崔麗莉，程 剛

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，重慶 400016）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，60歲以上人群患病率為2%。病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失使多巴胺含量不可逆地下降。臨床表現(xiàn)主要為靜止震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常等。PD的病理學(xué)改變在臨床癥狀出現(xiàn)之前就可以發(fā)生，這個(gè)階段稱為亞臨床階段，常會(huì)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙、嗅覺障礙、認(rèn)知障礙和精神癥狀等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

PD的病情評估采用Hoehn-Yahr分期：Ⅰ期：單側(cè)受影響；Ⅱ期：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙；Ⅲ期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙，常容易跌倒；Ⅳ期：獨(dú)立行走有困難，日常生活需要照顧；Ⅴ期：須依賴輪椅，或者無法起身。

PD的病因及發(fā)病機(jī)制至今仍未徹底清楚，病情隨時(shí)間推移而發(fā)生不可逆地進(jìn)展，嚴(yán)重限制了患者的活動(dòng)，縮短生存期，降低生活質(zhì)量，晚期常因臥床導(dǎo)致肺炎及尿路感染而死亡。而目前診斷主要依靠癥狀、體征及左旋多巴治療的療效來綜合考慮后診斷，但大多數(shù)PD患者早期（Hoehn-YahrⅠ、Ⅱ級(jí)）臨床癥狀不典型。從多巴胺能神經(jīng)元變性，到多巴胺含量減少，再到出現(xiàn)臨床癥狀，需要較長的時(shí)間，當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)已經(jīng)多為中晚期（Hoehn-YahrⅢ～Ⅴ級(jí)），此時(shí)多巴胺能神經(jīng)元?dú)p已達(dá)50%～80%[1]，殼核區(qū)總體缺損30%～55%[2]，且此時(shí)多巴胺能神經(jīng)元功能減低已經(jīng)持續(xù)了至少6年以上的時(shí)間。

PD的臨床表現(xiàn)與各種帕金森綜合征表現(xiàn)類似，臨床診斷的正確率為75%，而早期診斷準(zhǔn)確率為53%[3]，可見當(dāng)患者出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)時(shí)診斷并不非常困難，難點(diǎn)在于亞臨床階段及早期（Hoehn-YahrⅠ、Ⅱ級(jí)）診斷。PD患者多巴胺能神經(jīng)元按一定速度減少[4]，殼核區(qū)8%～12%/年，尾狀核4%～6%/年，明顯高于因年齡因素引起的減少（殼核區(qū)0.5%/年，尾狀核區(qū)0.7%/年）。但隨著疾病的進(jìn)展，多巴胺能神經(jīng)元功能減低速度逐漸變緩，即早期病情進(jìn)展較快，隨著病情進(jìn)展，變化越來越小。盡早確診后替代治療及神經(jīng)保護(hù)可以明顯改善患者的預(yù)后[5]、提高生活質(zhì)量，因此早診斷（包括亞臨床階段及Hoehn-Yahr分期的早期）尤其重要但又非常困難。PET/CT可顯示腦的代謝和結(jié)構(gòu)，作為功能和解剖結(jié)合的影像方法，對于PD的早診斷有重要價(jià)值。

1 PD的PET/CT顯像的優(yōu)勢

CT、MRI對PD的診斷有一定意義，對發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常有一定的幫助，但PD早期并沒有特征性腦結(jié)構(gòu)異常，因此陽性率不高。在疾病的中晚期才可能會(huì)出現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)異常，因此對PD的早期診斷價(jià)值不高。PET/CT和SPECT均可用于PD的早期診斷，其中以PET/CT較SPECT圖像更清晰，靈敏度更高，發(fā)現(xiàn)病灶更細(xì)致，對早期診斷價(jià)值更大。

PD的病理涉及多個(gè)方面：多巴胺能神經(jīng)元變性缺失導(dǎo)致能量代謝降低；多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致多巴胺合成降低；突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Dopamine transporter，DAT）的改變；突觸后膜多巴胺受體（Dopamine receptor，DR）的改變等。因此PET/CT顯像劑也切入其病理特點(diǎn)，主要從以上幾個(gè)方面的變量入手制備放射性示蹤劑顯示PD的代謝情況。在此僅從常見的幾種顯像方法對PD早期診斷的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1.1 葡萄糖代謝顯像：18F-FDG顯像

18F-FDG（18F-脫氧葡萄糖）是目前最常用的、最成熟的顯像方法。腦以葡萄糖作為最主要能源，因此葡萄糖代謝可反映腦內(nèi)神經(jīng)元的活性，PD患者18F-FDG顯像的原理是患者多巴胺能神經(jīng)元變性缺失、神經(jīng)元數(shù)量減少導(dǎo)致能量需求減低，對葡萄糖攝取減少，因此葡萄糖代謝減低。

已有18F-FDG顯像[6-8]等很多研究成功復(fù)制和驗(yàn)證了PD相關(guān)代謝模式（PD-related motor pattern，PDRP）：早期蒼白球、殼核、丘腦、腦橋、腦干、小腦、感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)的高代謝，中晚期上述區(qū)域代謝進(jìn)一步升高、范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，并出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)、頂枕葉皮質(zhì)代謝減弱，程度逐漸加重。這種代謝模式為 PD 特有，在多系統(tǒng)萎縮（Multiple system atrophy，MSA）、進(jìn)行性核上麻痹（Progressive supranuclear palsy，PSP）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（Corticobasal degeneration，CBD）患者中不存在，因此有利于鑒別診斷。這種模式主要是由于多巴胺能神經(jīng)元變性缺失所致多巴胺能遞質(zhì)減少，從而導(dǎo)致基底節(jié)間接通路抑制活性增強(qiáng)，導(dǎo)致蒼白球、丘腦的代謝增加；此外，基底節(jié)直接通路易化活性降低，導(dǎo)致抑制性輸出增多，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)代謝降低導(dǎo)致一系列運(yùn)動(dòng)減少癥狀[9]。

有研究[10]提示PD患者早期尾狀核、殼核代謝降低，且部分Hoehn-YahrⅠ級(jí)患者無癥狀肢體對側(cè)紋狀體代謝已降低，表明18F-FDG顯像有助于發(fā)現(xiàn)早期PD患者紋狀體功能的變化而實(shí)現(xiàn)早期診斷，但雖然敏感性較高，特異性卻較差，原因主要是和不典型帕金森綜合征難區(qū)分。然而，顯像后處理從最初的感興趣區(qū)（Region of interest，ROI）發(fā)展到統(tǒng)計(jì)參數(shù)（Statistical parametric mapping，SPM），使圖像更加直觀和標(biāo)準(zhǔn)化，最近Garraux等[11]和段中響等[12]研究了基于18F-FDG顯像的相關(guān)向量機(jī)分類（Relevance vector machine，RVM）技術(shù)，使早期PD和不典型帕金森綜合征容易區(qū)分，使得18FFDG顯像具有鑒別診斷價(jià)值，因?yàn)榕R床上PD的誤診多數(shù)來源于不典型帕金森綜合征。最近Tripathi等[13]研發(fā)一項(xiàng)自動(dòng)化鑒別診斷程序，即使在病情早期也能夠鑒別診斷PD、MSA和PSP。

綜上，PD患者18F-FDG顯像的PDRP模式可作為PD診斷、鑒別診斷、病情評估的手段和治療方法的評價(jià)指標(biāo)，具有較高的臨床價(jià)值，既往認(rèn)為其對早期診斷的特異性不高，但最近的新的圖像處理技術(shù)、更加細(xì)致的顯像特點(diǎn)分析、更智能的自動(dòng)化診斷程序使得其可能具備早期診斷的價(jià)值。

1.2 多巴胺能神經(jīng)元突觸前功能顯像

1.2.1 DAT顯像

DAT是多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜的一種膜蛋白，它可以在多巴胺能神經(jīng)元發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)后把突觸間隙的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)回突觸前膜再利用或進(jìn)一步分解，因此可以影響多巴胺的濃度。它的數(shù)量與多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量，能夠直接反映突觸前膜多巴胺能神經(jīng)元的變化，比突觸后膜的多巴胺受體變化更早、更直接、更敏感。由于多巴胺能神經(jīng)元的減少和DAT數(shù)量減少正相關(guān)，兩者相關(guān)性較好，即使替代治療使患者癥狀改善，DAT也進(jìn)行性、不可逆地下降，這與PD病情不可逆進(jìn)展的特點(diǎn)相符合。

早期變化：突觸前膜的DAT在疾病早期就有降低，且早期減少更快，以殼核明顯，并且從殼核后部到前部呈梯度變化，雙側(cè)不對稱。Nurmi等[14]研究表明早期PD患者的殼核、尾狀核的DAT每年分別減少13.1%、12.5%，而正常對照者則是2.1%、2.9%，可見PD患者較正常人DAT下降更明顯、更快。病理學(xué)上也證實(shí)殼核細(xì)胞的損失更嚴(yán)重，在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的10年前就出現(xiàn)了后殼核中的DAT下降[15]，并且后殼核DAT減少也最顯著[16]。

雖然DAT在PD早期也存在代償，但代償?shù)慕Y(jié)果卻使得DAT進(jìn)一步減少，這是因?yàn)殡S著多巴胺神經(jīng)元減少而減少的DAT降低了多巴胺再攝取，使多巴胺更多地保留在突觸間隙中發(fā)揮作用起到反饋調(diào)節(jié)作用。可見DAT是反映DA系統(tǒng)功能的重要指標(biāo)，是目前診斷PD最敏感的標(biāo)志物，可為早期甚至亞臨床期 PD診斷提供客觀指標(biāo)。

較多的中外研究[17-20]對于DAT顯像結(jié)果較一致：PD患者紋狀體DAT攝取值降低，后殼核降低更明顯，兩側(cè)不對稱。早期PD患者DAT不對稱降低，患側(cè)肢體對側(cè)尾狀核、前殼核和后殼核已經(jīng)出現(xiàn)DAT下降，且患側(cè)肢體對側(cè)較同側(cè)下降更明顯，以殼核為甚；晚期紋狀體DAT攝取值呈雙側(cè)對稱性顯著降低。提示PD早期患者患肢對側(cè)的基底節(jié)區(qū)受損程度比另一側(cè)重，這與臨床表現(xiàn)相一致：多數(shù)PD早期患者多為一側(cè)肢體起病，后再累及另一側(cè)，表現(xiàn)為起病肢體的不對稱性。同時(shí)與病理也相符：PD早期患者的黑質(zhì)受損不對稱，患肢對側(cè)的黑質(zhì)紋狀體損害重于同側(cè)。而后殼核損害最明顯。其中腹外側(cè)黑質(zhì)在病理上是PD受損最嚴(yán)重的區(qū)域，病變首先累及殼核中后部，其次是殼核頭和尾狀核，這可能是后殼核接受了最多的腹外側(cè)黑質(zhì)投射所致。實(shí)現(xiàn)了臨床表現(xiàn)、病理診斷、影像學(xué)表現(xiàn)的三者統(tǒng)一?？梢奃AT顯像不僅可用于PD的早期診斷，還可鑒別早期和晚期，評估病情嚴(yán)重程度。

但焦方陽等[21]研究發(fā)現(xiàn)DAT顯像無法鑒別PD的不同臨床亞型（明顯震顫型和無明顯震顫型）。許靖等[22]的研究也證實(shí)11C-CFT顯像對不同年齡亞型及不同震顫亞型鑒別意義不大。楊暉等[23]的研究發(fā)現(xiàn)PD患者紋狀體DAT分布不對稱程度高于MSA患者，提示11C-CFT PET/CT顯像可用于鑒別MSA與PD。尾狀核/殼核比值可能有助于PD、MSA和PSP的鑒別診斷。

目前主要是可卡因系列衍生物作為DAT的顯像劑，11C-β-CFT是DAT顯像早期臨床診斷PD的一種重要手段，能夠直接反映DAT的減少，對病情評估有重要作用，其對DAT的特異性較高，優(yōu)于11C-β-CIT，在PD的診斷和病情評估方面發(fā)揮重要作用，對PD的診斷具有較高的敏感性和特異性。

此外，DAT顯像還可以與非影像學(xué)方法相結(jié)合，預(yù)測PD的潛在發(fā)展趨勢。Ponsen等[24]的前瞻性研究顯示12.5%存在嗅覺障礙的PD高危人群最后會(huì)發(fā)展為臨床PD。Iranzo等[25]研究發(fā)現(xiàn)快動(dòng)眼睡眠障礙患者也有發(fā)展為PD的高風(fēng)險(xiǎn)，如果患者同時(shí)存在快動(dòng)眼睡眠障礙及紋狀體DAT降低，則其在2.5年后有30%的可能性發(fā)展為以PD為主的神經(jīng)退行性疾病。Adams等[26]則在LRRK2基因突變的無癥狀人群中發(fā)現(xiàn)DAT攝取的輕度異常。提示DAT顯像和以上檢測方法的結(jié)合對于亞臨床期PD的診斷具有價(jià)值。

綜上，對于PD的早期診斷來說，DAT顯像是目前影像診斷中的最佳選擇。雖然也存在局限性：無法鑒別PD不同臨床亞型，對PD、MSA等神經(jīng)系統(tǒng)變性病鑒別能力稍差[27]，且療效評估不如18F-FDG顯像。

1.2.218F-dopa顯像

多巴胺是多巴胺能神經(jīng)元合成的神經(jīng)遞質(zhì)，因此18F-dopa可以透過血腦屏障，與黑質(zhì)紋狀體內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元上的多巴胺受體結(jié)合發(fā)揮作用，18F-dopa顯像反映的是黑質(zhì)紋狀體突觸前多巴脫羧酶的活性，該酶的活性與多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目密切相關(guān)。PD患者多巴胺合成減少，因此18F-dopa顯像可反映基底多巴胺代謝情況。

有研究[28]表明PD患者18F-dopa顯像為紋狀體區(qū)（殼核、藍(lán)斑、內(nèi)側(cè)蒼白球、尾狀核、下丘腦區(qū)等）攝取減少，雙側(cè)殼核和尾狀核顯像劑攝取減少且不對稱，以后殼核最明顯，其中部分患者藍(lán)斑區(qū)和內(nèi)側(cè)蒼白球代謝高于對照，隨訪發(fā)現(xiàn)1年后上述兩區(qū)18F-dopa的代謝低于對照組，認(rèn)為可能與早期代償相關(guān)。提示患者雖然存在多巴胺能神經(jīng)元缺乏，但多巴胺的降低不是在疾病早期就出現(xiàn)，只有隨著病情進(jìn)展到中晚期無法代償，紋狀體區(qū)對多巴胺的攝取才開始下降。這是因?yàn)樵赑D早期，殘留的多巴胺能神經(jīng)元的多巴胺合成能力、多巴脫羧酶活性出現(xiàn)代償性增高，抵消了部分多巴胺代謝降低的程度，期間甚至可能出現(xiàn)代謝增高的情況。

綜上，18F-dopa顯像對中晚期PD患者具有較好的診斷價(jià)值，但不能真實(shí)地反映早期多巴胺代謝情況，因此早期診斷價(jià)值較低，不如DAT顯像敏感。

1.3 多巴胺能神經(jīng)元突觸后功能顯像：DR顯像

DR有D1～D5五種亞型，PD以D2受體損害為主，表現(xiàn)為數(shù)量減少、功能降低。PD早期通過突觸前膜DA更新加快和突觸后膜DA受體敏感性增加，可使臨床癥狀不出現(xiàn)或不明顯?？梢奃2受體活性早期超敏、晚期低敏，即紋狀體多巴胺D2受體在疾病早期功能上調(diào)，疾病晚期功能下降。常見的D2受體顯像劑是11C-雷氯必利（11C-racloprie，11C-RAC），它與受體具有高親和度，可用于評估內(nèi)源性多巴胺的釋放量，國外已廣泛用于PD的診斷和療效評價(jià)。

大多數(shù)早期PD患者患側(cè)肢體對側(cè)殼核的D2受體增多,以后殼核明顯[29]，所以臨床上常用此顯像來輔助診斷PD，表現(xiàn)為紋狀體后殼核區(qū)的顯像劑攝取增多。

D2、D3顯像對于鑒別診斷價(jià)值較大，研究表明[30]，PD患者早期紋狀體后殼核區(qū)D2受體增多，而MSA、PSP則減少，準(zhǔn)確率達(dá)75%～82%。因此，D2受體顯像有助于PD和MSA、PSP的鑒別診斷。

可見多巴胺受體顯像對鑒別診斷有較大價(jià)值，對早期診斷效果欠佳。

2 不同診斷方法的聯(lián)合

聯(lián)合其他診斷方法更有利于PD的診斷、鑒別診斷，彌補(bǔ)單一檢查的不足，從多個(gè)角度評估病理生理變化，對病情進(jìn)行全面評價(jià)。

對于PD高風(fēng)險(xiǎn)人群（比如有PD家族史的人、PD患者的無癥狀雙生子、肢體震顫、快動(dòng)眼睡眠障礙等）的18F-FDG顯像，如果顯像結(jié)果異常，提示其發(fā)展為PD的可能性較大，可見對亞臨床階段PD的診斷也存在應(yīng)用價(jià)值。Tang等[31]發(fā)現(xiàn)異常的PDRP在對側(cè)肢體震顫癥狀出現(xiàn)的2年前就可出現(xiàn)，提示PDRP在亞臨床階段就已經(jīng)出現(xiàn)，對早診斷可能有價(jià)值?？靹?dòng)眼睡眠障礙是PD的危險(xiǎn)因素之一，Wu等[32]對這些患者的18F-FDG顯像分析，總結(jié)并提出了快動(dòng)眼睡眠期行為障礙相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式，這一模式主要表現(xiàn)為腦橋、丘腦、額葉內(nèi)側(cè)、海馬、緣上回、顳下回、小腦后部等腦區(qū)的代謝增高及顳上回、枕葉等腦區(qū)的代謝減低，該模式與PDRP有部分重疊，且相關(guān)性良好，可用于預(yù)測患者的轉(zhuǎn)歸，可能為PD臨床前期診斷提供新思路。

可見對PD高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)用DAT或FDG等功能影像學(xué)手段結(jié)合嗅覺測試、睡眠障礙等篩查的綜合評估，可作為未來對于癥狀前期PD早期診斷的研究發(fā)展方向。

3 不同PET顯像方法的比較

目前影像學(xué)表現(xiàn)已經(jīng)納入PD的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)中，可見功能顯像對于診斷確實(shí)有價(jià)值。

常見PET顯像的對比：①18F-FDG顯像：應(yīng)用廣，PDRP模式成熟；亞臨床期診斷和早期診斷相當(dāng)有效；容易區(qū)分不典型帕金森綜合征。②DAT顯像：敏感，準(zhǔn)確，與病情嚴(yán)重程度相關(guān)；亞臨床期診斷和早期診斷非常有效；但無法鑒別PD亞型，對不典型帕金森綜合征鑒別能力稍差。③D2受體顯像：早期高功能，晚期低功能；亞臨床期診斷和早期診斷有效；可鑒別不典型帕金森綜合征。④18F-dopa顯像：早期有代償，用于評估病情；亞臨床期診斷和早期診斷可能有效；鑒別力差。

DAT顯像已經(jīng)得到公認(rèn)可用于PD的早期診斷，DAT正常時(shí)排除PD的準(zhǔn)確率可達(dá)97%[33]，是PD早期診斷的最佳選擇。18F-FDG應(yīng)用最廣，應(yīng)用價(jià)值較高，對早期診斷有效。DAT顯像的異常結(jié)果可作為癥狀前期多巴胺能系統(tǒng)出現(xiàn)功能異常的指征，而FDG顯像結(jié)果異常則提示出現(xiàn)臨床癥狀。DAT早期診斷及評估療效優(yōu)于D2受體顯像，隨時(shí)間延長兩者在判斷療效方面無明顯差異[34]。其中DAT顯像是目前對早期PD最有臨床價(jià)值的顯像方法；D2受體顯像及葡萄糖顯像有利于鑒別診斷。

PET具有功能成像的作用，目前仍是診斷PD最敏感、有效的影像學(xué)方法，但是檢查費(fèi)用昂貴、技術(shù)要求高限制了其廣泛應(yīng)用。PET具有高空間分辨率和圖像質(zhì)量，是一種安全有效的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)，對PD的早期診斷切實(shí)有效、意義重大，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，且有重要的發(fā)展前景。對于PD的診斷，不僅要選擇適合的影像學(xué)檢測方法，還要根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇合適的顯像方法和顯像劑，并結(jié)合其他輔助評測手段，這樣才能合理診斷和評估病情。