張 婷 袁開芬※ 趙國厚 蔣 成

作者單位： 1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科三病區(qū) 650101 2.云南新興職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像技術(shù)專業(yè) 650501

肺部感染是指各由于各種病原體(細(xì)菌、病毒、支原體等)侵襲引起的終末氣道、肺泡及肺間質(zhì)的感染性疾病[1]，是全球性的健康問題。由于老年人機(jī)體免疫力隨年齡增加逐漸下降，易受細(xì)菌、支原體等致病菌侵襲，從而導(dǎo)致感染，肺部感染尤其多見于老年人[2]，僅次于心血管疾病、惡性腫瘤，給家庭、國家、社會(huì)都帶來沉重的負(fù)擔(dān)[3]。老年人對(duì)疾病反應(yīng)能力較差，臨床癥狀不明顯[4]。隨著我國人口老齡化的進(jìn)程不斷加快，老年肺部感染患者不斷增多，尋找可靠的肺部感染監(jiān)測及預(yù)后指標(biāo)，以提高肺部感染的臨床診療水平依然為臨床工作者時(shí)刻關(guān)注的熱點(diǎn)問題。膽堿酯酶是一種催化酰基膽堿水解的酶類，臨床上主要應(yīng)用于有機(jī)磷中毒、肝臟疾病。近來發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶在感染性呼吸系統(tǒng)疾病中可作為病情評(píng)估指標(biāo)。氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是心衰的診斷及心臟疾病預(yù)后評(píng)估的可靠有效標(biāo)志物，目前研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與肺部感染密切相關(guān)?，F(xiàn)就膽堿酯酶、NT-proBNP在老年肺部感染診療中的臨床價(jià)值進(jìn)行研究。

1.老年肺部感染及流行病學(xué)

肺部感染主要是指由細(xì)菌、病毒、支原體等各種病原體侵襲引起的終末氣道、肺泡及肺間質(zhì)的感染性疾病。老年肺部感染是特指年齡≥65歲的老年人所患肺部感染[5]。老年人隨著年齡增加，肺結(jié)構(gòu)、生理功能逐漸退化，對(duì)疾病反應(yīng)不如年輕人敏感，所表現(xiàn)出的臨床特征不典型[6]。肺部感染是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，可發(fā)生在各年齡階段人群。隨著年齡增加，機(jī)體對(duì)缺氧反應(yīng)性逐漸降低，呼吸道組織結(jié)構(gòu)退行性變，免疫力下降，伴隨老齡出現(xiàn)的多種慢性基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致老年人肺部感染患病率及致死率明顯升高[7]。老年肺部感染的發(fā)生率大約是青年人的10倍，據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上的肺部感染患者是65歲以上的老人，目前國外老年人肺部感染病死率為 24%～35%，年輕人僅為5.75%～8.00%，而國內(nèi)老年人肺部感染病死率高達(dá)42.9%～50.0%[8]。據(jù)2013年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，肺部感染是全球第三大死亡原因，并且已成為80歲以上老人死亡的第一病因[9]。因而尋找一種快速判斷老年肺部感染的診斷及預(yù)后的檢測手段具有重要的臨床意義。目前臨床上用于肺部感染患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)是：白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(NEU)、降鈣素原(PCT)、白介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)。肺部感染時(shí)，常伴WBC，NEU，PCT，IL-6，CRP及外周血炎癥因子水平的改變，但老年肺部感染患者由于機(jī)體功能退化，各項(xiàng)指標(biāo)變化不明顯，目前臨床上常用的PCT，IL-6，CRP等傳統(tǒng)指標(biāo)并不能準(zhǔn)確反映患者病情[10]。

2.膽堿酯酶

膽堿酯酶是催化?；憠A水解的酶類，又稱?；憠A水解酶，是一種常以多種同工酶形式存在的廣泛分布于人體的糖蛋白，根據(jù)酶水解底物的專一性、水解速度的不同，對(duì)抑制劑敏感性以及組織分布特點(diǎn)，將其分為兩種：一種為乙酰膽堿酯酶(AChE)，即真性膽堿酯酶，是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中一種關(guān)鍵性的酶，人ChE是以多種分子形式存在膜結(jié)合蛋白質(zhì)，主要分布于神經(jīng)組織，如腦白質(zhì)和灰質(zhì)、脊髓、神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)-肌肉接頭等非神經(jīng)組織中，小部分分布于紅細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞和血清等中，降解乙酰膽堿，及時(shí)終止神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號(hào)的正常傳遞，此外，還參與對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的分化、遷移、突觸的形成、造血系細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖與分化調(diào)控[11]。另一種為丁酰膽堿酯酶(PChE)，即假性膽堿酯酶、擬乙酰膽堿酯酶，大多數(shù)分布于肝臟、腦白質(zhì)、血清、腎臟和胃腸黏膜中，對(duì)乙酰膽堿(ACh)的特異性較低，但能水解琥珀酰膽堿，并與有機(jī)磷毒劑或殺蟲劑結(jié)合、水解許多酯類、肽類等化合物、參與某些藥物的代謝過程、促進(jìn)細(xì)胞生長的作用[12]。

3. B型腦鈉肽

B型腦利鈉肽又叫B型利鈉肽，屬于利鈉肽家族，主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌。在健康人體血中，其含量極少，當(dāng)左心室牽張和心室壁張力增加時(shí)，在特定的反饋機(jī)制作用下，促進(jìn)儲(chǔ)存顆粒中的少量pro-BNP的釋放，使得BNP的短暫升高，當(dāng)刺激長期存在時(shí)，也可引起在BNP水平持續(xù)升高[13]。BNP可以激活鳥甘酸環(huán)化酶，使得細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cydic guano smemonophos phale，cGMP)升高，進(jìn)而激活蛋白激酶，產(chǎn)生拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制促腎上腺皮質(zhì)激素及交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、擴(kuò)張血管、降低周圍循環(huán)及肺循環(huán)的阻力等多種生物效應(yīng)，提高腎小球率過濾、利鈉、利尿等一系列作用[14]。氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，即BNP前體裂解生成BNP時(shí)產(chǎn)生的生物活性相對(duì)惰性的氨基末端碎片，具有強(qiáng)烈的利尿、利鈉、擴(kuò)血管、抑制腎素-管緊張-固酮(RAS)系統(tǒng)、抗血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用。

4.膽堿酯酶、B型腦鈉肽與肺部感染的關(guān)系

4.1 膽堿酯酶與肺部感染的關(guān)系 膽堿酯酶目前主要應(yīng)用于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、肝臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的診療，目前大量研究證明膽堿酯酶不僅與有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損相關(guān)，發(fā)生肺部感染時(shí)，外周血中的膽堿酯酶水平明顯改變。楊長春等人在肺炎等的研究中發(fā)現(xiàn)，肺炎患者膽堿酯酶水平顯著較健康人群降低，且與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比及和CRP顯著相關(guān)[15]。夏春燕等研究表明重癥肺炎患者的血清ChE水平明顯低于普通肺炎組，在重癥肺炎中死亡患者的血清ChE更低[16]。提示肺部感染患者血清ChE水平不僅顯著下降，與疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著相關(guān)，可作為一種新的炎性指標(biāo)用于肺部感染患者嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷。莫新等在重癥肺炎患者的研究中為明確ChE含量對(duì)重癥肺炎患者病情和預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，繪制了ROC曲線并計(jì)算AUC，結(jié)果提示血清ChE水平對(duì)重癥肺炎的病情及預(yù)后有很好的評(píng)估價(jià)值[17]。綜合目前大量研究發(fā)現(xiàn)，肺部感染患者出現(xiàn)血清ChE水平顯著降低可能是因?yàn)椋孩貱hE主要由肝臟合成，在肺部感染時(shí)，病原菌入侵時(shí)，迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)乙酰膽堿與免疫系統(tǒng)形成“膽堿能抗炎通路”[18]，相互作用，參與抗炎，乙酰膽堿可抑制單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，從而抑制過度炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致血清ChE合成減少、消耗分解增多及功能抑制。②同時(shí)細(xì)菌及其內(nèi)毒素導(dǎo)致中性粒細(xì)胞激活，釋放多種對(duì)肝臟合成ChE產(chǎn)生特異抑制的物質(zhì)，包括細(xì)胞因子、蛋白酶、脂類代謝產(chǎn)物和蛋白類物質(zhì)等[19]。③肺部感染時(shí)，尤其是重癥肺部感染，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，高分解代謝時(shí)ChE等酶蛋白消耗增多[20]，并出現(xiàn)組織缺氧、酸中毒及炎癥因子調(diào)節(jié)紊亂，損傷腸上皮細(xì)胞，增強(qiáng)其黏膜通透性，導(dǎo)致腸道菌群移位、毒素吸收增加、消化吸收功能降低，合成ChE的營養(yǎng)物質(zhì)不足，而胃腸道作為多器官功能障礙綜合征(MODS)的啟動(dòng)器官，其功能紊亂進(jìn)一步誘發(fā)MODS，肝臟功能受損、合成ChE能力下降[21]。④肺部感染時(shí)，各種細(xì)菌毒素的釋放及內(nèi)源性和外源性炎性介質(zhì)的產(chǎn)生對(duì)血清膽堿酯酶有滅活作用。⑤重癥肺部感染患者，可出現(xiàn)突發(fā)、可逆性毛細(xì)血管高滲透性，從而使血漿迅速從血管滲透到組織間隙，導(dǎo)致ChE轉(zhuǎn)運(yùn)到血管外，被認(rèn)為是早期血清ChE水平快速下降的原因，而后期則是合成減少和分解增加所致[22]。

4.2 BNP與肺部感染的關(guān)系 目前普遍認(rèn)為BNP及NT-proBNP是心衰的診斷及心臟疾病預(yù)后評(píng)估的可靠的有效標(biāo)志物，但目前大量研究認(rèn)為，BNP在呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是老年肺部感染的診治中同樣具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。楊長春、李凱等人關(guān)于老年肺部感染患者NT-proBNP研究中發(fā)現(xiàn)肺部感染可導(dǎo)致>90.0%老年患者NT-proBNP水平升高，其NT-proBNP水平較健康人群明顯升高，且NT-proBNP水平的升高與預(yù)后密切相關(guān)[23]。無獨(dú)有偶，在李自生等人NT-proBNP在老年社區(qū)性獲得性肺炎應(yīng)用價(jià)值研究中顯示，老年CAP患者NT-proBNP水平顯著高于健康對(duì)照組，低、中、高危組老年CAP患者血清NT-proBNP水平依次升高[24]。說明BNP可作為肺部感染患者評(píng)估預(yù)后及病情嚴(yán)重程度的一個(gè)重要指標(biāo)。結(jié)合目前研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)上述結(jié)果，可能是由于以下原因：①炎癥因子和內(nèi)毒素還可直接刺激BNP基因的表達(dá)，使心功能正常的感染患者NT-proBNP升高[25]。②當(dāng)機(jī)體發(fā)生肺部感染時(shí)，大量炎性因子導(dǎo)致血流發(fā)生障礙，通過一氧化氮、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素等作用于肺循環(huán)，致使肺循環(huán)阻力升高，心臟負(fù)荷增加，從而表現(xiàn)為血清NT-proBNP升高。③老年患者器官功能低下，肺部發(fā)生感染可能引起低氧血癥，機(jī)體氧供不足，心臟血供受到影響，發(fā)生心功能障礙，使得NT-proBNP升高。④機(jī)體發(fā)生感染，其生化水平發(fā)生變化，平衡失調(diào)，心臟負(fù)荷增加，引起NT-proBNP升高[26]。

5.結(jié)語及展望

綜上所述，目前大量研究證明老年肺部感染患者血清ChE與NT-proBNP水平不僅顯著下降，與疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著相關(guān)，檢測操作簡便、價(jià)格低廉，在臨床上能得以廣泛開展，均可作為老年肺部感染患者評(píng)估病情嚴(yán)重程度、預(yù)后的重要指標(biāo)，且具有重要意義，但就目前研究而言，二者與肺部感染的相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。