銳 利 趙國厚 袁開芬 范敏娟 查郁研 沈雙玉 楊曉蕾

作者單位： 昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 呼吸內科三病區(qū) 650101

嗜酸性粒細胞性肺炎(Eosinophilic Pneumonia，EP)屬于嗜酸性粒細胞性肺疾病(Eosinophilic Lung Diseases，ELD)的一種類型，以嗜酸性粒細胞異常累積于肺實質或肺泡為特征[1]。流行病學表明EP是一種罕見的疾病，發(fā)病率低于1/10萬，常見的癥狀有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等，易被誤診為感染性疾病，從而延誤EP的診治[2，3]。為提高EP的診治水平，現(xiàn)將近年CEP的診治進展相關文獻綜述如下。

1.EP的概述

ELD有幾種不同的分類系統(tǒng)，但是尚無統(tǒng)一的分類標準[1]。本文根據(jù)起病緩急及病程長短，將EP分為慢性嗜酸性粒細胞性肺炎(ChronicEosinophilic Pneumonia，CEP)及急性嗜酸性粒細胞性肺炎(Acute Eosinophilic Pneumonia，AEP)分別介紹。

1.1 CEP的概述 1969年，Carrington第一次提出CEP，并描述為“一種特征性的分布在胸部X線片周邊的陰影”，肺組織活檢發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞聚集[4]。CEP可能是特發(fā)性，也可能是寄生蟲感染、某些藥物引起的毒性等各種各樣的原因導致[5]。幾乎一半的CEP患者既往有過敏反應、鼻炎、慢性鼻竇炎等病史，30%～50%患者有哮喘病史，好發(fā)年齡段為30～40歲，女性發(fā)病率是男性的2倍[6]。多數(shù)患者無吸煙病史，目前尚無已知的遺傳傾向，癥狀以咳嗽、咳痰、發(fā)熱、乏力、呼吸困難、體重下降常見，喘息、夜間盜汗少見，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，病情進展緩慢，很少出現(xiàn)呼吸衰竭、需要呼吸機支持呼吸[7]。

1.2 AEP的概述 1989年，Allen首次提出AEP，并且將它描述為一種急性的發(fā)熱性疾病，表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤和急性呼吸衰竭，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中發(fā)現(xiàn)大量嗜酸性細胞[8]。AEP的病因與CEP相似，包括吸入損傷、藥物反應或感染，尤其易見于寄生蟲或真菌感染，也可能是特發(fā)性的，需注意的是，有報道指出AEP可能發(fā)生于最近開始吸煙的人[9]。AEP好發(fā)于既往體健的人，平均發(fā)病年齡為30歲，男性多見，2/3的患者有吸煙史，但通常無哮喘病史，AEP的臨床表現(xiàn)與感染性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征相似，因此極易誤診。與CEP不同，AEP起病急，低氧血癥嚴重，通常在起病初期缺乏增加的嗜酸性粒細胞，且不易復發(fā)[10]。

2.EP的診斷進展

2.1 生物學指標 診斷EP最常用的生物學指標是外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)，嗜酸性粒細胞在健康人群中數(shù)量很少，在炎癥和過敏反應中起重要作用，可增強機體對霉菌、病毒等的免疫力，然而外周血或某些組織中嗜酸性粒細胞增多通常是病理信號[11]。嗜酸性粒細胞增多嚴重程度按照嗜酸性粒細胞絕對值(absolute eosinophil count，AEC)可分為三度，輕度(5005000/mm3)[12]。需要注意的是，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可引起外周血嗜酸性粒細胞增多的原因很多，例如寄生蟲感染、過敏性支氣管肺曲霉病、藥物超敏反應、特異反應性疾病、嗜酸性粒細胞綜合征、白血病(如急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤)、免疫缺陷疾病(如超免疫球蛋白E綜合征、腎上腺機能減退)等[13]，因此對于外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)升高的患者，診斷EP時需結合相關病史、用藥史、體征及輔助檢查結果排除其他引起外周血嗜酸性粒細胞增多的疾病。

2.2 影像學特點 EP相對少見且臨床表現(xiàn)無特異性，因此胸部影像學資料可能是診斷EP的第一線索，對于已知外圍嗜酸性粒細胞增多的患者，影像學可以提供病灶位置、嚴重程度、縮小鑒別診斷范圍、指導支氣管肺泡灌洗及肺組織活檢[14]。CEP患者胸部X線片典型的特征與肺水腫呈現(xiàn)的“肺門蝴蝶影”分布相反，不透光影往往分布于雙肺外周，且雙肺上葉多見，然而這種特征僅在少于1/3的CEP患者中可見[15]。CEP的CT表現(xiàn)與隱原性機化性肺炎(Cryptogenic organising pneumonia，COP)相似，呈現(xiàn)雙側胸膜下結節(jié)樣融合影及磨玻璃樣不透光影，Mehrian等[16]總結比較了CEP 47例與COP47例患者胸部HRCT特點，發(fā)現(xiàn)磨玻璃樣不透光影為主導、肺上葉炎癥、支氣管壁增厚高度提示CEP。Giacomi等[17]分析28例AEP患者胸片發(fā)現(xiàn)其中26例(93%)可見雙側肺實質不透光影，2例為單側不透光影，病變部位無特殊偏好，6例(21%)可見單側或雙側胸腔積液；分析31例AEP患者胸部CT發(fā)現(xiàn)所有患者均出現(xiàn)磨玻璃樣不透光影，其中23例(74%)患者亦可見結節(jié)樣融合影，病變部位無特殊，僅1例患者病變累及單側，其余患者均為雙側病變，13例(42%)可見胸腔積液，且胸腔積液在吸煙或藥物所致的AEP中更常見。

2.3 支氣管肺泡灌洗 正常情況下，BALF中嗜酸性粒細胞比例低于2%，比例介于2%～25%時不具有特異性，然而比例大于25%時高度提示嗜酸性粒細胞性肺疾病[18]。值得一提的是，Uppal等[19]分析35例達托霉素相關性EP時發(fā)現(xiàn)，雖然一些患者BALF嗜酸性粒細胞比例小于25%，但肺活檢提示嗜酸性粒細胞增多，因此，在某些情況下，以25%為診斷EP的分界可能過于嚴苛。白介素5(interleukin-5，IL-5)是一種公認的嗜酸性粒細胞炎癥介質，它對嗜酸性粒細胞的體外作用包括延長嗜酸性粒細胞的存活和改變其功能，國外文獻報道顯示，EP患者BALF中IL-5的濃度增加[20,21]。Kobayashi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EP患者的BALF中尿酸和三磷酸腺苷濃度顯著增加，這可能與尿酸和三磷酸腺苷兩種重要的損傷分子激活嗜酸性粒細胞功能相關，這些分子可能參與了嗜酸性粒細胞氣道炎癥的發(fā)展。

2.4 肺活檢 通常，EP可以根據(jù)臨床表現(xiàn)、生物學指標、影像學表現(xiàn)及BALF進行診斷，不必行肺活檢[23]。然而，對于少數(shù)診斷困難的病例，例如需要與嗜酸性粒細胞性肉芽腫病合并多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，也稱Churg-Strauss綜合征)等疾病鑒別時，可能需要組織學診斷[24]。EP患者肺活檢主要特征有間質和肺泡中明顯的嗜酸性粒細胞浸潤，以及彌漫性肺泡損傷[25]。EGPA患者肺組織病理學分析顯示除了嗜酸性粒細胞豐富的肉芽腫性炎癥外，還有小血管和中血管血管炎[26]。

3.EP的治療進展

3.1 激素 EP的治療主要依賴糖皮質激素，通常可取得顯著療效[27]。目前，使用糖皮質激素治療EP的劑量和持續(xù)時間尚無共識，大多數(shù)學者建議，每天服用潑尼松劑量為0.5～1mg/kg，6～12個月內逐漸減少劑量至停藥[28]。但是，Oyama等[29]在研究中前瞻性地將CEP患者短期皮質類固醇治療(口服潑尼松治療3個月)的有效性和安全性與長期治療(口服潑尼松治療6個月)進行比較，結果顯示兩種療程治療的EP復發(fā)率沒有差異。由此可見，療程為3個月的潑尼松治療方案或許更可取，因為它可以降低與長期皮質類固醇治療相關不良影響的發(fā)生率。眾所周知，長期使用口服糖皮質激素可能會帶來嚴重的并發(fā)癥，例如肺非結核桿菌感染、醫(yī)源性類固醇誘導的高血糖、糖尿病等[28]，Ishiguro等[30]回顧性調查了73例確診為CEP的患者的復發(fā)和預后情況，全身應用潑尼松每天29.4±7.6mg治療，平均隨訪1939天，有27例(37.0%)患者復發(fā)，2例發(fā)生類固醇誘導型糖尿病，1例出現(xiàn)肺非結核分支桿菌病，5例死于并發(fā)癥，吸煙史是CEP復發(fā)的唯一獨立的危險因素。最近，Chan等[28]報道了1例CEP患者，初期使用口服糖皮質激素減輕嗜酸性粒細胞性炎癥，然后改用吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids，ICS)維持治療后肺部癥狀取得良好控制，由此他們提出，ICS可以作為一種減少糖皮質激素相關并發(fā)癥可能、降低CEP復發(fā)風險的輔助治療方法。但是，由于該報告樣本容量僅為1，而且CEP可自愈，這些因素均可能會影響結論的準確性，所以ICS在EP治療中的療效仍需要進行更大規(guī)模的研究探討。

3.2 單克隆抗體 研究表明美泊利單抗(mepolizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)等抗IL-5抗體可以通過破壞IL-5信號減少血液和肺組織中嗜酸性粒細胞計數(shù)，雖然目前尚無抗IL-5抗體應用于EP治療的相關報道，但是靶向治療已成為治療慢性呼吸道疾病的一種非常有效的方法，針對嗜酸性粒細胞性炎癥的新生物制劑將為EP的治療提供新的方向[31,32]。

4.總結與展望

綜上所述，由于EP發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)與感染性疾病相似，容易誤診。臨床上對于抗感染效果不佳的肺炎患者，若外周血細胞分析提示嗜酸性粒細胞計數(shù)增多，影像學提示病灶分布于雙上葉外周，應想到EP可能，可進一步行支氣管肺泡灌洗檢查明確診斷，少數(shù)診斷困難的病例需行肺組織活檢。EP的治療主要依賴激素，服用潑尼松0.5～1mg/(kg·d)，3～12月內逐漸減量至停藥通常可以取得顯著療效。但由于長期口服激素可能會帶來并發(fā)癥，初期使用口服，后改用ICS維持治療的方案將是今后研究的重要方向，此外，針對嗜酸性粒細胞炎癥的新型單克隆抗體亦可為EP的治療提供新方向。