梁嫄琦， 李鴻茹， 黃麗萍， 林曉紅， 陳愉生

隨著近年來廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的廣泛使用，器官移植、各種侵襲性診療操作的廣泛開展，特殊感染尤其是深部真菌感染越發(fā)多見，而肺部作為最易感部位，患病率在不斷增加。不僅如此，免疫健全人群肺部真菌感染率也有逐年增加趨勢(shì)。臨床醫(yī)師由于對(duì)該類疾病認(rèn)識(shí)不足，常常會(huì)出現(xiàn)誤診漏診的情況?，F(xiàn)回顧性分析我院經(jīng)病理確診的肺真菌病患者的臨床資料，包括臨床癥狀、影像表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷方法等特點(diǎn)，加深對(duì)肺真菌病的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集我院2012年6月－2016年6月經(jīng)病理確診肺真菌病的住院患者78例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年EORCT/MSG共識(shí)組提出的侵襲性肺真菌病確診標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有病例均有肺部真菌感染的組織病理學(xué)證據(jù)或者無菌組織、血液真菌培養(yǎng)陽性。排除臨床診斷、擬診病例；排除類真菌如肺孢子菌、諾卡菌和放線菌感染。

有基礎(chǔ)病組，特指可一定程度損傷機(jī)體免疫功能即具有下列因素者[2]：基礎(chǔ)腫瘤疾病如惡性血液病、實(shí)體腫瘤，接受免疫抑制治療（30 d內(nèi)）；白細(xì)胞減少（WBC＜3.5×109/L），粒細(xì)胞減少或缺乏（N＜2.0×109/L或N＜0.5×109/L）（超過10 d）；有侵襲性真菌感染史 （如侵襲性真菌性鼻竇炎、真菌性腦膜炎、真菌性腸炎等）；AIDS患者；持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素3周以上；有慢性疾?。ㄌ悄虿?、慢性活動(dòng)性肝炎、結(jié)構(gòu)性肺病等）；創(chuàng)傷、大手術(shù)（換瓣手術(shù)、器官移植）、長(zhǎng)期住ICU、長(zhǎng)期機(jī)械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、長(zhǎng)期使用廣譜抗生素等。無基礎(chǔ)病組為無上述情況的患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，收集入選78例患者的一般資料、基礎(chǔ)疾病、病原學(xué)、臨床癥狀體征、影像檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、確診方法、治療和轉(zhuǎn)歸，并進(jìn)行臨床特點(diǎn)比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）、Mann-Whitney U（非正態(tài)分布）進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，對(duì)計(jì)數(shù)資料采用百分比和例數(shù)表示，χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)法進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原學(xué)分類

78例確診患者中，菌種包括隱球菌61例（61/78，78.2%）；曲霉14例（14/78，17.9%）；馬爾尼菲籃狀菌、毛霉、阿薩希毛孢子菌各1例（共占3.8%）。

2.2 確診方法

78例患者中，單純通過手術(shù)切除病理確診32例（32/78，41.0%），CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢病理確診34例（34/78，43.6%），經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）確診11例（11/78，14.1%），僅馬爾尼菲籃狀菌系采用血培養(yǎng)方式確診（1/78，1.3%）。61例肺隱球菌病以CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢為主要確診方法（33/61，54.1%），14例肺曲霉病以TBLB為主要確診方法（6/14，42.9%）。

2.3 基礎(chǔ)疾病分類

無基礎(chǔ)疾病45例（45/78，57.7%），有基礎(chǔ)病33例（33/78，42.3%），所有病例HIV均陰性?；A(chǔ)病中內(nèi)分泌疾病14例（14/33，42.4%，2型糖尿病12例），惡性腫瘤10例（10/33，30.3%），血液病7例（7/33，21.2%），慢性腎臟病3例（3/33，9.1%），自身免疫性疾病4 例（4/33，12.1%），肺部基礎(chǔ)病3例（3/33，9.1%），肝硬化2例（2/33，6.1%）。肺曲霉病患者中有基礎(chǔ)病者（10/14，71.4%）遠(yuǎn)高于肺隱球菌病組（21/61，34.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。

2.4 臨床表現(xiàn)

2.4.1 播散表現(xiàn) 78例患者中，僅3例出現(xiàn)全身播散感染，1例為肺曲霉病，為粒細(xì)胞缺乏癥患者，播散至膝關(guān)節(jié)、肝臟，出現(xiàn)真菌性膿腫；1例為馬爾尼菲籃狀菌感染，為2型糖尿病患者，肺部感染后播散入血；1例為肺部阿薩希毛孢子菌感染，既往無疾病史，播散至皮膚，出現(xiàn)真菌性皮炎。

2.4.2 一般癥狀 無癥狀30例（30/78，38.5%），咳嗽咯痰23例（23/78，29.5%），發(fā)熱15例（15/78，19.2%），胸痛15例（15/78，19.2%），咯血13例（13/78，16.7%）。肺隱球菌病患者中，無癥狀患者的發(fā)生率（29/61，47.5%）顯著高于肺曲霉病（1/14，7.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；有癥狀患者中無論有無基礎(chǔ)疾病均以咳嗽咯痰（20/61，32.8%）最為常見，而有基礎(chǔ)病人群咯血發(fā)生率（3/21，14.3%）高于無基礎(chǔ)病組（0），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。肺曲霉病患者中有癥狀患者無論有無基礎(chǔ)病也是以咳嗽咯痰（13/14，92.9%）為最常見表現(xiàn)，其次為咯血（8/14，57.1%），咯血發(fā)生率比肺隱球菌病高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。罕見菌種感染均表現(xiàn)為高熱，咳嗽咯痰，馬爾尼菲籃狀菌及毛霉感染后出現(xiàn)咯血。

2.5 氣管鏡下表現(xiàn)

共30例行氣管鏡檢查，15例（50.0%）無異常，10例（33.3%）炎性滲出，4例（13.3%）出現(xiàn)新生物，7例（23.3%）出現(xiàn)壞死，5例（16.7%）管腔狹窄。肺隱球菌病無異常表現(xiàn)14例（77.8%），與肺曲霉病1例無異常相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。肺曲霉病鏡下異常表現(xiàn)主要為炎性滲出（6/10）、管腔內(nèi)出現(xiàn)壞死（5/10）、新生物（4/10），與肺隱球菌病中僅2例炎性滲出、1例壞死相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。另外，肺曲霉病患者中僅有基礎(chǔ)疾病患者管腔內(nèi)出現(xiàn)壞死、新生物、狹窄。毛孢子菌感染后鏡下表現(xiàn)為非特異性炎性滲出，肺毛霉病管腔內(nèi)出現(xiàn)壞死、狹窄。

2.6 影像學(xué)表現(xiàn)

78例患者中，34例（43.6%）累及右肺，20例（25.6%）累及左肺，24例（30.8%）雙側(cè)分布；進(jìn)一步劃分以右肺下葉31例（39.7%）為最常見感染部位，其次為左下肺18例（23.1%）。此特點(diǎn)在不同菌種間差異不大。

78例患者中，結(jié)節(jié)腫塊影55例（70.5%），斑片滲出29例（37.2%），空洞6例（7.7%），網(wǎng)格樣改變5例（6.4%）。肺隱球菌病主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊影48例（78.7%），明顯高于曲霉感染7例（50.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04），而無論有無基礎(chǔ)疾病肺隱球菌病的影像類型無明顯差異。肺曲霉病除上述表現(xiàn)外，還出現(xiàn)真菌球4例（28.6%），新月征2例（14.3%），未發(fā)現(xiàn)暈征。馬爾尼菲籃狀菌及毛孢子菌感染后表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，肺毛霉病表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊影。

2.7 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.7.1 炎癥指標(biāo) 白細(xì)胞升高11例（11/78，14.1%），平均值（12.70±3.2）×109/L，中性粒細(xì)胞比升高10例（10/78，12.8%），平均值（0.79±0.05）；降鈣素原（PCT）升高9例（9/27，33.3%），中位數(shù)0.38 ng/mL；C反應(yīng)蛋白（CRP）升高26例（26/48，54.2%），中位數(shù)26.7 mg/L。

2.7.2 其他 真菌感染相關(guān)指標(biāo)檢查：隱球菌莢膜抗原陽性17例（17/20，85.0%），G試驗(yàn)陽性4例（4/20，20.0%），GM試驗(yàn)陽性3例（3/15，20.0%），其中1例支氣管肺泡灌洗液（BALF）陽性，血漿檢測(cè)陰性。生化異常：低白蛋白血癥（＜30 g/L）5例（5/78，6.4%）。轉(zhuǎn)氨酶（ALT和/或AST）升高6例（6/78，7.7%）?？偰懠t素（TBil）升高10例（10/78，12.8%）。尿素氮（BUN）升高3例（3/78，3.8%），肌肝（Cr）升高1例（1/78，1.3%）。

2.8 治療方式及轉(zhuǎn)歸

2.8.1 治療方式 78例患者中，藥物治療45例（57.7%），手術(shù)治療15例（19.2%），藥物聯(lián)合手術(shù)18例（23.1%）。住院期間藥物治療中，肺隱球菌病47例采用單藥氟康唑 400 mg/d靜脈滴注治療，2例采用伏立康唑200 mg /12 h靜脈滴注，2例單用伊曲康唑。肺曲霉病11例采用單藥伏立康唑300 mg/d靜脈滴注治療，1例采用氣管鏡下高頻電刀聯(lián)合氬等離子凝固燒灼新生物治療聯(lián)合術(shù)后伏立康唑300 mg/d靜脈滴注，聯(lián)合兩性霉素B 5 mg / d吸入治療，后因肝功能損害改為米卡芬凈150 mg靜脈滴注聯(lián)合兩性霉素B 5 mg/d吸入。馬爾尼菲籃狀菌感染采用氟康唑600 mg/d靜脈滴注，聯(lián)合兩性霉素B 12.5 mg霧化吸入，2 次 / d治療。毛霉病采用伏立康唑300 mg/d靜脈滴注治療。毛孢子菌感染采用氟胞嘧啶1 g/6 h 聯(lián)合伏立康唑200 mg/12 h治療。

2.8.2 轉(zhuǎn)歸 78例患者，死亡6例，失訪25例，病情穩(wěn)定47例。肺隱球菌病患者均未發(fā)生全身播散，其中3例死于原發(fā)惡性腫瘤；曲霉病感染播散患者治療后好轉(zhuǎn)，1例死于血液系統(tǒng)腫瘤；馬爾尼菲籃狀菌、阿薩希毛孢子菌感染患者均死于真菌播散性感染。

3 討論

真菌廣泛存在于自然界，常見于土壤、水和空氣中，可因吸入真菌孢子后引起肺部-支氣管真菌感染。絕大多數(shù)肺真菌病好發(fā)于免疫缺陷人群。本研究顯示，本組確診的肺真菌病患者以無基礎(chǔ)病人群為多見，一方面可能是有基礎(chǔ)疾病者及醫(yī)院獲得性感染常有明確危險(xiǎn)因素，疾病進(jìn)展迅速，較難獲得病理學(xué)診斷。另一方面可能是真菌致病基因突變發(fā)生免疫逃逸或是患者可能存在潛在免疫功能受損[3]，均需進(jìn)一步研究證實(shí)。

我國(guó)肺真菌病的病原譜在近10年來變化不大[4-5]，均以曲霉屬、隱球菌屬最為常見，而本研究中病理確診病原譜最常見為隱球菌，其次為曲霉，考慮其原因可能因肺隱球菌病相比其他更易獲得病理資料。另外發(fā)現(xiàn)，我院肺隱球菌感染者以免疫正常人群為主，可能與其血清型有關(guān)，有資料顯示格特隱球菌是致健康人群感染的重要一型，且在溫帶、亞熱帶、熱帶等地區(qū)流行[6-7]，我院正處于亞熱帶地區(qū)，但我院未對(duì)致病隱球菌分型而無法查證。我院確診的罕見菌種包括接合菌屬中毛霉、青霉屬馬爾尼菲籃狀菌、毛孢子菌屬阿薩希毛孢子菌。確診案例中未發(fā)現(xiàn)肺念珠菌病，可能由于其臨床癥狀相對(duì)較輕，可選擇有效治療藥物較多，臨床多選用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療而較少采取有創(chuàng)手段進(jìn)行活檢來確診[8]，且與影像表現(xiàn)肺部彌漫分布的小片狀灶，不易獲得病理學(xué)資料有關(guān)。

肺真菌病臨床癥狀并無特異性，但因菌種不同、基礎(chǔ)免疫狀態(tài)等差異而表現(xiàn)各異。肺隱球菌病患者絕大部分無癥狀，氣管鏡下常無異常表現(xiàn)，而肺曲霉病患者咯血發(fā)生率顯著高于其他菌種，且氣管鏡下更常出現(xiàn)炎性滲出、壞死、新生物等異常表現(xiàn)。系與不同菌種所致不同的致病過程有關(guān)。曲霉感染后主要表現(xiàn)為過度炎性反應(yīng)造成局部液化壞死，并具有血管侵襲性，導(dǎo)致血栓、局部壞死性血管炎、壞死性肉芽腫[9]，故臨床上可出現(xiàn)咯血、管腔內(nèi)出現(xiàn)炎癥、壞死、新生物等表現(xiàn)，毛霉感染后也存在相似病理過程故臨床特征具有相似性[10]，而隱球菌感染則鮮有上述表現(xiàn)。進(jìn)一步分析，宿主的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)不同引起的致病過程也有差異，因而即使同種菌種感染后臨床癥狀也有所不同。在免疫功能正常時(shí)，真菌感染后因出現(xiàn)正常免疫反應(yīng)而常表現(xiàn)為炎性滲出，免疫功能低下時(shí)，真菌大量繁殖超過人體清除能力而可侵入血管造成局部肉芽腫、壞死性血管炎引起肺泡出血、肺組織梗死[9]，臨床上則表現(xiàn)為咯血、氣管腔內(nèi)出現(xiàn)壞死、新生物等。

肺真菌病以右下葉為最常見感染部位，與文獻(xiàn)一致[11]。肺部影像表現(xiàn)多樣并無特異性，易與惡性腫瘤、普通細(xì)菌性炎癥混淆。影像學(xué)上表現(xiàn)為炎性斑片或?qū)嵶儯址秆芤鸱喂Ｋ?、肉芽腫性炎癥[12]，影像類型上則出現(xiàn)結(jié)節(jié)、腫塊、暈征、壞死和空洞等改變。如本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胸膜下孤立性結(jié)節(jié)或腫塊，為肺隱球菌病特征性影像表現(xiàn)。經(jīng)典新月征、暈征、實(shí)變區(qū)內(nèi)的空洞等特征性影像表現(xiàn)只見于個(gè)別患者[1，4]，但一旦出現(xiàn)則可高度指向真菌感染，特別是曲霉、毛霉、念珠菌等感染[11]。但是如同本研究結(jié)果暈征、新月征極其少見，系因該征象只在感染后3～4 d出現(xiàn)，臨床發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)較小，因此，提醒臨床醫(yī)師重視高危患者早期CT檢查[13]。另外少部分可出現(xiàn)間質(zhì)性改變，發(fā)生于馬爾尼菲籃狀菌、毛孢子菌等少見菌種感染[14]，以及有基礎(chǔ)病但非AIDS患者隱球菌感染，與文獻(xiàn)中只見于AIDS患者不同[15-16]。

肺真菌病為感染性疾病，但本研究發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)約半數(shù)患者不升高，是否真菌感染不能刺激機(jī)體發(fā)生急性炎性反應(yīng)或抑制該反應(yīng)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。另外有研究發(fā)現(xiàn)PCT、CRP可以作為鑒別細(xì)菌、真菌性炎癥的輔助指標(biāo)[17]。Charles等[18]發(fā)現(xiàn)真菌感染后，PCT值很低甚至無法檢測(cè)，低PCT值（＜0.5 ng/mL）是真菌感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，若出現(xiàn)播散后則會(huì)明顯升高[19]，而CRP可顯著升高[20]。在本組感染患者中共有23例PCT值＜0.5 ng/mL（23/27，85.2%），其中18例測(cè)不出，另外3例全身播散患者PCT波動(dòng)于2.18～14.03 ng/mL。54.2%患者CRP升高，升高群體中CRP中位數(shù)為正常的9倍左右，播散患者CRP波動(dòng)在52.2～161 mg/L。而對(duì)于細(xì)菌感染患者PCT通常顯著升高，尤其是革蘭陰性菌感染，CRP一般＞10 mg/L。因此提示對(duì)于臨床上傾向感染性疾病的患者炎癥指標(biāo)不升高，或出現(xiàn)以低PCT、高CRP為特點(diǎn)的異常，普通抗細(xì)菌療效差，需考慮是否存在局部特殊感染，若出現(xiàn)播散則兩者均可升高。但本研究未明確是否有其他感染因素混雜且例數(shù)少僅局限于肺真菌病患者，可能會(huì)影響結(jié)論可靠性。

真菌感染確診方法仍需依靠侵襲性操作獲得病理學(xué)依據(jù)或組織培養(yǎng)陽性。獲取病理的常用方法包括CT引導(dǎo)下肺穿刺、TBLB、胸腔鏡下病肺切除等。除此外由于致病菌種在不斷更新也應(yīng)重視菌種鑒定及藥敏結(jié)果，其對(duì)認(rèn)識(shí)新菌種并指導(dǎo)治療有重要意義。IDSA指出肺隱球菌病推薦使用CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢[21]，而可疑肺曲霉病推薦使用TBLB進(jìn)行診斷[22]。對(duì)某些不愿意或無法耐受侵襲性操作者可優(yōu)先選擇真菌特異性檢測(cè)手段，如可疑隱球菌感染可選擇血清乳膠凝集試驗(yàn)，可疑曲霉屬、念珠菌屬、酵母菌屬、毛孢子菌屬等感染可選擇G試驗(yàn)，可疑曲霉、青霉、組織胞漿菌、芽生菌等感染可選擇GM試驗(yàn)，上述實(shí)驗(yàn)均具有較高的準(zhǔn)確度、特異度，但應(yīng)注意上述試驗(yàn)存在假陽性、假陰性情況[23]。

肺真菌病的治療方法包括藥物治療和/或手術(shù)治療，多數(shù)真菌感染首選藥物治療。毛霉、馬爾尼菲籃狀菌感染可選擇兩性霉素B作為首選藥物[24-25]；肺曲霉病、肺毛孢子菌病首選伏立康唑治療[26-27]；輕至中度肺隱球菌病在免疫抑制及免疫正?；颊咧惺走x氟康唑治療，而免疫抑制宿主及免疫正常的嚴(yán)重肺部感染采用中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療方案，即以兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶誘導(dǎo)緩解，再以氟康唑序貫鞏固[28]。手術(shù)治療：可在藥物治療無效、病灶局限時(shí)進(jìn)行清創(chuàng)；局部出現(xiàn)不可逆改變，病情惡化者；局部惡性病變不能排除者或出現(xiàn)致命性大咯血等情況下選用[29]。術(shù)前需綜合判斷全身情況，盡可能減少術(shù)后并發(fā)癥。這三種治療方式對(duì)不同宿主臨床療效由于本研究中失訪患者較多，死亡人數(shù)恐不準(zhǔn)確，且發(fā)現(xiàn)已跟蹤到的患者大部分出院后依從性差未能堅(jiān)持服藥及定期體檢復(fù)查，因此不能判定療效，只能簡(jiǎn)單劃分為病情穩(wěn)定，故無法進(jìn)一步比較差異。

本院確診肺真菌病以隱球菌感染為主，感染者中以無基礎(chǔ)病人群占多數(shù)，其次為曲霉，感染者則以患有基礎(chǔ)病人群為主。肺真菌病臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變均無特異性，但與菌種不同及患者基礎(chǔ)狀態(tài)不同而有差異，因此在臨床診斷肺真菌病時(shí)應(yīng)結(jié)合宿主免疫狀態(tài)，根據(jù)不同癥狀推測(cè)可疑病原菌，盡早使用特異性的方法確診，以提高確診率，降低病死率。

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