王亞如 楊寶琦

250000濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院（王亞如）；山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山東省皮膚病性病防治研究所（楊寶琦）

大皰性類天皰瘡（BP）是一種常見的表皮下自身免疫性水皰病，臨床表現(xiàn)為正常皮膚或者紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)皰壁緊張的水皰、大皰，可以繼發(fā)糜爛、滲出、感染和結(jié)痂，黏膜受累相對少見。免疫熒光檢查可見真表皮交界處有IgG和（或）C3沉積，血液中可以檢測到抗BP180或BP230的抗體。BP主要發(fā)病人群為＞60歲的老年人，偶爾發(fā)生于兒童，包括嬰兒。兒童BP與成人BP相比，既具有共同的臨床表現(xiàn)，又有區(qū)別，預(yù)后也不盡相同。

一、流行病學(xué)

兒童BP在臨床上較少見，缺乏發(fā)病率的臨床資料。目前國內(nèi)累計報道19例［1］，英文文獻中報告的病例數(shù) ＞ 100例［2］。近年來兒童BP的病例報告數(shù)量有所增長，并且多數(shù)發(fā)生于 ＜ 1歲。Waisbourd-Zinman等［3］總結(jié)了2004—2006年以色列79例嬰兒BP的臨床特征，其中42例（53%）發(fā)生于＜1歲，最小發(fā)病年齡為出生僅2個月嬰兒，統(tǒng)計的發(fā)病率為年2.36/10萬；他們發(fā)現(xiàn)兒童BP有兩個發(fā)病高峰，1歲之前為第1個高峰，約53%的嬰兒在出生4個月發(fā)病，另1個高峰在8歲。Schwieger-Briel等［4］總結(jié)了81例 ＜1歲嬰兒BP的臨床特征，男女比例為39∶38（4例性別未知），平均發(fā)病年齡為4.5個月，64%患兒發(fā)病年齡在出生后3～6個月。國內(nèi)文獻報道的19例兒童BP中，男女比例為15∶4，發(fā)病年齡為（41.16±41.81）個月，1歲左右發(fā)病占37%，3歲左右發(fā)病占32%［1］。

二、發(fā)病機制及病因

BP發(fā)病機制尚不明確，目前認(rèn)為是易感因素和誘發(fā)因素相互作用的結(jié)果。某些MHCⅡ類基因可能與BP發(fā)病有關(guān)，如HLA-DQB1*03：01［5］。BP 抗原包括半橋粒上BP230（又稱BPAg1）和BP180（又稱ⅩⅦ膠原或BPAg2）?？笲P180抗體注射到轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型內(nèi)可引起B(yǎng)P相同的病理改變，表明抗BP180抗體具有致病性。BP180上的非膠原區(qū)16A區(qū)域（NC16A）是優(yōu)勢免疫表位，可被自身免反應(yīng)性T細胞和B細胞激活。中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞等參與了BP發(fā)病。抗BP180NC16A的IgG抗體水平與BP病情相關(guān)，其中IgG1亞型主要與BP180上的NC16A結(jié)合，IgG4抗體通過阻斷IgG1和IgG3結(jié)合到NC16A區(qū)域而起到抑制炎癥的作用［6］。最近研究發(fā)現(xiàn)，抗BP180特異性IgE抗體也具有致病作用，70%未治療BP患者中有IgE抗體［7］。BP230是細胞內(nèi)蛋白，屬于斑蛋白家族，對于抗BP230抗體的致病性尚有爭議。IgG1和IgG3抗體結(jié)合目標(biāo)抗原后激活補體，導(dǎo)致中性粒細胞和嗜酸性粒細胞趨化，肥大細胞脫顆粒，激發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生表皮下水皰。眾多的蛋白溶解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶9、中性粒細胞彈性蛋白酶以及細胞因子白細胞介素（IL）-1b、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-17、IL-22、IL-23、腫瘤壞死因子（TNF）α、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β、干擾素（IFN）γ等參與了BP的發(fā)?。?］。

既往BP報告的誘發(fā)因素包括藥物、病毒感染、紫外線、X射線等。根據(jù)已有的報道，推測兒童BP可能有以下誘發(fā)因素。

1.接種疫苗：已經(jīng)有多篇報道，兒童BP尤其是嬰兒BP發(fā)病前有接種疫苗史。Neri等［9］總結(jié)了有疫苗接種史的21例嬰兒BP的臨床特征，其中12例在出生6個月內(nèi)發(fā)病。接種的疫苗包括百日破疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、乙肝疫苗、肺炎球菌疫苗以及輪狀病毒疫苗等。接種疫苗至BP發(fā)病的潛伏期為5 h至3周，平均為7.5 d。目前疫苗與BP發(fā)病的關(guān)系尚有爭議?；純喊l(fā)病前的接種史以及個別患兒再次接種疫苗后BP復(fù)發(fā)等支持疫苗與BP發(fā)病有關(guān)。推測某些疫苗在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似于自身抗原，可以模擬自身免疫的發(fā)生發(fā)展過程，導(dǎo)致新抗原決定簇的結(jié)構(gòu)改變與暴露，刺激機體產(chǎn)生抗體，最終誘導(dǎo)免疫應(yīng)答而引發(fā)疾病。但是更多的觀點不支持疫苗與BP發(fā)病有關(guān)。因為幾乎所有兒童均為預(yù)防接種的對象，尤其是1歲以內(nèi)的嬰兒，而兒童BP非常少見，多數(shù)患兒繼續(xù)接種疫苗并未再次發(fā)?。?］。

2.病毒感染：Baroero等［10］最近報告1例出生2個月的嬰兒BP，發(fā)病前10 d有急性皰疹性口腔炎病史，檢查HSV-1 IgM抗體陽性，經(jīng)過PCR證實為HSV-1感染。推測病毒感染可能為該例患兒的發(fā)病誘因。

3.創(chuàng)傷：Aakhus等［11］報告1例患有克羅恩病的15歲青少年，在采用硫唑嘌呤和小劑量潑尼松治療過程中，輕微創(chuàng)傷的部位出現(xiàn)了皰壁緊張性水皰，經(jīng)過組織病理和免疫學(xué)檢查證實為BP。

4.母親患有妊娠類天皰瘡：有研究表明，如母親在妊娠期患有妊娠類天皰瘡，新生兒在出生后的幾天內(nèi)可能會出現(xiàn)泛發(fā)的紅斑水皰，病理和免疫學(xué)檢查結(jié)果與BP相同。這是由于母體內(nèi)IgG自身抗體可通過胎盤轉(zhuǎn)移到新生兒的體內(nèi)，使新生兒出現(xiàn)短暫的與母體相似的大皰性皮損，引起新生兒BP［12-13］。

5.其他因素：個別患兒發(fā)病前具有其他疾病，如兒童濕疹、免疫功能異常、嗜酸性粒細胞增多癥、先天性T淋巴細胞減少癥、高IgE綜合征、克羅恩病等［4，11］。Cinotti等［14］發(fā)現(xiàn)，1例出生3個月BP患兒血清中存在高濃度的抗α乳白蛋白IgE抗體和抗β乳球蛋白IgE抗體，患兒同時有嘔吐和腹瀉等胃腸道癥狀，作者推測患兒體內(nèi)的抗牛奶蛋白成分的IgE抗體可能與皮膚中的抗原進行交叉反應(yīng)，誘導(dǎo)BP發(fā)生。

三、臨床表現(xiàn)

兒童BP在發(fā)病初期常有明顯瘙癢感，隨后在紅斑或嚴(yán)重瘙癢處出現(xiàn)緊張性大皰，內(nèi)含漿液或血液，尼氏征陰性。皮疹也可以表現(xiàn)為水腫性紅斑、丘疹，可呈環(huán)形排列。相比年長兒童，嬰兒BP更容易累及肢端，尤其是掌跖部位。年長兒童生殖器更容易受累（44%）。嬰兒BP黏膜受累占15%，年長兒童 BP黏膜受累占35%［3］。Schwieger-Briel等［4］總結(jié)81例＜1歲的嬰兒BP中，98%發(fā)病前是健康的，30.8%發(fā)病前數(shù)天或數(shù)周有接種疫苗的病史，黏膜受累者12例（14.8%），所有患兒均累及手足，84%患兒為中重度和嚴(yán)重的病例。

四、實驗室檢查和組織病理檢查

患兒血常規(guī)檢查可有白細胞和嗜酸性粒細胞增多。與成人BP相同，兒童BP組織病理表現(xiàn)為表皮下水皰、真皮水腫，浸潤的炎癥細胞主要是嗜酸性粒細胞。直接免疫熒光顯示IgG和（或）C3基底膜帶沉積。免疫印跡患兒血清中的抗體與表皮側(cè)180 000或230 000抗原結(jié)合。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）抗BP180 NC16A或抗BP230抗體陽性。兒童BP中IgM沉積在基底膜帶較嬰兒BP多見［3］。Schwieger-Briel等［4］匯總的81例嬰兒BP中90%直接免疫熒光顯示IgG和（或）C3基底膜帶沉積，12%具有IgA沉積，4例IgM沉積，1例IgE沉積。20例免疫印跡結(jié)果中，15例與180 000抗原結(jié)合，5例與230 000結(jié)合。抗BP180 NC16A ELISA抗體水平高于同期診斷的28例成人BP［4］。

五、診斷及鑒別診斷

1.兒童BP的診斷：兒童期發(fā)病，皮損表現(xiàn)為緊張性水皰，組織病理顯示，表皮下水皰伴有嗜酸性粒細胞浸潤，直接免疫熒光檢查病灶周圍皮膚發(fā)現(xiàn)IgG和（或）C3呈線性沉積在基底膜，間接免疫熒光有針對表皮基底膜的循環(huán)IgG自身抗體，抗體沉積于鹽裂皮膚的表皮側(cè)，ELISA檢測血清抗BP180 NC16A、BP230抗體陽性。根據(jù)以上臨床表現(xiàn)和實驗室檢查診斷BP并不困難［15］。全血細胞計數(shù)中，嗜酸性粒細胞增多可以作為BP早期診斷的一個線索。

2.鑒別診斷：以下疾病需要與兒童BP鑒別［4，16］。

（1）線狀I(lǐng)gA大皰性皮?。↙ABD）：好發(fā)于＜5歲的兒童，皮損以口周、外生殖器多見，軀干下部、腹股溝等處亦常受累。臨床表現(xiàn)為特征性蠟?zāi)c樣或珍珠串樣緊張性大皰。兒童LABD與兒童BP在臨床表現(xiàn)上較難鑒別，兩者的組織病理改變都為表皮下大皰，主要通過免疫熒光檢查確診，BP在基底膜帶處沉積的免疫球蛋白是IgG和（或）C3，而LABD的直接免疫熒光為IgA呈線狀沉積于基底膜帶。

（2）幼年型皰疹樣皮炎：表現(xiàn)為多形性皮疹，水皰成群排列并且呈對稱分布，最常見發(fā)現(xiàn)于肘部、膝蓋、肩、骶、臀部，頸部和頭皮，多伴有劇烈瘙癢和麥膠敏感性腸病。免疫熒光可見真皮乳頭有顆粒狀I(lǐng)gA和（或）C3沉積?；純涸诳刂汽溎z食物攝入后，皮疹及腸道病變均能改善。

（3）大皰性表皮松解癥（EB）：患有EB的兒童往往有家族史，主要表現(xiàn)為皮膚在受到輕微摩擦或碰撞后出現(xiàn)水皰及血皰，好發(fā)于肢端和四肢關(guān)節(jié)的伸側(cè)。免疫熒光檢查為陰性。

（4）獲得性大皰性表皮松解癥（EBA）：EBA分為經(jīng)典型和炎癥型，經(jīng)典型表現(xiàn)似EB，炎癥型表現(xiàn)似BP。EBA的發(fā)生部位往往與摩擦有關(guān)。皮膚鹽裂試驗和ELISA有助于兩者的鑒別。通常BP的熒光抗體沉積于鹽裂皮膚的表皮側(cè)，而EBA的熒光抗體沉積于真皮側(cè)。采用ELISA方法可以檢測到EBA患兒血清中的抗Ⅶ膠原抗體。

（5）其他皮膚病：膿皰瘡在兒童任何年齡段都可發(fā)生，常表現(xiàn)為皮膚淺層排列成環(huán)狀或鏈環(huán)狀的水皰，皰內(nèi)具有特征性的半月形積膿，有接觸傳染及自身接種特征，對抗生素治療有效。大皰性丘疹性蕁麻疹多見于嬰幼兒及兒童，好發(fā)于夏秋季，與蚊蟲叮咬有關(guān)，病程1～2周，瘙癢劇烈，可反復(fù)發(fā)作，直接免疫熒光抗體均陰性。大皰性肥大細胞增生癥也可表現(xiàn)為單發(fā)或泛發(fā)的紅斑、水皰和大皰，無黏膜損害，反復(fù)發(fā)作，可根據(jù)病理診斷和特殊染色確診。

六、治療

目前尚無針對兒童BP的治療指南。早期診斷，早期治療，有助于盡快控制病情。輕癥BP患兒可以局部外用糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）、他克莫司治療，也有口服紅霉素和磺胺嘧啶治療有效的病例，中重度患兒需要給予系統(tǒng)激素治療。若單用激素效果不明顯，可考慮聯(lián)合氨苯砜、免疫抑制劑等。對于頑固的病例，靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）、利妥昔單抗、血漿置換、光化學(xué)療法等［17-18］也可以選用。Schwieger-Briel等［4］總結(jié)的81例嬰兒BP中，50%患兒采用系統(tǒng)激素治療，20%系統(tǒng)激素聯(lián)合氨苯砜或磺胺嘧啶，10%聯(lián)合外用激素，14%需要聯(lián)合多種免疫抑制劑。

1.激素：病情相對較輕的患兒也可以采用外用激素治療［19］，如療效不佳，可以改為口服。對于由母親妊娠類天皰瘡胎傳的新生兒BP可局部外用強效激素，如0.05%丁氯倍他松，數(shù)天即可緩解［12］。病情較為嚴(yán)重的患兒需要采用系統(tǒng)激素治療（潑尼松1 ～2mg·kg-1·d-1），多數(shù)可以控制癥狀，2 ～3個月獲得完全緩解。有研究顯示，用系統(tǒng)激素治療的患兒比未用激素的患兒復(fù)發(fā)率低［4］。

2.氨苯砜和磺胺類藥物：激素達到較大劑量療效不明顯或者BP發(fā)展迅速時，可以聯(lián)合砜類藥物或磺胺類藥物。氨苯砜開始劑量為0.5mg·kg-1·d-1，逐漸增加到1.5 ～2mg·kg-1·d-1。氨苯砜容易被吸收，在線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、皰疹樣皮炎等大皰性疾病中都發(fā)揮重要作用［3-4］，但是葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性降低的患兒和HLA-B*13：01基因陽性的患兒不能使用［20］。不能耐受氨苯砜的患兒可以選用磺胺嘧啶，用藥期間需要多飲水，以減少藥物的腎毒性作用。

3.免疫抑制劑：嗎替麥考酚酯（MMF）具有抑制T、B淋巴細胞增殖，抑制B細胞產(chǎn)生抗體的作用，已經(jīng)用于治療成人BP。聯(lián)合MMF可以減少潑尼松用量。Seminario-Vidal等［21］報告1例金黃色葡萄球菌感染的兒童BP，感染控制后潑尼松聯(lián)合MMF 30mg·kg-1·d-1治療，控制病情后潑尼松逐漸減量，3個月后停用，MMF維持治療6個月后，隨后進入4個月的減量期至停用。隨訪4個月無復(fù)發(fā)。其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、甲氨喋呤也有用于兒童BP的個案報告［4］。在使用免疫抑制劑時需要定期進行實驗室檢查，注意藥物對血細胞和肝腎功能的影響。免疫抑制劑在兒童用藥中多屬于個例報告。骨髓抑制等不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用，在患兒中長期應(yīng)用的療效和不良反應(yīng)仍需觀察。

4.IVIg：可以中和患兒體內(nèi)的致病性抗體，有助于控制自身免疫性大皰病的病情。Ister等［22］報道了1例3個月嬰兒BP，在給予2mg/kg潑尼松后仍無法控制病情，隨后2 d聯(lián)合使用IVIg（700mg·kg-1·d-1），立刻見效，但2周后出現(xiàn)新發(fā)水皰。再次連續(xù)2 d IVIg（1.0 g·kg-1·d-1），隨后每2 ～3周為1個周期，治療4個月后癥狀完全緩解，潑尼松減量。Tekin等［23］報告1例5個月嬰兒BP，在甲潑尼龍增加到2mg·kg-1·d-1并且聯(lián)合氨苯砜2mg·kg-1·d-1治療的情況下仍然有新發(fā)水皰，連續(xù)給予5 d的IVIg治療（400mg·kg-1·d-1），2.5周后重復(fù)1次?；純浩p很快好轉(zhuǎn)，白細胞和嗜酸性粒細胞數(shù)顯著下降。

5.利妥昔單抗：可與B細胞表面的CD20抗原特異性結(jié)合，破壞抗體的產(chǎn)生，用于治療成人BP。有報告該藥可以用于治療頑固性兒童BP。Schulze等［24］治療1例5個月嬰兒BP，在潑尼松達到3.5mg·kg-1·d-1聯(lián)合氨苯砜、MMF、IVIg等仍然不能控制病情的情況下，單次給予注射利妥昔單抗375mg/m2，間隔4周后再次給予半量（187.5/m2），之后病情才得到控制。Fuertes等［25］給予1例病情頑固的兒童BP采用利妥昔單抗治療，每次劑量為375mg/m2，每周1次，連用4次，患兒病情得到控制，雖然最后1次注射3個月后患兒死于呼吸衰竭，但是潑尼松和MMF用量已經(jīng)顯著降低。利妥昔單抗具有增加感染的風(fēng)險，產(chǎn)生藥物熱等不良反應(yīng)，只有在潑尼松達到一定劑量仍然無法控制病情的情況下，才可使用。

6.其他藥物和方法：由于紅霉素、煙酰胺具有抗炎作用，可以用于兒童BP的治療［26］。皮損局限的BP可以嘗試外用0.1%他克莫司軟膏［27］。藥物治療效果不佳者，也可以使用血漿置換與體外光化學(xué)療法［28］。

七、預(yù)后

與成人BP不同，兒童BP的預(yù)后良好。Schwieger-Briel等［4］匯總的81例兒童BP中除了1例外均達到緩解，罕見復(fù)發(fā)。國內(nèi)報告的19例皮損緩解后均無復(fù)發(fā)［1］。也有文獻報告，嬰兒BP具有自限性［29］。雖然有些患兒早期皮損很嚴(yán)重，但多數(shù)患兒在接受系統(tǒng)激素數(shù)周或數(shù)月的治療后，癥狀得到緩解，在停藥后也很少復(fù)發(fā)［2-4］。部分患兒復(fù)發(fā)與感染有關(guān)，沒有接受系統(tǒng)激素治療的患兒更易復(fù)發(fā)［4］。對于病情頑固的患兒，可能需要較長的治療周期，但絕大多數(shù)患兒所需治療時間不超過2年。當(dāng)臨床癥狀緩解幾個月且可以停止治療時，密切隨訪尤為重要。值得注意的是，患兒的抗BP180自身免疫抗體轉(zhuǎn)陰需要一段時間，其抗體數(shù)值比成人高，所以檢查結(jié)果并不能作為結(jié)束治療的指征［4］。

八、結(jié)語

兒童BP是一種少見的自身免疫性皮膚病，確診依賴于臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、免疫熒光和ELISA檢查。雖然與成人BP有許多相似之處，但兒童BP的臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后等方面不盡相同。診斷兒童BP時需要排除其他水皰性皮膚病。目前沒有兒童BP治療指南和最適宜的藥物推薦劑量，因此治療方案強調(diào)個體化。正確診斷和早期治療對兒童BP的預(yù)后非常重要。大部分兒童BP預(yù)后良好，不容易復(fù)發(fā)。

［1］閆會昌,田向永.兒童型大皰性類天皰瘡臨床特征及診療特點［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志,2016,30（11）：1135-1137.DOI：10.13735/j.cjdv.1001-7089.201606012.

［2］Yang B,Wu M,Yan X,et al.Childhood bullous pemphigoid：a report of three cases in China［J］.Int JDermatol,2016,55（6）：691-694.DOI：10.1111/ijd.12979.

［3］Waisbourd-Zinman O,Ben-Amitai D,Cohen AD,et al.Bullous pemphigoid in infancy：clinical and epidemiologic characteristics［J］.JAm Acad Dermatol,2008,58（1）：41-48.

［4］Schwieger-Briel A,Moellmann C,Mattulat B,et al.Bullous pemphigoid in infants：characteristics,diagnosis and treatment［J］.Orphanet JRare Dis,2014,9：185.DOI：10.1186/s13023-014-0185-6.

［5］Amber KT,Zikry J,Hertl M.A multi-hit hypothesis of bullous pemphigoid and associated neurological disease：is HLA-DQB1*03：01,a potential link between immune privileged antigen exposure and epitope spreading?［J］.HLA,2017,89（3）：127-134.DOI：10.1111/tan.12960.

［6］Zuo Y,Evangelista F,Culton D,et al.IgG4 autoantibodies are inhibitory in the autoimmune disease bullous pemphigoid［J］.J Autoimmun,2016,73：111-119.DOI：10.1016/j.jaut.2016.06.019.

［7］ Van Beek N,Lüttmann N,Huebner F,etal.Correlation of serum levels of IgE autoantibodies against BP180 with bullous pemphigoid disease activity［J］.JAMA Dermatol,2017,153（1）：30-38.DOI：10.1001/jamadermatol.2016.3357.

［8］ Ba?c?IS,Horváth ON,Ruzicka T,etal.Bullous pemphigoid［J］.Autoimmun Rev,2017,16（5）：445-455.DOI：10.1016/j.autrev.2017.03.010.

［9］Neri I,Greco A,Bassi A,etal.Bullous pemphigoid in infantpost vaccination：myth or reality?［J］.Int J Immunopathol Pharmacol,2016,29（2）：295-299.DOI：10.1177/0394632015603796.

［10］Baroero L,Coppo P,Bertolino L,et al.Three case reports of post immunization and post viral bullous pemphigoid：looking for the right trigger［J］.BMC Pediatr,2017,17（1）：60.DOI：10.1186/s12887-017-0813-0.

［11］Aakhus AE,McIntee TJ,Stratman EJ.Trauma-associated juvenile bullous pemphigoid in a teenager with Crohn′s disease［J］.Pediatr Dermatol,2012,29（5）：625-628.DOI：10.1111/j.1525-1470.2011.01556.x.

［12］Al-Mutairi N,Sharma AK,Zaki A,et al.Maternal and neonatal pemphigoid gestationis［J］.Clin Exp Dermatol,2004,29（2）：202-204.DOI：10.1111/j.1365-2230.2004.01481.x.

［13］Aoyama Y,Asai K,Hioki K,etal.Herpes gestationis in amother and newborn：immunoclinical perspectives based on a weekly follow-up of the enzyme-linked immunosorbent assay index of a bullous pemphigoid antigen noncollagenous domain［J］.Arch Dermatol,2007,143（9）：1168-1172.DOI：10.1001/archderm.143.9.1168.

［14］ Cinotti E,Douchet C,Perrot JL,et al.Bullous pemphigoid in an infantwithmilk protein allergy［J］.Br JDermatol,2013,169（1）：191-192.DOI：10.1111/bjd.12228.

［15］ Marcus KA,Halbertsma FJ,van Steensel MA.A case of juvenile bullous pemphigoid--successful treatmentwith diaminodiphenylsulfone and prednisone［J］.Pediatr Dermatol,2009,26（1）：55-58.DOI：10.1111/j.1525-1470.2008.00822.x.

［16］ Kong YL,Lim YL,Chandran NS.Retrospective study on autoimmune blistering disease in paediatric patients［J］.Pediatr Dermatol,2015,32（6）：845-852.DOI：10.1111/pde.12684.

［17］Ferreira BR,Vaz AS,Ramos L,et al.Bullous pemphigoid of infancy-report and review of infantile and pediatric bullous pemphigoid［J］.DermatolOnline J,2017,23（2）：1-4.pii：13030/qt1fg0f011.

［18］Taquin H,ChiaveriniC,Lacour JP.Spectrum of clinical responses to therapies in infantile bullous pemphigoid［J］.Pediatr Dermatol,2016,33（2）：e77-81.DOI：10.1111/pde.12779.

［19］Atzori L,Pau M,Podda R,et al.A case of bullous pemphigoid in infancy treated with local corticosteroids［J］.G Ital Dermatol Venereol,2011,146（6）：493-496.

［20］ Zhang FR,Liu H,Irwanto A,etal.HLA-B*13：01 and the dapsone hypersensitivity syndrome［J］.N Engl JMed,2013,369（17）：1620-1628.DOI：10.1056/NEJMoa1213096.

［21］Seminario-Vidal L,SamiN,Miller J,etal.Mycophenolatemofetil therapy for pediatric bullous pemphigoid［J］.Dermatol Online J,2015,21（8）：6.pii：13030/qt3x5585zn.

［22］ Ister M,Pouessel G,Ythier H,et al.Postvaccinal,corticosteroidresistant bullous pemphigoid in infancy：treatment with intravenous immunoglobulin［J］.Pediatr Dermatol,2014,31（4）：e94-95.DOI：10.1111/pde.12360.

［23］Tekin B,Yücelten AD.Infantile bullous pemphigoid treated using intravenous immunoglobulin：case report and review of the literature［J］.Pediatr Dermatol,2015,32（5）：723-726.DOI：10.1111/pde.12635.

［24］Schulze J,Bader P,Henke U,etal.Severe bullous pemphigoid in an infant--successful treatment with rituximab［J］.Pediatr Dermatol,2008,25（4）：462-465.DOI：10.1111/j.1525-1470.2008.00751.x.

［25］ Fuertes I,Luelmo J,Leal L,et al.Refractory childhood pemphigoid successfully treated with rituximab［J］.Pediatr Dermatol,2013,30（5）：e96-97.DOI：10.1111/pde.12057.

［26］ Lynch M,Devaney D,Khaw Y,et al.Bullae of the hands,feet,and perioral area in a 3-month-old infant.Bullous pemphigoid［J］.Pediatr Dermatol,2013,30（1）：135-136.DOI：10.1111/j.1525-1470.2012.01731.x.

［27］Lebeau S,MainettiC,MasouyéI,etal.Localized childhood vulval pemphigoid treated with tacrolimus ointment［J］.Dermatology,2004,208（3）：273-275.DOI：10.1159/000077319.

［28］ Tripodi G,Risso M,Tenerini L,et al.Drug-resistant bullous pemphigoid and inflammatory bowel disease in a pediatric case successfully treated by plasma exchange and extracorporeal photochemotherapy［J］.JClin Apher,2007,22（1）：26-30.DOI：10.1002/jca.20115.

［29］Nomura H,Funakoshi T,Baba A,et al.Bullous pemphigoid in infancy with spontaneous remission［J］.Eur JDermatol,2017,27（1）：95-96.DOI：10.1684/ejd.2016.2909.