綜述 審校

目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)上市用于臨床治療的聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶［poly-（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑包括olaparib（奧拉帕利）、rucaparib（蘆卡帕利）、niraparib（尼拉帕利），正在進(jìn)行臨床Ⅲ期試驗(yàn)的包括：veliparib（維利帕尼）以及最近開(kāi)發(fā)的第二代更有效的talazoparib等。研究顯示PARP抑制劑（PARP inhibitor，PARPi）明顯增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性以及在BRCA1/2突變（BRCAm）所致的同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）腫瘤中產(chǎn)生了合成致死（synthetic lethal，SL）作用。SL指的是兩條分別發(fā)生缺陷的DNA修復(fù)通路各自對(duì)細(xì)胞致死作用有限，但若同時(shí)發(fā)生在同一個(gè)細(xì)胞，就會(huì)直接造成細(xì)胞的致死性損傷［1］。本文就目前PARPi的各種不同細(xì)胞作用機(jī)制、PARPi的臨床治療發(fā)展歷史及PARPi產(chǎn)生抵抗的原因進(jìn)行綜述探討。

1 PARPi應(yīng)用原理及作用機(jī)制

正常細(xì)胞通過(guò)DNA損傷感受器識(shí)別DNA損傷位點(diǎn)、阻滯細(xì)胞周期、修復(fù)受損DNA，維持基因組完整性。PARP定位于細(xì)胞核，當(dāng)DNA出現(xiàn)單鏈損傷時(shí)，發(fā)揮其分子傳感器作用與DNA損傷位點(diǎn)相結(jié)合，催化底物NAD+并利用產(chǎn)物ADP-核糖對(duì)自身及組蛋白快速聚ADP-核糖化，在DNA損傷部位和DNA修復(fù)蛋白之間架起一座“橋梁”，募集大量的支架蛋白、DNA修復(fù)蛋白（如XRCC1）修復(fù)受損DNA［2］。聚ADP-核糖鏈在自身荷載的強(qiáng)負(fù)電荷與DNA自身的斥力作用下從DNA鏈上的釋放，標(biāo)志著DNA損傷修復(fù)的完成。PARPi通過(guò)模擬底物NAD+的結(jié)構(gòu)，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到酶的催化區(qū)，抑制DNA修復(fù)蛋白結(jié)合，并使PARP從DNA缺口處解離，阻斷后續(xù)DNA修復(fù)過(guò)程。PARPi通過(guò)干預(yù)堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）抑制DNA單鏈斷裂（single strand break，SSB）的修復(fù)，使SSB難以積聚為雙鏈斷裂（double strand break，DSB），而DSB被認(rèn)為是染色體上最關(guān)鍵的損傷，兩個(gè)DSB的相互作用可以導(dǎo)致細(xì)胞的突變和死亡。正常細(xì)胞通過(guò)高保真的同源重組修復(fù)（homologous recombination，HR）和易錯(cuò)配的非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）修復(fù)DSB，細(xì)胞以何種分子機(jī)制激活這兩種主要途徑一直是研究的熱點(diǎn)。

被廣泛研究的PARP蛋白參與細(xì)胞內(nèi)多種活動(dòng)，主要包括促進(jìn)HR和NHEJ（較前者作用弱）、修復(fù)SSB、參與其他非DNA修復(fù)過(guò)程（如染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)），BRCA1/2在HR中起主要作用［3-4］。BRCA1/2m腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞無(wú)法通過(guò)HR修復(fù)DSB，會(huì)更加依賴PARP介導(dǎo)的DNA修復(fù)路徑，并且PARP表達(dá)水平越高，對(duì)PARPi越敏感［5］。最新研究發(fā)現(xiàn)PARPi能在DNA損傷部位捕獲更多的PARP形成PARP-DNA復(fù)合物，阻止聚ADP-核糖鏈化的形成，抑制DNA鏈上PARP的釋放，使更多的DSB無(wú)法得到修復(fù)［6-7］。各種PARPi的酶抑制活性和PARP捕獲能力并不完全相同，olaparib和talazoparib酶抑制能力相似，但talazoparib捕獲能力約是olaparib的100倍，rucaparib與olaparib相似，veliparib的酶抑制和捕獲能力最弱［8］。生殖細(xì)胞系BRCA1/2突變（germline BRCA1/2 mutation，gBRCA1/2m）可以引起HRD，但HRD并不全因gBRCA1/2m所致。BRCA1啟動(dòng)子甲基化或體細(xì)胞BRCA1突變（somatic BRCA mutation，sBRCAm）以及許多參與HR蛋白基因的缺失（如ATM、ATR、PALB2、FANC）也會(huì)引起HRD，并且同樣對(duì)PARPi敏感［9-11］。

2 PARPi的臨床發(fā)展

Olaparib是首個(gè)由FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于BRCA1/2m卵巢癌患者的PARPi。Ledermann等［12-14］研究入組265例鉑類(lèi)敏感卵巢癌患者，結(jié)果顯示olaparib組較對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）明顯延長(zhǎng)（8.4個(gè)月vs.4.8個(gè)月）；其中BRCA1/2m的患者olaparib組PFS顯著延長(zhǎng)了6.9個(gè)月（11.2個(gè)月vs.4.3個(gè)月）。隨后EMA批準(zhǔn)olaparib單藥用于鉑類(lèi)敏感、BRCAm的卵巢癌患者的維持治療。Kaufman等［15］將olaparib單藥用于已平均接受4.3輪化療的178例卵巢癌患者，腫瘤客觀有效率為31.3%，中位PFS（median PFS）為7.3個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為16.6個(gè)月。隨后FDA批準(zhǔn)olaparib單藥用于已接受三線化療后進(jìn)展的gBRCAm卵巢癌患者。近期開(kāi)展的Ⅲ期OLYMPIAD臨床研究顯示，olaparib在gBRCAm乳腺癌患者中mPFS提高了2.8個(gè)月［16］。

2016年FDA批準(zhǔn)rucaparib單藥用于經(jīng)二線化療后進(jìn)展的g/sBRCAm卵巢癌患者。Swisher等［17］進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)ARIEL 2（PART1），通過(guò)基因異質(zhì)性缺失（loss of heterozygosity，LOH）百分比將患者分為3組：BRCAm組（g/sBRCAm）、BRCA野生且高LOH組、BRCA野生且低LOH組，高/低LOH臨界值定為14%。結(jié)果顯示，BRCAm組PFS顯著高于低LOH組（P＜0.0001），并且在BRCAm組中，mPFS為12.8個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.2個(gè)月，均高于標(biāo)準(zhǔn)鉑類(lèi)治療的預(yù)期效果；高LOH和低LOH兩組的mPFS相似（5.7個(gè)月vs.5.2個(gè)月），但預(yù)后存在顯著性差異（P=0.011），并且高LOH組患者客觀緩解率更高（P=0.003 3），緩解時(shí)間也更長(zhǎng)（P=0.022）。但PART 1入組患者接受的化療方案較少，BRCA野生兩組的客觀緩解率和PFS并不高于預(yù)期的鉑類(lèi)化療，正在進(jìn)行的PART 2入組已經(jīng)至少三線化療后的卵巢癌患者，或許結(jié)果會(huì)更有價(jià)值。

2017年FDA批準(zhǔn)niraparib用于BRCA野生型的復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其主要基于NOVAⅢ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果［18］。研究將553例鉑類(lèi)敏感卵巢癌患者分為gBRCAm組和非gBRCAm組，每組分別以2：1比例隨機(jī)分為ni?raparib組和對(duì)照組，結(jié)果顯示niraparib組PFS顯著高于對(duì)照組（P＜0.001）；gBRCAm組中，兩組的PFS分別為21個(gè)月和5.5個(gè)月；非gBRCAm組中，兩組的PFS分別為9.3個(gè)月和3.9個(gè)月，表明gBRCAm卵巢癌患者可以從ni?raparib中有更大的獲益。隨后進(jìn)一步將非gBRCAm組分為3個(gè)亞組：BRCA野生且HRD組、sBRCAm且HRD組、非sBRCAm且無(wú)HRD組，三組對(duì)比對(duì)照組的PFS分別為：9.3個(gè)月vs.3.7個(gè)月、20.9個(gè)月vs.11個(gè)月、6.9個(gè)月vs.3.8個(gè)月，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P=0.02，P=0.02）。上述研究表明niraparib不僅可以使gBRCAm患者獲益，BRCAness和BRCA野生晚期腫瘤患者同樣可以獲益。

3 PARPi與放療聯(lián)合應(yīng)用臨床研究

DNA是放射線殺滅腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵靶，關(guān)鍵DSB未能修復(fù)或修復(fù)錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在受照細(xì)胞中，DSB大約是SSB的0.04倍，與照射劑量呈線性關(guān)系，表明是由電離輻射的單擊所致。然而，完整DNA的SSB對(duì)細(xì)胞殺滅幾乎沒(méi)有作用，因其很容易以對(duì)側(cè)的互補(bǔ)鏈為模板通過(guò)HR和NHEJ修復(fù)損傷，這也是PARPi在HRD腫瘤中產(chǎn)生合成致死的理論基礎(chǔ)。存活下來(lái)的具有克隆源性的細(xì)胞即成為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的隱患［19］。

PARPi既能抑制DNA損傷修復(fù)增強(qiáng)放療所致DNA鏈斷裂的強(qiáng)度和范圍，還能改善腫瘤微環(huán)境乏氧所致的放療抵抗，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性［20］。在乳腺及婦科腫瘤、肺部腫瘤、腦腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤等研究顯示，PARPi聯(lián)合放療能明顯降低腫瘤負(fù)荷、減緩腫瘤的增殖速度［21-22］。Owonikoko等［22］在小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）細(xì)胞中研究顯示，放療2 Gy聯(lián)合組對(duì)比veliparib組細(xì)胞存活比例減少約30%。Veliparib聯(lián)合全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）顯示，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者mPFS提高了6.5個(gè)月（3.5個(gè)月vs.10個(gè)月），乳腺癌腦轉(zhuǎn)移mPFS提高了2.6個(gè)月（4.9個(gè)月vs.7.7個(gè)月），與單獨(dú)全腦放療相比不良反應(yīng)并未增加［23］。但在Ⅱ期研究中，veliparib聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT組mPFS為185 d，聯(lián)合組（50/200 mg）mPFS為209 d，mOS、顱內(nèi)控制率也無(wú)顯著性差異［24］。Reiss等［25］聯(lián)合veliparib與低分割全腹放療用于卵巢癌及輸卵管癌的研究，結(jié)果顯示，mPFS為3.6個(gè)月，mOS為9.1個(gè)月，并且鉑類(lèi)敏感患者OS顯著高于鉑類(lèi)抵抗患者（10.9個(gè)月vs.5.8個(gè)月）。Cztio等［26］入組了31例局部晚期直腸癌患者，于全直腸切除術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用veliparib、卡培他濱及放療，術(shù)后病理分期結(jié)果顯示71%（22例）的患者臨床期別降低，并且獲益患者并不局限于存在HRD的患者，其中29%（9例）患者達(dá)病理完全緩解，而既往文獻(xiàn)報(bào)道局晚直腸癌術(shù)前卡培他濱聯(lián)合放療術(shù)后病理完全緩解率為15%～20%［27］。

4 PARPi與化療聯(lián)合應(yīng)用臨床研究

化療藥物種類(lèi)繁多，藥物在大、小分子水平上直接破壞腫瘤DNA雙鏈和阻斷DNA的合成，影響RNA的轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)的合成。化療藥進(jìn)入人體后既可殺死腫瘤細(xì)胞，也會(huì)影響正常細(xì)胞?；熕幍哪骋粍┝客ǔ？蓺⑺酪欢ò俜直鹊募?xì)胞而不是一定數(shù)量的癌細(xì)胞，反復(fù)給藥以最大限度的減少總細(xì)胞數(shù)的同時(shí)不可避免的就會(huì)損傷正常細(xì)胞，甚至致死。聯(lián)合化療對(duì)卵巢癌、晚期乳腺癌及小細(xì)胞肺癌雖有顯著療效，但不能治愈，并且化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展常伴隨耐藥。Plummer等［28］在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中觀察到，rucaparib聯(lián)合替莫唑胺組患者的mOS為10.9個(gè)月，mPFS為3.6個(gè)月，而單獨(dú)服用替莫唑胺mOS為7.7個(gè)月，mPFS為1.9個(gè)月［29］。Bang等［30］入組124例胃癌患者，結(jié)果顯示olaparib聯(lián)合組mPFS（13.1個(gè)月）顯著高于紫杉醇組（8.3個(gè)月）（P=0.005）。Ra?malingam等［31］入組158例未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者，以2：1比例分為veliparib聯(lián)合雙藥化療組和卡鉑紫杉醇化療組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組較化療組mPFS提高了1.6個(gè)月（5.8個(gè)月vs.4.2個(gè)月，P=0.17），mOS提高了2.6個(gè)月（11.7個(gè)月vs.9.1個(gè)月，P=0.27），并且鱗癌患者獲益更明顯。但在2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）ECOG-ACRIN 2511研究報(bào)告中，將veliparib加入廣泛期SCLC（ES-SCLC）的一線EP方案化療中，聯(lián)合組和EP化療組mPFS分別為6.1個(gè)月和5.5個(gè)月（P：0.06），在ESSCLC中聯(lián)合veliparib并不優(yōu)于經(jīng)典的EP方案化療。

5 PARPi治療抵抗的機(jī)制研究

靶向治療為患者提供更多治療選擇的同時(shí)，克服治療抵抗顯得尤為重要。PARPi發(fā)生抵抗的機(jī)制主要包括：1）各種原因?qū)е翨RCA缺陷腫瘤HR功能的重新恢復(fù)；2）PgP（P-glycoprotein efflux pump）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)［32］。研究發(fā)現(xiàn)PARPi抵抗的機(jī)制是通過(guò)恢復(fù)RAD51結(jié)合區(qū)開(kāi)放閱讀框，重新恢復(fù)BRCA1/2在HR中的功能［3］，并已在腫瘤組織中得到證實(shí)，鉑類(lèi)化療抵抗的患者中也存在這種情況［33］。53BP1是調(diào)控NHEJ的關(guān)鍵因子，53BP1保護(hù)DNA粘性末端的介導(dǎo)NHEJ，而B(niǎo)RCA1通過(guò)參與DNA粘性末端的切除介導(dǎo)HR。在具有BRCA1缺陷的細(xì)胞中，DSB因無(wú)法結(jié)合BRCA1而使NHEJ在DNA修復(fù)中占主導(dǎo)地位，而53BP1缺失卻相對(duì)恢復(fù)了HR的部分功能，細(xì)胞則選擇以更加準(zhǔn)確的方式修復(fù)DSB，對(duì)PARPi產(chǎn)生抵抗［34］。在經(jīng)PARPi治療的BRCA1/2m腫瘤中可以明顯看到MDR1基因和PgP表達(dá)增高，提示藥物外排很可能是PARPi抵抗的重要原因。

6 結(jié)語(yǔ)

在過(guò)去的近十年里，越來(lái)越多的證據(jù)表明PARPi在卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌中產(chǎn)生了較好的臨床療效。伴隨著多種PARPi的臨床應(yīng)用，針對(duì)DNA損傷修復(fù)的抑制劑在腫瘤靶向治療中得到推廣，多項(xiàng)Ⅲ期在研臨床試驗(yàn)可能為PARPi在其他腫瘤中的應(yīng)用提供強(qiáng)有力的證據(jù)。在個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的大時(shí)代背景下和對(duì)PARPi機(jī)制的深入研究后，目前發(fā)現(xiàn)了一些亟待解決的問(wèn)題：1）如何有效地篩選出對(duì)PARPi敏感的腫瘤患者；2）如何正確理解并克服PARPi的治療抗性問(wèn)題；3）如何合理地將PARPi與放化療有效結(jié)合。關(guān)于PARPi的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，相信隨著對(duì)機(jī)制的深入研究，能夠更大范圍、更加精確地篩選出反映PARPi敏感性的生物指標(biāo)，使更多晚期腫瘤患者獲益。

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