李小嬌 方繼良○☆

抑郁癥是一種常見精神疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上只有不足40%的患者在首次接受抗抑郁藥治療后可緩解[1]，約35%的患者對治療缺乏反應(yīng)，成為難治性抑郁癥（treatmentresistant depression，TRD）[2]。 在 TRD常用的幾種非藥物治療中，電休克療法的效果較好，但復(fù)發(fā)率高、可能引起認(rèn)知功能損傷；深部腦刺激因需手術(shù)而應(yīng)用受限；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激術(shù)無創(chuàng)但復(fù)發(fā)率高。相比之下，迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）治療 TRD 有效且安全，但其治療機(jī)制不明。正電子發(fā)射斷層掃描 （positron emission tomography，PET）、 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 （singlephoton emission computed tomography，SPECT）、 磁 共 振（magnetic resonance imaging，MRI）等影像技術(shù)是探討抗抑郁治療腦機(jī)制的有效工具。本文對近年來VNS治療抑郁癥的影像學(xué)研究做一綜述。

1 VNS治療方法及中樞通路

美國FDA于2005年批準(zhǔn)VNS用于輔助治療TRD。不久，歐洲和巴西等國家也明確VNS可作為治療TRD的輔助療法。當(dāng)前VNS分為需手術(shù)植入的迷走神經(jīng)刺激術(shù)（invasive vagus nerve stimulation，iVNS）和無創(chuàng)經(jīng)耳甲表皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）。iVNS需在左側(cè)頸部安置刺激器，通過刺激迷走神經(jīng)干起作用。最近的研究報(bào)道331例TRD患者接受iVNS輔助治療50周后抑郁癥狀顯著改善[3]。taVNS通過電極刺激耳甲部皮膚產(chǎn)生治療效應(yīng)。研究證明taVNS對失眠、抑郁癥有效[4]。RONG等[5]對比91例抑郁癥患者和59名健康對照，發(fā)現(xiàn)12周taVNS治療可改善抑郁癥狀。不少臨床研究已肯定iVNS的中長期療效，但由于iVNS需手術(shù)、費(fèi)用高昂，臨床應(yīng)用受限[6-7]。taVNS操作簡便、價(jià)廉、安全，具有更好的推廣前景[5]。但目前VNS抗抑郁機(jī)制尚不明確[8]。

迷走神經(jīng)由20%的傳出和80%的傳入纖維組成。感覺傳入纖維終止于孤束核（nucleus of tract solitary，NTS）和迷走神經(jīng)背核，再通過一級或多級投射到中縫背核、藍(lán)斑核（locus coeruleus，LC）、杏仁核、下丘腦、丘腦和眶額葉等腦區(qū)[9]?；谝钟舭Y發(fā)病生物學(xué)機(jī)制重要假說：下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少、神經(jīng)發(fā)生降低、氧化應(yīng)激、炎癥因子水平失調(diào)、神經(jīng)營養(yǎng)因子失衡等，目前認(rèn)為抗抑郁藥通過增強(qiáng)LC和中縫背核單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，作用于去甲腎上腺素（norepinephrine，NE） 和/或 5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）能系統(tǒng)而起作用[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VNS能夠同時(shí)增強(qiáng)5-HT和NE能神經(jīng)元活性，增加海馬、內(nèi)側(cè)前額葉NE濃度，提高海馬體神經(jīng)可塑性，糾正皮質(zhì)—邊緣網(wǎng)絡(luò)的功能紊亂[8]。

2 抑郁癥神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

大量影像學(xué)研究顯示，抑郁癥的發(fā)生與腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能改變有關(guān)。MAYBERG等[11]最先提出抑郁癥邊緣葉—皮層環(huán)路假說，該環(huán)路涉及前額葉、島葉、丘腦、基底節(jié)區(qū)、杏仁核、海馬、扣帶回。隨后SHELINE等[12]進(jìn)一步提出了抑郁癥的邊緣系統(tǒng)—皮質(zhì)—紋狀體—蒼白球—丘腦環(huán)路假說。進(jìn)而，發(fā)表在Lancet的綜述總結(jié)既往影像學(xué)研究，認(rèn)為抑郁癥存在情感認(rèn)知環(huán)路、獎(jiǎng)懲環(huán)路的功能異常[13]。結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究表明，TRD患者雙側(cè)海馬和海馬旁回灰質(zhì)體積減小，長期抑郁可導(dǎo)致海馬與前額葉體積縮小[14]。靜息態(tài)功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）的研究發(fā)現(xiàn)，TRD患者與非TRD患者前額葉—邊緣區(qū)—丘腦FC均顯著降低，非TRD患者FC降低主要累及前扣帶皮層和海馬、杏仁核和雙側(cè)島葉，而TRD患者主要為前額葉與雙側(cè)丘腦[15]。目前藥物治療機(jī)制的研究表明，藥物通過調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉與邊緣系統(tǒng)而起效[16]。但對VNS抗抑郁機(jī)制的了解較少。

2.1 iVNS治療抑郁癥的腦影像學(xué)研究

早期研究提示，VNS能改變抑郁癥患者的局部大腦供血。例如，ZBOEL等[17]運(yùn)用SPECT發(fā)現(xiàn)，iVNS刺激可引起TRD患者杏仁核、左海馬、左前下扣帶回、雙側(cè)前腹側(cè)扣帶束、右丘腦、腦干血流減少，僅額中回血流增強(qiáng)。CONWAY等[18]采用PET觀察iVNS與藥物聯(lián)合治療TRD患者的大腦代謝改變發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月后治療有效的9例中，右側(cè)扣帶回頭部及背外側(cè)前額葉代謝減低；12個(gè)月后其腦干左腹側(cè)被蓋區(qū)代謝減低，推測腦干多巴胺源核團(tuán)激活可能與抗抑郁療效相關(guān)。以上這些腦區(qū)與抑郁癥相關(guān)異常腦區(qū)存在重疊，也是迷走神經(jīng)的投射區(qū)域。其中對前扣帶回的調(diào)節(jié)與藥物治療機(jī)制相似[19]的現(xiàn)象提示，iVNS通過減少前扣帶回血流發(fā)揮治療作用。另外iVNS引起廣泛的腦干、邊緣系統(tǒng)等區(qū)域代謝降低可能也與抗抑郁作用相關(guān)。但研究樣本量較小，患者同時(shí)接受藥物治療，其結(jié)果尚需驗(yàn)證。

MRI技術(shù)是目前最常用的腦成像技術(shù)，其中血氧水平依賴腦功能磁共振成像技術(shù) （blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）的時(shí)間與空間分辨率均優(yōu)于PET、SPECT，已較廣泛地應(yīng)用于探索VNS的治療機(jī)制。PERINI等[20]運(yùn)用MRI研究發(fā)現(xiàn)，TRD患者接受iVNS治療產(chǎn)生療效后，海馬灰質(zhì)體積增加，其認(rèn)為海馬可塑性可能是iVNS療效相關(guān)的標(biāo)志物。MüLLER等[21]發(fā)現(xiàn)iVNS引起的抑郁癥患者腦功能變化取決于刺激頻率與數(shù)量，執(zhí)行功能改善的患者前額葉、額極、下丘腦及左側(cè)蒼白球BOLD信號(hào)增強(qiáng)，而丘腦無顯著變化。另有研究發(fā)現(xiàn)，高頻與低頻iVNS刺激是作用于海馬、前額葉皮質(zhì)、伏隔核[22]。這些腦區(qū)與上述PET、SPECT研究結(jié)果基本重疊，因此可能是iVNS抗抑郁的關(guān)鍵腦區(qū)。

綜上，iVNS的抗抑郁機(jī)制可能是：① 降低抑郁癥患者腦血流代謝，主要為扣帶回、杏仁核、海馬等中樞—邊緣葉情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)，以及執(zhí)行控制腦區(qū)—背外側(cè)前額葉；②iVNS的療效可能與增加海馬體積有關(guān)。

然而，目前關(guān)于iVNS治療抑郁癥的臨床及影像學(xué)研究數(shù)量有限，缺乏多中心、大樣本、前瞻性雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，加之患者個(gè)體差異大等因素，iVNS抗抑郁腦機(jī)制尚不明確。因此，將來一方面應(yīng)開展多中心、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的抑郁癥iVNS臨床試驗(yàn)；另一方面，要充分發(fā)揮先進(jìn)影像學(xué)技術(shù)的優(yōu)勢，如將高時(shí)間分辨率的腦電圖 （electroencephalograph，EEG）和高空間分辨率的fMRI相結(jié)合的EEG-fMRI同步采集技術(shù)，分子成像PET和MRI相結(jié)合的PET-MRI同步掃描技術(shù)，更全面而準(zhǔn)確地探討iVNS的治療機(jī)制。

2.2 taVNS腦中樞效應(yīng)的影像學(xué)研究 現(xiàn)代解剖學(xué)認(rèn)為，外耳耳甲艇為中心的迷走神經(jīng)耳支 （auricular branch of vagusnerve,ABVN）是迷走神經(jīng)在體表的唯一分支[23]。taVNS是以ABVN為治療靶點(diǎn)的非侵入性療法。研究提示，taVNS刺激 ABVN激活 NTS、LC[24]，NTS發(fā)出的多突觸纖維投射到延髓中部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、臂旁核、LC、杏仁核、下丘腦、額眶回、前扣帶回頭部等與抑郁癥密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)，關(guān)注這些腦區(qū)有望闡明taVNS的抗抑郁機(jī)制。

相關(guān)研究首先在健康人中探討taVNS的治療機(jī)制。最早 KRAUS等[25]采用 fMRI觀察 8名健康被試發(fā)現(xiàn)，taVNS刺激可導(dǎo)致邊緣葉及顳區(qū)信號(hào)減低，包括杏仁核、旁海馬、楔葉、顳中回、扣帶回、中央后葉、額上回及左海馬，島葉、中央前回、丘腦信號(hào)增強(qiáng)。邊緣葉是抗抑郁藥作用機(jī)制的關(guān)鍵腦區(qū)，iVNS治療產(chǎn)生療效時(shí)邊緣葉相關(guān)腦區(qū)代謝亦降低，因此推測taVNS刺激誘導(dǎo)的邊緣葉變化與iVNS、抗抑郁藥作用機(jī)制類似，但該研究只檢測了即時(shí)效應(yīng)。隨后KRAUS等[26]報(bào)道了左外耳道前壁后壁對照，前壁taVNS刺激產(chǎn)生了LC及NTS的負(fù)激活效應(yīng)。FRANGOS等[24]收集12名健康被試發(fā)現(xiàn)，taVNS在經(jīng)典迷走神經(jīng)投射通路如同側(cè)NTS、雙側(cè)三叉神經(jīng)脊束核、背側(cè)α大核、LC、對側(cè)臂旁核、杏仁核、伏核、雙側(cè)中央旁回小葉產(chǎn)生了明顯激活；負(fù)激活局限于雙側(cè)海馬及下丘腦。以上的結(jié)論再次強(qiáng)調(diào)了迷走神經(jīng)投射腦區(qū)LC及NTS在taVNS治療中的重要性。YAKUNINA等[27]研究刺激耳部不同迷走神經(jīng)分布區(qū)產(chǎn)生的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)耳甲艇部刺激效應(yīng)最強(qiáng)最廣，可引起腦干NTS、LC的激活，及杏仁核、海馬、前后扣帶回的負(fù)激活。方繼良等[28]發(fā)現(xiàn)taVNS可激發(fā)正常人左側(cè)NTS及邊緣葉腦區(qū)（扣帶回、海馬等）廣泛而較強(qiáng)的負(fù)激活，體感區(qū)及島葉少量激活。綜上發(fā)現(xiàn)taVNS激發(fā)正常人的關(guān)鍵腦區(qū)位于邊緣葉與迷走神經(jīng)投射通路。

因taVNS儀器尚在研發(fā)，探討taVNS抗抑郁機(jī)制的研究尚少，但已有的初步研究提示taVNS治療可調(diào)節(jié)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、杏仁核等區(qū)域的 FC。 例如，F(xiàn)ANG等[29]報(bào)道17例抑郁癥患者接受4周的taVNS治療后，DMN與前島葉、海馬旁回的FC減低，DMN與前額葉、前扣帶回膝部、眶額葉之間的FC增強(qiáng)，且FC增強(qiáng)與抑郁癥狀改善存在顯著正相關(guān)。隨后，LIU等[30]研究抑郁癥患者杏仁核的靜息態(tài)FC，發(fā)現(xiàn)taVNS患者右側(cè)杏仁核和左側(cè)前額葉之間的FC增加，該變化與抑郁癥狀改善呈負(fù)相關(guān)。FANG等[31]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)taVNS組在第一次刺激時(shí)，抑郁癥患者的左前島葉激活與4周治療末漢密爾頓抑郁量表評分呈顯著負(fù)相關(guān)，即前島葉激活越強(qiáng)，療效越好。最近TU等[32]又發(fā)現(xiàn)在首次連續(xù)6 min的 taVNS刺激下，下丘腦—前扣帶回喙部連接越低，4周后的taVNS療效越好。FANG等[31]總結(jié)島葉、扣帶回這些腦區(qū)的變化可作為早期預(yù)測taVNS療效的影像學(xué)標(biāo)記。因此以上發(fā)現(xiàn)可作為臨床抑郁癥患者是否選擇taVNS治療的條件。

綜上，研究初步提示taVNS可能通過NTS-邊緣葉網(wǎng)絡(luò)調(diào)制杏仁核、島葉、額葉等與抑郁癥關(guān)系密切的腦區(qū)而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

3 小結(jié)與展望

總之，目前VNS治療抑郁癥的影像學(xué)研究提示，iVNS能調(diào)節(jié)TRD患者扣帶回、杏仁核、海馬、背外側(cè)前額葉的血流代謝，而taVNS調(diào)節(jié)抑郁癥患者的DMN、杏仁核、島葉、下丘腦、前扣帶回等與情緒管理、抑郁癥發(fā)生密切相關(guān)的腦區(qū)，與既往研究發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥治療靶點(diǎn)明顯重疊。

但目前研究仍存在以下局限：①研究數(shù)量少，樣本量較?。虎诔上窦夹g(shù)或方法單一；③多數(shù)研究只關(guān)注局部腦區(qū)，如扣帶回、杏仁核，只有少數(shù)探討全腦網(wǎng)絡(luò)的變化；④缺乏將taVNS應(yīng)用于TRD的研究。將來的研究可采用多模態(tài)影像技術(shù)，如磁共振波譜成像檢測γ-氨基丁酸、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)，EEG-fMRI、PET-MRI探測腦電、腦功能及代謝等，明確taVNS治療抑郁癥的特征性腦網(wǎng)絡(luò)，探尋能早期預(yù)測taVNS療效的影像學(xué)標(biāo)記。

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