甲氧西林耐藥：青霉素是罪魁禍?zhǔn)祝?/h1>
2018-01-20 09:46徐慶慶,王明貴
中國(guó)感染與化療雜志 2018年3期
1941年臨床第一次使用青霉素不久后，青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（金葡菌）就不斷被檢出。1944年，斯坦福大學(xué)的威廉·柯比（William Kirby）通過(guò)研究7株青霉素耐藥金葡菌（MRSA），鑒定出“高效青霉素滅活劑”（即青霉素酶），發(fā)現(xiàn)了青霉素的耐藥機(jī)制。1959年生產(chǎn)的第一個(gè)半合成青霉素——甲氧西林，被認(rèn)為可以解決金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。但是通過(guò)對(duì)1959－1960年收集的5 440株分離株進(jìn)行篩查后發(fā)現(xiàn)，分離自1960年10月的3株金葡菌其甲氧西林的最低抑菌濃度增高。這3株菌分離自同一醫(yī)院，屬于相同的噬菌體型別，具有相同的耐藥譜，并且都對(duì)青霉素、四環(huán)素和鏈霉素耐藥。 患者既往均未接受過(guò)甲氧西林治療。這是MRSA的第一次克隆傳播。
以上發(fā)現(xiàn)提示，甲氧西林耐藥性的出現(xiàn)早于甲氧西林應(yīng)用于臨床治療。Harkins等通過(guò)對(duì)1960－1989年復(fù)蘇的209株歐洲分離株進(jìn)行全基因組測(cè)序和貝葉斯系統(tǒng)發(fā)育重建證明了這一假設(shè)。雖然1961年分離的耐藥菌株全部屬于同一進(jìn)化支，但是60年代早期復(fù)蘇的其他分離株并不屬于同一進(jìn)化支，而是分布在整個(gè)系統(tǒng)發(fā)育群中，這表明這些早期MRSA分離株不是同一克隆起源，實(shí)際上他們屬于既往存在的種群。進(jìn)一步的分析表明，MRSA的出現(xiàn)是由于獲得了耐藥決定因子SSCmec-1（可能來(lái)自松鼠葡萄球菌）。 這一獲得性耐藥早在甲氧西林用于臨床之前約20年就出現(xiàn)了。由于臨床上越來(lái)越廣泛地使用青霉素所產(chǎn)生的選擇性壓力導(dǎo)致MRSA菌株不斷增多，而不是甲氧西林使用的結(jié)果。
除了產(chǎn)生甲氧西林耐藥性外，mecA的表達(dá)也帶來(lái)青霉素耐藥。其結(jié)果是，青霉素的應(yīng)用產(chǎn)生的選擇性壓力，能夠選擇出帶有mecA的菌株。因而，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)青霉素和甲氧西林耐藥。
In the literature. Methicillin resistance: was penicillin the culprit?Clin Infect Dis，2017，65 (15 October)：iii.
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除了產(chǎn)生甲氧西林耐藥性外，mecA的表達(dá)也帶來(lái)青霉素耐藥。其結(jié)果是，青霉素的應(yīng)用產(chǎn)生的選擇性壓力，能夠選擇出帶有mecA的菌株。因而，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)青霉素和甲氧西林耐藥。
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