轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）是一種多功能細(xì)胞因子，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮雙重調(diào)控作用。在腫瘤發(fā)生早期，TGF?β充當(dāng)潛在的腫瘤抑制因子，隨著腫瘤的進(jìn)展，TGF?β轉(zhuǎn)換為腫瘤促進(jìn)因子，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?mesenchy?mal transition，EMT）和腫瘤轉(zhuǎn)移［1］。隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，TGF?β由腫瘤抑制轉(zhuǎn)換為促進(jìn)的現(xiàn)象稱為“TGF?β悖論”，其具體機(jī)制尚不明確，此現(xiàn)象可能歸因于TGF?β與細(xì)胞內(nèi)其他信號(hào)通路的交互聯(lián)系。TGF?β可介導(dǎo)經(jīng)典的（small mothers against decapen?taplegic，Smad）信號(hào)通路和非經(jīng)典的不依賴于Smad信號(hào)通路。經(jīng)典Smad信號(hào)通路的激活是TGF?β首先與Ⅱ型TGF?β受體胞外段結(jié)合，其胞內(nèi)段的Ser/Thr激酶被激活，進(jìn)而導(dǎo)致Ⅰ型TGF?β受體被磷酸化，然后激活下游的Smad2/3蛋白，磷酸化的Smad2/3招募Smad4將信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳遞；此外，TGF?β激活的非Smad信號(hào)通路也在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［2］。本文集中介紹TGF?β與細(xì)胞內(nèi)其他信號(hào)通路在腫瘤進(jìn)展中的交互聯(lián)系，旨在進(jìn)一步探究上述交互作用對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響。

1 TGF-β與EGFR信號(hào)通路

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）是細(xì)胞表面的受體型酪氨酸激酶，在許多實(shí)體腫瘤中過表達(dá)，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲并抑制細(xì)胞凋亡［3?4］。與TGF?β信號(hào)通路不同，EGFR信號(hào)通路在腫瘤的起始和進(jìn)展過程中均發(fā)揮促瘤作用，在肺癌、胃癌等多種腫瘤中均存在過度激活現(xiàn)象［5?7］；此外，腫瘤細(xì)胞中EGFR信號(hào)通路的激活能夠抵消TGF?β信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用。因此，兩個(gè)信號(hào)通路能夠協(xié)同增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，此協(xié)同作用歸因于在腫瘤進(jìn)展過程中TGF?β與EGFR信號(hào)通路能夠交互激活，且具有高度的組織和細(xì)胞特異性，如在肝癌、胃癌和肺纖維化中，TGF?β激活EGFR信號(hào)通路是通過釋放EGFR的配體而實(shí)現(xiàn)［8］；但在皮膚鱗癌細(xì)胞中，TGF?β誘導(dǎo)EGFR的激活是通過H2O2依賴而實(shí)現(xiàn)［9］。此外，TGF?β通過上調(diào)EGFR的表達(dá)反式激活EGFR信號(hào)通路，如TGF?β可通過經(jīng)典Smad3信號(hào)通路和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/特異性蛋白 1（extracellular regulated pro?tein kinases/specificity protein 1，ERK/Sp1）信號(hào)通路共同上調(diào)EGFR的表達(dá)水平并促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲［10］。TGF?β通過與EGFR信號(hào)通路在多個(gè)層面之間交互聯(lián)系，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

2 TGF-β與MAPK信號(hào)通路

有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase，MAPK）是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要分子，能夠調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等［11］。TGF?β與MAPK信號(hào)通路的交互聯(lián)系存在于多個(gè)方面。首先，TGF?β能夠直接誘導(dǎo)MAPK信號(hào)通路的激活，如TGF?β誘導(dǎo)ShcA的磷酸化可促進(jìn)其與Grb2和Sos的結(jié)合，導(dǎo)致下游MAPK信號(hào)通路活化［12］；在肝癌細(xì)胞系HepG2中，MAPK信號(hào)通路被TGF?β激活是通過磷酸化Smad2/3的作用，最終促進(jìn)肝癌的發(fā)生［13］。其次，MAPK信號(hào)通路能夠直接調(diào)控TGF?β/Smad通路相關(guān)基因的表達(dá)，如在上皮和平滑肌細(xì)胞中，MEK/Erk可正向調(diào)控Smad3基因的轉(zhuǎn)錄［14］。此外，MAPK下游的轉(zhuǎn)錄因子如Sp1、Ap1等還能通過與Smad蛋白相互作用促進(jìn)TGF?β下游靶基因的表達(dá)，如Sp1在TGF?β誘導(dǎo)Ⅰ型膠原形成的過程中發(fā)揮重要作用［15］；Ap1與Smad蛋白相互作用也能促進(jìn)TGF?β誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞侵襲［16］。提示TGF?β與MAPK信號(hào)通路的交互聯(lián)系存在于多個(gè)方面，而聯(lián)合阻斷TGF?β與MAPK信號(hào)通路的活化可能成為腫瘤治療的新策略。

3 TGF-β與PI3K/AKT信號(hào)通路

磷脂酰肌醇?3?激酶（phosphatidylinositol 3 ki?nase，PI3K）能夠招募和調(diào)控一系列下游靶基因，其中最重要的靶分子是Ser/Thr蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱為AKT）。激活的AKT會(huì)使大量的下游底物磷酸化，進(jìn)而調(diào)控靶基因的表達(dá)，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移［17］。PI3K/AKT與TGF?β信號(hào)通路的交互作用發(fā)生在腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)時(shí)期。在早期，PI3K/AKT信號(hào)通路拮抗TGF?β誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用和促凋亡應(yīng)答反應(yīng)，如AKT與Smad3直接相互作用使其不能入核，同時(shí)抑制了Smad3磷酸化，導(dǎo)致Smad蛋白復(fù)合物不能形成，從而抑制了TGF?β/Smad介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［18］。在晚期，TGF?β與PI3K/AKT信號(hào)通路在多個(gè)方面存在交互聯(lián)系，與腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、EMT等密切相關(guān)［19］。在侵襲性乳腺癌中，AKT能夠磷酸化Twist1的42位絲氨酸，磷酸化的Twist1轉(zhuǎn)錄激活TGF?β2，導(dǎo)致TGF?β信號(hào)通路的活化增強(qiáng)，進(jìn)一步激活PI3K/AKT信號(hào)通路，使TGF?β與PI3K/AKT信號(hào)通路形成正反饋環(huán)［20］。此外，腫瘤細(xì)胞EMT發(fā)生的誘導(dǎo)因子Snail受GSK?3β調(diào)控，若被GSK?3β磷酸化，Snail易被泛素化而降解。當(dāng)TGF?β誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中PI3K/AKT激活后，AKT能夠誘導(dǎo)GSK?3β失活，使其不能磷酸化Snail，解除對(duì)Snail的抑制作用，Snail入核抑制上皮細(xì)胞鈣黏蛋白（epithelia cadherin，E?cadherin）的表達(dá)，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT［21］。因此，在腫瘤發(fā)生早期，PI3K/AKT信號(hào)通路的激活能夠拮抗TGF?β/Smad誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用和凋亡應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生；而隨著腫瘤進(jìn)展，PI3K/AKT與TGF?β/Smad信號(hào)通路能夠協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4 TGF-β與IL-6信號(hào)通路

白細(xì)胞介素?6（interleukin?6，IL?6）是多功能的細(xì)胞因子，發(fā)揮抗炎癥和促炎癥的雙重作用［22］。多項(xiàng)研究表明，IL?6與TGF?β信號(hào)通路的交互聯(lián)系在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。如在非小細(xì)胞肺癌中，TGF?β信號(hào)通路增強(qiáng)可上調(diào)IL?6表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［23］，表明TGF?β從抑制腫瘤轉(zhuǎn)換為促進(jìn)腫瘤過程中，IL?6的激活可能發(fā)揮重要作用。除直接上調(diào)IL?6的表達(dá)外，TGF?β還可通過激活I(lǐng)L?6下游的信號(hào)通路來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，如在結(jié)腸癌中，TGF?β通過激活I(lǐng)L?6下游的STAT3信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，抑制IL?6信號(hào)通路，阻止TGF?β的促瘤作用［24］。有研究顯示［25］，IL?6信號(hào)通路在許多細(xì)胞應(yīng)答過程中也可調(diào)控TGF?β信號(hào)通路的激活，如在肺癌細(xì)胞中，外源性IL?6刺激引起下游JAK/STAT3信號(hào)通路的激活，從而增強(qiáng)TGF?β誘導(dǎo)Smad3磷酸化和Snail表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞發(fā)生EMT。TGF?β與IL?6信號(hào)通路在腫瘤中的交互聯(lián)系復(fù)雜多樣，二者可相互影響共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

5 TGF-β與Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)通路在腫瘤的增殖、EMT、遷移、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［26］。在早期，Notch可拮抗TGF?β信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期的阻滯和細(xì)胞凋亡。如在乳腺癌中，Notch信號(hào)通路的下游靶基因HEYL通過結(jié)合Smad蛋白抑制TGF?β信號(hào)通路的激活，阻滯乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)［27］。而在腫瘤進(jìn)展過程中，兩個(gè)信號(hào)通路的交互作用既表現(xiàn)在TGF?β可誘導(dǎo)Notch下游靶基因（如Hes?1）的表達(dá)［28］，又表現(xiàn)在Notch能夠增強(qiáng)TGF?β誘導(dǎo)的EMT，促進(jìn)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移［29］。此外，TGF?β與Notch信號(hào)通路還可通過形成正反饋環(huán)共同調(diào)控EMT。在卵巢癌中，Notch1激活并上調(diào)TGF?β受體的表達(dá)，而TGF?β處理后也可促進(jìn)Notch下游靶基因Jagged1和Hes?1的表達(dá)，從而形成正反饋環(huán)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT［30］。在腫瘤發(fā)生早期，Notch與TGF?β信號(hào)通路存在相互拮抗；而在腫瘤進(jìn)展中，二者則相互促進(jìn)。

6 TGF-β與Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路在胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化等方面發(fā)揮多重調(diào)控作用［31］。TGF?β與Wnt信號(hào)通路之間的交互聯(lián)系近年來受到廣泛關(guān)注。在口腔鱗癌中，TGF?β信號(hào)通路通過上調(diào)Wnt5b促進(jìn)細(xì)胞侵襲［32］。兩個(gè)信號(hào)通路的下游信號(hào)分子間也存在交互作用，如Lef1能夠介導(dǎo)Smad4與β?連環(huán)蛋白（β?catenin）的相互作用［33］。有研究發(fā)現(xiàn)［34］，Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵分子Axin通過與Smad蛋白相互作用促進(jìn)其與Ⅰ型TGF?β受體結(jié)合，激活TGF?β信號(hào)通路。除Smad2/3/4外，Smad抑制性蛋白Smad7信號(hào)分子在TGF?β與Wnt信號(hào)通路的交互聯(lián)系中也發(fā)揮重要作用［35］。此外，兩個(gè)信號(hào)通路在功能上也會(huì)相互促進(jìn)，如在乳腺癌中，TGF?β誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移依賴于Wnt信號(hào)通路的激活［36］。

7 TGF-β與Hedgehog信號(hào)通路

Hedgehog（Hh）信號(hào)通路的異常激活與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲和EMT密切相關(guān)［37］。Hh通路的激活過程為：Hh配體與膜受體Ptch結(jié)合后，解除對(duì)受體Smo的抑制作用，Smo蛋白激活后可促使下游GLI蛋白的激活，從而通過GLI蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，GLI家族包括GLI1、GLI2和GLI3［37］。目前，在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)Hh和TGF?β信號(hào)通路存在交互作用，并與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。如在三陰性乳腺癌中，TGF?β上調(diào)Hh信號(hào)通路分子GLI1的表達(dá)水平，從而促進(jìn)Hh信號(hào)通路的活化［38］；在黑色素瘤中，TGF?β通過誘導(dǎo)GLI2表達(dá)導(dǎo)致E?cadherin丟失和細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)［39］。E?cadherin丟失為EMT發(fā)生的關(guān)鍵事件，而TGF?β通路的激活在EMT過程中發(fā)揮重要作用，說明Hh信號(hào)通路可能參與了TGF?β誘導(dǎo)的EMT過程。在乳腺導(dǎo)管原位癌向浸潤性癌轉(zhuǎn)化過程中，TGF?β上調(diào)GLI2表達(dá)并促進(jìn)GLI2的轉(zhuǎn)錄激活，而TGF?β誘導(dǎo)GLI2的表達(dá)上調(diào)是通過Smad3/4和β?catenin形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物結(jié)合到GLI2的啟動(dòng)子上而實(shí)現(xiàn)的［40］。但在膀胱癌中，TGF?β誘導(dǎo)的GLI2表達(dá)獨(dú)立于Hh信號(hào)通路，而是直接調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤侵襲［41］，單獨(dú)靶向Hh信號(hào)通路對(duì)腫瘤治療并無顯著療效。TGF?β和Hh信號(hào)通路形成一個(gè)正反饋環(huán)促進(jìn)GLI1和GLI2介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，進(jìn)一步研究上述兩個(gè)信號(hào)通路交互聯(lián)系的作用機(jī)制有助于為腫瘤的靶向治療提供新的靶點(diǎn)。

8 結(jié)語

本文總結(jié)了TGF?β信號(hào)通路與細(xì)胞內(nèi)其他信號(hào)通路之間的交互聯(lián)系，這些交互作用對(duì)于深入理解TGF?β在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中由腫瘤抑制轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)具有重要意義。這種信號(hào)通路間的交互作用能夠減弱或消除TGF?β對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和促凋亡作用，從而促進(jìn)腫瘤侵襲、遷移等作用顯現(xiàn)；這種交互作用還能夠進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成、EMT和轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和惡化。上述現(xiàn)象提示，在臨床腫瘤治療中，僅單獨(dú)靶向其中的一條信號(hào)通路可能會(huì)使治療效果不佳，而聯(lián)合抑制多個(gè)信號(hào)通路則有助于提高治療效果。因此，明確TGF?β與細(xì)胞內(nèi)其他信號(hào)通路間交互聯(lián)系的作用機(jī)制，有助于改善和提高腫瘤靶向治療的效果，針對(duì)不同信號(hào)通路交互聯(lián)系的研究也可以為腫瘤靶向治療提供新的思路。