短期死亡率的預測指標，PCT和(或)CRP的納入可以顯著提高臨床風險評分。

2.5.2 貧血：貧血是潛在的營養(yǎng)不良或并發(fā)癥的標志，可增加罹患肺炎和因肺炎住院的風險，亦可增加肺炎的嚴重程度和預后不良風險[16]。Reade等[17]研究發(fā)現(xiàn)，貧血在住院治療的CAP患者中很常見，不但可見于嚴重、有貧血危險因素的人，而且可見于癥狀輕、沒有貧血危險因素的人，當中度至重度貧血時，貧血的發(fā)展與患者90天死亡率的增加獨立相關。

2.5.3 低鈉血癥：低鈉血癥是一種常見的電解質紊亂，在住院患者中比例高達25%～30%，危重患者發(fā)病率甚至更高，低鈉血癥已被證明是評估住院患者危重患者嚴重程度的危險因素[18]。Müller等[18]收集610例患者(64.4%男性，中位數(shù)66歲)肺炎患者，并分析了患者的特點、潛在的混雜因素和臨床結果(包括死亡率、ICU入住率和住院時間)，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥是住院肺炎患者死亡的獨立危險因素，忽略疾病嚴重程度時與ICU入住率有關，與住院時間長短沒有相關性。由此可見，對于臨床醫(yī)生來說，認識到低鈉血癥本身與不良結果獨立相關是重要的。

2.6 影像學表現(xiàn) 胸部影像學可反映肺部陰影性質、大小、部位，是初步鑒別診斷與評估患者病情嚴重程度的重要參考資料。Amaro等[19]研究肺炎球菌所致CAP菌血癥預測因素，發(fā)現(xiàn)胸腔積液、多葉肺病變和CRP≥20mg/dL者有較高的菌血癥風險。Dean等[20]的一項研究收集4771肺炎患者，其中690例(14.5%)伴有胸腔積液，包括少量積液563例(81.6%)、中等量積液101例(14.6%)、大量積液26例(3.8%)，結果發(fā)現(xiàn)伴胸腔積液的肺炎患者更易出現(xiàn)并發(fā)癥，住院率、死亡率更高，住院時間更長。

2.7 初治方案

2.7.1 積極治療原發(fā)?。簩τ谌朐簳r病因已明確的發(fā)熱伴肺部陰影患者，如肺癌、肺栓塞等，積極早期開展針對病因的治療可提高初治成功率。肺癌5年的生存率為20%，早期診斷并通過聯(lián)合療法或多藥療法治療肺癌及與之相關的心血管、肺部等并發(fā)癥可能會提高癌癥治療期間和治療后的生存和生活質量[21]。急性肺栓塞初治時即需要使用抗凝藥物，以防止血栓形成加重或危及生命的復發(fā)性靜脈血栓形成[22]，血流動力學不穩(wěn)定的肺動脈栓塞患者有較高的早期死亡風險，需要立即予溶栓治療，以快速恢復肺灌注[23]。

2.7.2 初始抗感染藥物的選擇：細菌、病毒和其他原因可引起感染性發(fā)熱伴肺部陰影，常使用抗生素治療，雖然早期抗生素治療可以提高細菌感染初治成功率，但過度使用抗生素、細菌感染或膿毒癥患者長期使用抗生素易導致耐多藥細菌感染[24]。臨床初治時通常漸進式選擇抗生素，即首先予廣譜抗生素治療，效果不佳提示添加其他藥物，如針對耐藥革蘭陰性腸道菌、厭氧菌、真菌、抗結核、病毒、寄生蟲等的藥物，這種方法避免了常規(guī)使用復雜、昂貴或有潛在毒性的抗生素，但可能會錯過因積極治療而提高初治成功率的機會；感染嚴重時，適當治療的延遲可能導致初治失敗，應立即采取廣譜療法覆蓋所有可能的病原體，包括軍團桿菌、金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌和某些情況下的假單胞菌等；對于懷疑肺結核或艾滋病的患者，經驗療法覆蓋的病原體往往須擴大到結核菌、卡式肺囊蟲及某些環(huán)境下的耐藥革蘭陰性腸道細菌和地方性真菌病[25]。

2.7.3 糖皮質激素的應用：在發(fā)熱伴肺部陰影初始經驗性治療中，糖皮質激素是一把“雙刃劍”。一方面，對于合并COPD或哮喘等基礎疾病的感染性發(fā)熱伴肺部陰影，或對于風濕病、隱源性機化炎等非感染性疾病引得的發(fā)熱伴肺部陰影患者[26]，早期全身應用糖皮質激素可能提高初治成功率。另一方面，全身應用糖皮質激素可能出現(xiàn)并發(fā)感染、結核等特殊病原體感染擴散等風險，導致初治失敗，即使激素只應用幾天也有以上風險。Fardet等[27]研究發(fā)現(xiàn)，口服糖皮質激素的患者某些細菌、病毒和真菌感染的風險高2～6倍，在全身應用糖皮質激素的頭幾周內，下呼吸道感染和本地念珠菌病風險增加最高，此后顯著下降，感染風險隨著年齡的增加而增加，也與患者基礎疾病相關，合并糖尿病、所使用糖皮質激素的劑量較高、血漿白蛋白水平較低者感染風險更高。

3.結語

綜上所述，可能導致發(fā)熱伴肺部陰影患者初始失敗的影響因素多，可總結為病因的鑒別、患者的基礎狀況、初治方案的選擇三大方面，但目前這方面的研究較少，影響發(fā)熱伴肺部陰影初治療效的相關因素及機制尚需進一步研究。發(fā)熱伴肺部陰影患者臨床常見，注重對這類患者、尤其是初治失敗的患者臨床資料的分析和總結，有利于早期識別、糾正、避免這些危險因素，提高初治成功率，減少靜脈用藥時間、住院時間，降低住院費用。