常玉靈 高金平 張學(xué)軍

230000合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳因素、免疫因素、皮膚屏障功能障礙、精神因素及生活習(xí)慣與環(huán)境因素相關(guān)。然而有研究顯示，AD發(fā)病的首要機(jī)制可能是皮膚屏障功能障礙，特別是脂質(zhì)中神經(jīng)酰胺含量的減少是皮膚屏障功能受損的主要原因之一［1］。神經(jīng)酰胺在維持皮膚屏障功能方面有重要作用，因此關(guān)于神經(jīng)酰胺與AD的相關(guān)性研究，對(duì)分析不同嚴(yán)重程度AD患者的皮膚狀態(tài)、指導(dǎo)臨床用藥有重要意義。

一、神經(jīng)酰胺

人體皮膚是免疫系統(tǒng)的第一道防線，其中角質(zhì)層是防止外界物質(zhì)進(jìn)入人體和體內(nèi)水分丟失的主要屏障［2］。角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)主要包括神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸以及極少量磷脂，其中神經(jīng)酰胺約占50%，是細(xì)胞間脂質(zhì)的主要成分。

神經(jīng)酰胺由1個(gè)偶數(shù)鏈脂肪酸（2～28個(gè)碳鏈）通過酰胺鍵與1個(gè)鞘氨醇?jí)A基連接而成，是鞘脂代謝中的關(guān)鍵化合物，并且作為各種細(xì)胞過程的重要第二信使，包括細(xì)胞周期停滯、分化、衰老、凋亡等［3］。神經(jīng)酰胺的功能主要有調(diào)節(jié)皮膚水分流失（水合作用）、維持皮膚屏障功能、粘和作用、抗衰老、抗腫瘤、美白等，對(duì)角質(zhì)層內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)尤其重要，其中水合作用是形成皮膚物理屏障的重要基礎(chǔ)。神經(jīng)酰胺主要在表皮顆粒層的角質(zhì)形成細(xì)胞合成，然后運(yùn)送至角質(zhì)層的板層小體中，在此過程中神經(jīng)酰胺、游離膽固醇及游離脂肪酸的含量均逐漸增高［4］，共同形成防止皮膚水分丟失的屏障。由此可見神經(jīng)酰胺在皮膚屏障中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，若從表皮中除去神經(jīng)酰胺，則表皮的屏障功能幾乎完全喪失。

二、神經(jīng)酰胺與AD

屏障功能障礙和炎癥反應(yīng)是AD患者主要的皮膚表現(xiàn)。AD患者皮膚屏障功能障礙是由角質(zhì)層結(jié)構(gòu)異常、脂質(zhì)含量下降、表皮角質(zhì)層中絲聚蛋白缺乏等因素引起。研究證實(shí)，皮膚屏障功能受損的主要原因之一是神經(jīng)酰胺的缺乏［1］，導(dǎo)致表皮角質(zhì)層的保水能力降低，經(jīng)表皮水分丟失增加，患者皮膚干燥。有研究報(bào)道，AD患者不僅在皮損部位表現(xiàn)為神經(jīng)酰胺的含量明顯降低，非皮損區(qū)也表現(xiàn)為屏障功能障礙及神經(jīng)酰胺含量較正常人降低［5］。其次AD患者皮脂腺發(fā)生變化，分泌脂質(zhì)的能力降低［6-7］，引起角質(zhì)層脂類的含量與不飽和脂肪酸的含量減少，皮膚表面酸性物質(zhì)減少，pH值升高，導(dǎo)致脂代謝相關(guān)酶類的活性降低［8］，表皮神經(jīng)酰胺進(jìn)一步減少，加重皮膚屏障功能的異常狀態(tài)。因此可以認(rèn)為，神經(jīng)酰胺含量的減少在AD皮膚屏障功能障礙方面占有重要地位。另外，AD患者的反復(fù)搔抓及人們衛(wèi)生意識(shí)的普遍提高，注重皮膚的清潔，但過度洗滌并使用清潔劑，破壞了皮膚的屏障功能［9］，會(huì)導(dǎo)致皮膚長期處于過度清潔、皮脂大量丟失、經(jīng)表皮水分丟失增加的狀態(tài)，加重患者皮膚干燥、裂隙的狀況，在一定程度上促使AD的發(fā)生。

AD患者炎癥反應(yīng)主要是由于Th1、Th2細(xì)胞的比例發(fā)生改變［10］，表現(xiàn)為Th1細(xì)胞活性降低，Th2細(xì)胞活性增強(qiáng)，相關(guān)細(xì)胞因子（如IL-4、IL-6、IL-10）增多，一方面刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，導(dǎo)致機(jī)體容易發(fā)生過敏反應(yīng)；另一方面有研究報(bào)道，Th2型細(xì)胞因子增多，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺的表達(dá)水平降低，引起皮膚屏障功能障礙加重［11-12］，進(jìn)而加重AD。

AD患者的皮膚屏障功能障礙與炎癥反應(yīng)在一定程度上相互影響。神經(jīng)酰胺能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生從而抑制炎癥反應(yīng)，而AD患者皮膚屏障功能受損，皮膚完整性遭到破壞，表皮中的神經(jīng)酰胺含量減少，細(xì)胞間黏著力降低，導(dǎo)致細(xì)胞間隙增大，抑制炎癥反應(yīng)的能力隨之下降［13］，皮膚表面微生物容易進(jìn)入人體內(nèi)，比較容易感染病原體。

三、AD患者表皮中神經(jīng)酰胺缺乏的機(jī)制

AD患者表皮中神經(jīng)酰胺缺乏主要與板層顆粒的成熟及傳送過程的障礙、皮膚內(nèi)神經(jīng)鞘磷脂脫酰酶及葡糖苷酰鞘氨醇脫酰酶活性的增加有關(guān)。AD患者表皮神經(jīng)酰胺的合成過程中，板層顆粒的成熟及傳送出現(xiàn)障礙，引起角質(zhì)層神經(jīng)酰胺嚴(yán)重缺乏［14］。表皮中神經(jīng)酰胺的減少可能是葡糖苷酰鞘氨醇的代謝改變所致。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者皮損區(qū)及非皮損區(qū)角質(zhì)層中葡糖苷酰鞘氨醇脫酰酶表達(dá)水平升高，葡糖基鞘氨醇含量顯著增加，導(dǎo)致?；窠?jīng)酰胺前體減少，進(jìn)而引起葡糖基鞘氨醇和游離脂肪酸增高，神經(jīng)酰胺含量降低［15］。與健康人相比，AD患者的皮損區(qū)與非皮損區(qū)神經(jīng)鞘磷脂脫酰酶的活性均增高，提示神經(jīng)酰胺的缺乏與神經(jīng)鞘磷脂脫酰酶有關(guān)［16］。

四、神經(jīng)酰胺對(duì)AD的修復(fù)作用

正確沐浴、外用保濕劑對(duì)AD的治療非常重要，保濕劑的使用對(duì)于有疾患的皮膚來說，可降低疾病的嚴(yán)重程度，減輕患者的痛苦，提高其他藥物治療效果的同時(shí)減少藥物的不良反應(yīng)，改善皮損區(qū)外觀，提高生活質(zhì)量，修復(fù)表皮屏障，加速疾病的恢復(fù)［17］。研究證實(shí)，神經(jīng)酰胺不僅能修復(fù)皮膚屏障功能，還能抑制炎性因子的生成，從而抑制炎癥反應(yīng)［18］，因此含神經(jīng)酰胺的保濕劑可以減少炎癥因子的表達(dá)，降低經(jīng)表皮水分丟失量，增強(qiáng)皮膚的水合作用，減輕皮損的嚴(yán)重程度。對(duì)于AD患者，含有神經(jīng)酰胺的保濕劑可延緩皮膚水分的揮發(fā)，顯著改善患者的皮膚干燥癥狀，具有良好的修復(fù)表皮屏障的功能［19］，因此在AD的治療中應(yīng)用很廣，在緩解期可以僅使用潤膚劑，促進(jìn)皮膚屏障恢復(fù)，維持病情穩(wěn)定；在發(fā)作期主要采用糖皮質(zhì)激素、他克莫司等外用藥，對(duì)AD的治療有效是由于其抗炎作用而不是任何恢復(fù)角質(zhì)層神經(jīng)酰胺作用［20］，對(duì)神經(jīng)酰胺含量的改變無效果［21］，但是潤膚劑可以作為這些藥物的基礎(chǔ)治療，能夠緩解患者的皮膚屏障功能，增加其他藥物的療效［5］。神經(jīng)酰胺是表皮中含有的天然保濕因子，不僅能夠增加表皮中脂質(zhì)含量，促進(jìn)自身脂質(zhì)合成與分泌，而且能夠調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞的代謝過程，是一種典型的能夠更新角質(zhì)層的治療劑，可以有效緩解AD的癥狀。因此開發(fā)保濕劑，原料應(yīng)首選表皮內(nèi)存在的天然保濕因子-神經(jīng)酰胺。

五、展望

神經(jīng)酰胺含量在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。對(duì)于不同嚴(yán)重程度的AD患者，皮膚中神經(jīng)酰胺含量的具體差異仍不明確，需進(jìn)一步研究。對(duì)于AD患者如何早期識(shí)別，確診后如何改善患兒生活質(zhì)量、提高療效，如何根據(jù)皮膚的狀態(tài)選擇合適的神經(jīng)酰胺保濕劑以及積極研發(fā)更接近天然神經(jīng)酰胺的類似物，仍需進(jìn)行深入的研究。

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