陸前進(jìn) 羅帥寒天

410011長(zhǎng)沙，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院皮膚科

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種主要累及中青年女性的自身免疫性疾病，全身多個(gè)器官系統(tǒng)均可受累，其病因及發(fā)病機(jī)制至今未明。傳統(tǒng)的診斷方法由于缺乏足夠的敏感性及特異性，往往造成誤診或漏診；傳統(tǒng)的藥物尚不能徹底治愈該病，而有的藥物長(zhǎng)期使用毒副作用大。近年來(lái)，SLE的研究取得了較大進(jìn)展，為紅斑狼瘡的精準(zhǔn)診療提供了新的途徑。尤其是SLE新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)以及發(fā)病機(jī)制中起作用的關(guān)鍵分子不斷發(fā)現(xiàn)為SLE的精確診斷提供了新的技術(shù)和方法；新的分子靶標(biāo)干預(yù)和傳統(tǒng)藥物多靶點(diǎn)治療方案的應(yīng)用也為SLE治療提供了新的策略。我們主要對(duì)近年SLE診療方面的進(jìn)展進(jìn)行概述和評(píng)論。

一、SLE國(guó)際合作組織修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

目前SLE的診斷多采用1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）修訂的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)近10余年的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)對(duì)于SLE的診斷仍有一定的缺陷，尤其對(duì)于紅斑狼瘡類(lèi)別的區(qū)分有局限性。滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)11條中的4條即可診斷，但顯然皮膚型紅斑狼瘡也可能診斷為SLE，因?yàn)橹灰獫M足“頰部紅斑，盤(pán)狀紅斑，光過(guò)敏，口腔潰瘍”這4條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為SLE。因此有必要對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。SLE國(guó)際合作組織（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）于2012年公布了SLE分類(lèi)的新標(biāo)準(zhǔn)［1］，患者滿足分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中4條，其中至少包括1條臨床標(biāo)準(zhǔn)和1條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)才能診斷。新標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)在診斷SLE中的重要性，最大限度地避免SLE與其他類(lèi)型狼瘡（如盤(pán)狀紅斑狼瘡、亞急性皮膚型紅斑狼瘡）發(fā)生混淆，同時(shí)明確了對(duì)于炎癥性滑膜炎、蛋白尿、血細(xì)胞變化的定義和自身抗體檢查的限定。歐洲的一項(xiàng)研究對(duì)702例經(jīng)過(guò)3位風(fēng)濕病專家診斷的SLE患者進(jìn)行了回顧性分析［2］，提示在入選的患者中應(yīng)用SLICC標(biāo)準(zhǔn)，較ACR標(biāo)準(zhǔn)有更好的敏感性（94%比86%），并與ACR標(biāo)準(zhǔn)有大致相同的特異性（92%比93%）。這兩個(gè)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)尚未在中國(guó)SLE人群中進(jìn)行應(yīng)用比較，對(duì)于中國(guó)SLE人群中的適用情況仍未知。根據(jù)歐洲的研究結(jié)果，2012年SLICC分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)雖然對(duì)SLE診斷的敏感性較1997年ACR標(biāo)準(zhǔn)有所提高，但特異性較低，僅是一種分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，不是SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其制定的初衷為在臨床實(shí)踐及研究中區(qū)分SLE患者與非SLE患者、正常人群。因此，在傳統(tǒng)診斷指標(biāo)的基礎(chǔ)上，融入新的精準(zhǔn)分子，制定真正的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)非常有必要且亟待解決。

二、SLE診斷新標(biāo)記物

1.IFI44L基因甲基化標(biāo)記物：SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)缺乏高特異性和高敏感性，比如抗核抗體（anti-nucleus Abs，ANA）診斷SLE的敏感性高（接近100%），但特異性較低（65%）；抗dsDNA抗體特異性高，但敏感性低，僅有50%～60%患者在疾病的某一段時(shí)間會(huì)呈陽(yáng)性；抗Sm抗體的特異性可以達(dá)到99%，但敏感性僅為25%～40%。因此，研發(fā)同時(shí)具備高敏感性和高特異性的診斷標(biāo)志物對(duì)于提高SLE診斷準(zhǔn)確率至關(guān)重要。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院利用DNA甲基化芯片技術(shù)從SLE患者外周血基因組45萬(wàn)個(gè)CG位點(diǎn)篩選出差異甲基化CG位點(diǎn)，再將這些CG位點(diǎn)定位到其關(guān)聯(lián)的基因上，進(jìn)一步對(duì)多個(gè)關(guān)聯(lián)基因（如IFI44L、NLRP2、SPATA5L1、MMP14、RCAN2、TNFSF8、FMO2等）的甲基化進(jìn)行檢測(cè)，在SLE患者與正常人之間最終鑒定IFI44L基因的2個(gè)CG位點(diǎn)的甲基化水平差異最為明顯，并通過(guò)中國(guó)、泰國(guó)及歐洲大樣本多中心多種族（漢族、維吾爾族、泰族和高加索人種）驗(yàn)證確定IFI44L基因啟動(dòng)子區(qū)2個(gè)CG位點(diǎn)。此外，還發(fā)現(xiàn)SLE患者從活動(dòng)期轉(zhuǎn)為穩(wěn)定期后IFI44L基因的2個(gè)CG位點(diǎn)的甲基化水平有明顯上升，該標(biāo)志物可以作為監(jiān)測(cè)SLE病情變化的重要指標(biāo)?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新性地建立了SLE基因甲基化診斷新技術(shù)，該技術(shù)能將SLE實(shí)驗(yàn)室診斷的特異性和敏感性分別提高到95%和90%以上，超過(guò)目前SLE診斷的任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。由于該技術(shù)具備診斷SLE的特異性高敏感性強(qiáng)、結(jié)果準(zhǔn)確可靠、取材方便（只需外周血200μl）、技術(shù)原理先進(jìn)、操作相對(duì)簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，該技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于SLE的臨床診斷。

2.抗C1q抗體：C1q是補(bǔ)體經(jīng)典途徑中的成分，SLE患者血清中可檢測(cè)到抗C1q抗體?？笴1q抗體可以對(duì)SLE活動(dòng)性進(jìn)行評(píng)估，尤其對(duì)于兒童SLE比傳統(tǒng)自身抗體更優(yōu)越。兒童狼瘡性腎炎比成人更容易發(fā)展為腎衰竭，因此準(zhǔn)確判斷兒童SLE的活動(dòng)性對(duì)于改善患者的預(yù)后、延緩腎臟功能的惡化具有重要意義。一項(xiàng)研究顯示［3］，32例兒童SLE患者中有26例抗C1q抗體陽(yáng)性（81.25%），通過(guò)與抗dsDNA抗體比較，其靈敏性、特異性分別由94.1%、19.3%提高到94.4%、72.6%?？笴1q抗體還可以作為SLE腎臟受累的標(biāo)志物，預(yù)測(cè)狼瘡性腎炎的發(fā)生。在一項(xiàng)隨訪研究中［4］，69例患者中9例抗C1q抗體陽(yáng)性，第1次隨訪時(shí)26例患者出現(xiàn)抗C1q抗體陽(yáng)性。繼續(xù)隨訪至第18個(gè)月，26例抗體陽(yáng)性患者中9例（34.6%）出現(xiàn)了狼瘡性腎炎，而43例抗體陰性患者中只有3例（7%）出現(xiàn)了狼瘡性腎炎?？笴1q抗體對(duì)于狼瘡性腎炎的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到了35%和93%。

三、SLE新的評(píng)價(jià)系統(tǒng)

SLE病程跨度長(zhǎng)，是一個(gè)慢性發(fā)展的過(guò)程，在臨床工作中，經(jīng)常需要評(píng)估病情的活動(dòng)性以指導(dǎo)臨床治療和患者的管理。目前主要的評(píng)分系統(tǒng)或多或少存在缺陷。SLE反應(yīng)者指數(shù)（SLE responder index，SRI）結(jié)合了3種不同評(píng)分系統(tǒng)（SELENASLEDAI、PGA、BILAG-2004），能夠更敏感地反映患者的治療反應(yīng)和病情變化［5］。SRI特別適用于SLE藥物臨床試驗(yàn)中治療效果的評(píng)估，應(yīng)用這一評(píng)價(jià)體系后，以前認(rèn)為無(wú)效的多項(xiàng)生物制劑治療SLE的臨床研究證明是有效的。而且根據(jù)這一新的評(píng)價(jià)體系，SLE患者低活動(dòng)度被賦予了明確的定義，為SLE患者的臨床評(píng)價(jià)和治療管理提供了幫助。然而，由于SRI結(jié)合了3種評(píng)價(jià)體系，操作起來(lái)相對(duì)復(fù)雜，在臨床中應(yīng)用還有一定的局限性。

四、SLE治療新策略

1.富馬酸酯治療SLE皮損：1994年在德國(guó)富馬酸酯首次被用于治療重度銀屑病，隨后在治療SLE皮損中也取得明顯療效。目前認(rèn)為，富馬酸酯能夠減少CD4+、CD8+T細(xì)胞的數(shù)量，抑制NK-κB的激活和遷移，抑制細(xì)胞因子的分泌，如IL-6、IL-12、IL-23、干擾素（IFN）γ。2016年德國(guó)蒙斯特大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示［6］，11例SLE和SCLE患者的皮損經(jīng)富馬酸酯治療24周后，肉眼觀察面部皮損明顯好轉(zhuǎn)，第6周和第9周RCLASI活動(dòng)性評(píng)分與初始值相比明顯降低。而且治療過(guò)程中患者表現(xiàn)出較好的耐受性，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。然而，富馬酸酯在中國(guó)尚未廣泛應(yīng)用，國(guó)外目前用富馬酸酯治療SLE皮損尚缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)結(jié)果。因此，富馬酸酯未來(lái)能否成為治療SLE皮損的有效藥物尚待進(jìn)一步研究。

2.以他克莫司為主的多靶點(diǎn)治療方案治療狼瘡性腎炎：他克莫司（tacrolimus）是一種鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，能抑制T細(xì)胞的活化和增殖。目前國(guó)內(nèi)外用于治療SLE和狼瘡性腎炎的指南都沒(méi)有把他克莫司作為一線治療藥物，但是許多他克莫司治療SLE的臨床試驗(yàn)都證實(shí)，他克莫司具有更優(yōu)越的療效［7］。2012年，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)225例狼瘡性腎炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司在減少蛋白尿、降低狼瘡活動(dòng)性指數(shù)方面優(yōu)于環(huán)磷酰胺，在治療過(guò)程中發(fā)生重癥感染的概率明顯下降［8］。2016年，一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中重度狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解［9］，他克莫司或者他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯比環(huán)磷酰胺效果更好。多靶點(diǎn)方案是糖皮質(zhì)激素（激素）聯(lián)合使用兩種或兩種以上的免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的一種方案。抑制單一信號(hào)傳導(dǎo)往往不足以遏制狼瘡性腎炎的發(fā)生與發(fā)展。多靶點(diǎn)治療方案能夠提高難治性狼瘡性腎炎的緩解率。在一項(xiàng)多靶點(diǎn)方案治療狼瘡性腎炎的研究中［10］，16例患者采用潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯和他克莫司，治療6個(gè)月后全部患者達(dá)到完全緩解，明顯高于單用激素和單用免疫抑制劑的患者組（81%比38%，P=0.018）。免疫抑制劑對(duì)于SLE和狼瘡性腎炎患者的臨床療效存在很大的個(gè)體差異，誘導(dǎo)期通常從一種免疫抑制劑開(kāi)始，如果治療抵抗可考慮聯(lián)合兩種免疫抑制劑，但應(yīng)特別注意其不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE：人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCMSC）對(duì)病變組織有良好的修復(fù)和重建作用。南京鼓樓醫(yī)院開(kāi)展的異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療SLE取得一定的療效［11］。治療后患者尿蛋白顯著減少，SLEDAI評(píng)分和BILAG評(píng)分在治療后3個(gè)月起顯著下降，并在此后的隨訪過(guò)程中持續(xù)降低。難治性SLE患者接受治療后血肌酐、血尿素氮、血白蛋白、血清補(bǔ)體C3及自身免疫抗體等均有一定程度的改善［11］。目前已成功完成近300例難治性SLE患者的異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，取得了一定的療效。然而，一些患者在6個(gè)月后出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)，說(shuō)明有必要在移植治療6個(gè)月后再次進(jìn)行移植治療。

4.小劑量白細(xì)胞介素2（IL-2）治療SLE：IL-2是主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。小劑量IL-2能夠促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞表達(dá)CD25，提高調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，改善SLE體內(nèi)的免疫失衡。與傳統(tǒng)的免疫治療相比，小劑量IL-2治療并未增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)研究中［12］，38例SLE患者接受小劑量IL-2治療3個(gè)周期后，SLE反應(yīng)指數(shù)下降4點(diǎn)，SLEDAI評(píng)分下降31.6%。小劑量IL-2能否成為自身免疫疾病治療的新藥物，目前尚缺乏大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。

5.治療SLE新生物制劑：SLE發(fā)病涉及多個(gè)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子，特異性地干預(yù)這些細(xì)胞因子可以達(dá)到治療SLE的目的［13］。Belimumab是首個(gè)B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）特異性抑制劑，能阻斷可溶性BLyS與B細(xì)胞上的BLyS受體的結(jié)合，可抑制B細(xì)胞的生存、減少B細(xì)胞向成熟漿細(xì)胞分化。2011年Belimumab獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，用于自身抗體陽(yáng)性成年SLE患者的治療。在此之前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局僅于1948年批準(zhǔn)阿司匹林、1955年批準(zhǔn)羥氯喹和激素治療紅斑狼瘡。通過(guò)上市后的療效分析，證實(shí)了Belimumab治療SLE的安全性以及治療難治性SLE的療效［14］。新研發(fā)的重組人IFN-α單克隆抗體Sifalimumab初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者的病情得到明顯改善，目前正處在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段［15］。CC-220是一種新型口服免疫調(diào)節(jié)劑，可與E3泛素連接酶復(fù)合物中的關(guān)鍵成員cereblon結(jié)合，并調(diào)節(jié)該復(fù)合物與不同底物的親和度，從而降解一些與SLE有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如，Ikaros和Aiolos等的水平，降低系統(tǒng)性的自身免疫反應(yīng)［16］。近期完成的Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，42例SLE患者接受12周治療后，不同劑量的藥物組患者CLASI評(píng)分平均下降4.3～7.8分，而對(duì)照組上升0.4分。SLEDAI評(píng)分下降超過(guò)4分的患者比例在藥物組中為22.2%～50.0%，對(duì)照組為12.5%。其中藥物組患者在關(guān)節(jié)腫脹和疼痛方面的改善最明顯。然而，生物制劑主要針對(duì)單一分子進(jìn)行干預(yù)，SLE是一種涉及多基因、多分子的復(fù)雜性疾病，因此用單一的生物制劑可從某種程度上改善或緩解SLE的臨床癥狀，但不能完全阻止疾病的進(jìn)程，達(dá)到治愈的目的。

6.精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在SLE治療的應(yīng)用：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，依托基因組測(cè)序技術(shù)快速發(fā)展起來(lái)的新醫(yī)療模式。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下能為SLE患者提供最精確、最有效的治療藥物或策略。首先根據(jù)個(gè)體基因型可以選擇生物制劑種類(lèi)。研究發(fā)現(xiàn)在生物制劑治療中，存在相關(guān)分子靶點(diǎn)基因型突變的個(gè)體化治療應(yīng)答較好。比如TNF-α（308G＞A）GG和AG基因型療效比AA型高；TNF-α（238G＞A）GG基因型與GA/AA基因型相比，英夫利西單抗和依那西普療效較好，阿達(dá)木單抗療效差；TNF-α（857C＞T）CC基因型與CT/TT基因型相比，英夫利西單抗療效好，依那西普和阿達(dá)木單抗療效差［17-18］。其次，根據(jù)個(gè)體基因型可以選擇藥物的合理劑量。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMP）是硫唑嘌呤代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，5種主要的突變（TPMT*1/*2/*3A/*3B/*3C）均可引起患者TPMT活性下降，需要根據(jù)不同的突變基因型進(jìn)行劑量調(diào)整［19-20］。第三，根據(jù)個(gè)體基因型可以規(guī)避藥物的不良反應(yīng)。SLE患者常發(fā)生激素誘發(fā)的股骨頭壞死，目前研究發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因PAI-1和ABCB1。PAI-1基因5G向4G突變的個(gè)體纖溶能力下降升高了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。而ABCB1基因CC基因型的個(gè)體激素高濃度蓄積在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中誘導(dǎo)不可逆凋亡。4G5G-CC基因型股骨頭壞死發(fā)生率高達(dá)57.1%，4G4G-CC基因型也高達(dá)50%，而4G4G-CT基因型只有14.3%，5G5G-CT/TT基因型者幾乎不發(fā)生股骨頭壞死［21］。雖然以上研究結(jié)果對(duì)SLE的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了希望，但SLE發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵分子仍未明了，SLE的精準(zhǔn)治療仍然任重道遠(yuǎn)。

五、結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)SLE的診斷和治療方面取得了較多新進(jìn)展。從描述性的診斷，到后來(lái)ACR和SLICC分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，再到基因水平的精確診斷，人們對(duì)SLE認(rèn)識(shí)逐步深化。從最初對(duì)SLE治療的束手無(wú)策，到后來(lái)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑應(yīng)用，再到現(xiàn)在的生物制劑和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)正一步步朝著提高SLE患者療效和預(yù)后的目標(biāo)邁進(jìn)。新的診療策略雖然為SLE的診療帶來(lái)了新的藥物和方法，但SLE是一種非常復(fù)雜的疾病，存在很大的臨床異質(zhì)性，對(duì)于不同個(gè)體，診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用和標(biāo)記物檢測(cè)結(jié)果可能存在很大差異，相同的藥物療效個(gè)體差異也較大，需要我們?cè)谂R床工作中結(jié)合患者具體情況，進(jìn)行精細(xì)化和個(gè)體化的診療。上述新進(jìn)展有些是我國(guó)研究者的原創(chuàng)性成果，比較符合中國(guó)SLE人群的特征，而有些新進(jìn)展是國(guó)外研究者的成果，更符合歐美SLE人群的特征。由于地域和人種的差異，這些研究成果還需要進(jìn)一步交叉驗(yàn)證，還需要更大樣本的臨床試驗(yàn)。此外，由于SLE發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制還不十分清楚，發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與靶點(diǎn)還不明了，因此SLE的精準(zhǔn)治療應(yīng)用于臨床還比較遙遠(yuǎn)。隨著對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制的深入研究，精準(zhǔn)的靶點(diǎn)逐漸被揭示，未來(lái)有望實(shí)現(xiàn)SLE的精準(zhǔn)診斷與治療。

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