肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居惡性腫瘤前列，其中非小細(xì)胞肺癌約占85%［1］，化療是晚期非小細(xì)胞肺癌患者重要的治療方法之一。絕大部分患者在一線治療后至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），而二線化療的有效率僅為8%～10%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）約2～4個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）約8～10個(gè)月［2］，三線化療的療效進(jìn)一步下降，因此亟待尋找能夠提高療效的藥物或方案。

新血管生成是腫瘤生長和演進(jìn)的先決條件，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是重要的促血管生成的因子，能促使非正常的新生血管生成。這些血管具有無序的組織結(jié)構(gòu)和異質(zhì)性，通過提供氧氣和養(yǎng)分促進(jìn)腫瘤生長，使腫瘤細(xì)胞逃脫進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移［3］。貝伐珠單抗作為一種抗VEGF的單克隆抗體，能夠抑制VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤血管再生，促使腫瘤新生血管退化及存活血管正?；?，達(dá)到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的效果。多項(xiàng)研究證實(shí)，與單純化療相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療初治非鱗非小細(xì)胞肺癌（nonsquamous non-small cell lung cancer，NSNSCLC）患者，可提高治療有效率、PFS及OS［4］，但有關(guān)該治療方案對復(fù)治NSNSCLC患者的療效及預(yù)后因素分析的研究較少。本研究旨在評價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合化療對復(fù)治晚期患者的療效、安全性，并分析影響預(yù)后的因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年2月至2017年6月于北京胸科醫(yī)院住院治療、經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的ⅢB或Ⅳ期復(fù)治晚期NSNSCLC患者共41例。其中男性17例，女性24例，年齡38～78歲，中位年齡61歲；ⅢB期3例，Ⅳ期38例。腺癌38例，其他病理類型3例。二線治療患者19例，二線以上治療患者22例。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性18例，突變陰性23例（表1）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，體力狀態(tài)評分（PS）＜3分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；有可測量的病灶；骨髓儲(chǔ)備功能良好，心肝腎功能及凝血功能正常；4個(gè)周期內(nèi)無重大手術(shù)或傷口未完全愈合，無未控制的腦轉(zhuǎn)移，無重要血管受侵，無不能控制的高血壓，無出血傾向或正接受抗凝治療，6個(gè)月內(nèi)無活動(dòng)性心腦血管疾??；本研究通過北京胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，治療前告知患者治療方案并簽署知情同意書。

表1 41例復(fù)治晚期NSNSCLC患者的臨床資料

1.2 方法

1.2.1 治療方案 培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注，d1；多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，d1；吉西他濱1 250 mg/m2，靜脈滴注，d1、8；紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注，d1?；颊逷S≤1分時(shí)，可在上述某一藥物的基礎(chǔ)上加一種鉑類藥物：順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡鉑AUC為5，靜脈滴注，d1；奈達(dá)鉑80 mg/m2，靜脈滴注，d1。化療同時(shí)給予貝伐珠單抗15 mg/m2或7.5 mg/m2，靜脈滴注，d1。化療及貝伐珠單抗治療均以每3周為1個(gè)周期。化療最多進(jìn)行4個(gè)周期，疾病控制的患者接受貝伐珠單抗維持治療，直到疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不可耐受。

1.2.2 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療期間每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)評估，根據(jù)RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）以CR+PR所占的比例計(jì)算，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD所占的比例。不良事件采用CTCAE 4.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為1～5級。

1.2.3 隨訪 采用患者來院或電話隨訪，隨訪截止日期為2017年9月30日。隨訪時(shí)間2～32個(gè)月，平均隨訪期13個(gè)月。PFS定義為從開始接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，OS定義為患者自接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療起至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。頻數(shù)資料用百分率（%）表示，頻數(shù)資料組間比較采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Log-rank法，多因素分析使用Cox回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況及療效評價(jià)

所有患者均接受化療及貝伐珠單抗治療，化療平均周期數(shù)為3.1個(gè)，貝伐珠單抗治療的平均周期數(shù)為5.0個(gè)。24例（58.5%）患者完成了4個(gè)周期聯(lián)合治療，16例（39.0%）患者接受了貝伐珠單抗維持治療。41例患者均可評價(jià)療效，其中無CR病例，5例（12.2%）獲得PR，29例（70.7%）達(dá)到SD，PD患者7例（17.1%），ORR為12.2%，DCR為82.9%。其中二線治療與二線以上治療的患者療效接近，ORR分別為10.5%、13.6%（P=0.572），DCR分別為89.5%和77.3%（P=0.271），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全組患者中位PFS為4.6個(gè)月（95%CI：3.619～5.581，圖1A），中位OS為11.9個(gè)月（95%CI：9.797～14.003，圖1B）。

2.2 單因素分析

Log-rank法單因素分析顯示，EGFR突變陽性、貝伐珠單抗治療＞4個(gè)周期及女性患者具有更優(yōu)的OS（χ2=19.673，P＜0.001；χ2=6.820，P=0.009；χ2=6.374，P=0.012；表2，圖2）。而年齡、吸煙史、PS評分、治療線數(shù)（二線或二線以上）、近期療效是否達(dá)到PR與OS無關(guān)（表2）。

圖1 41例復(fù)治晚期NSNSCLC患者的PFS和OS曲線

表2 影響41例復(fù)治晚期NSNSCLC患者OS的單因素分析

圖2 Log-rank法對41例復(fù)治晚期NSNSCLC患者EGFR突變狀態(tài)、貝伐珠單抗使用周期數(shù)、性別的生存比較

2.3 多因素分析

將影響患者預(yù)后的單因素共同納入Cox回歸多因素分析，結(jié)果顯示，EGFR突變狀態(tài)、貝伐珠單抗治療周期數(shù)（≤4個(gè)或＞4個(gè)）是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=0.129，P=0.001；HR=0.336，P=0.012，表3）。

表3 影響41例復(fù)治晚期NSNSCLC患者OS的多因素分析

2.4 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能異常、出血、高血壓、蛋白尿、深靜脈血栓等。其中SAE 1例，為5級咯血。另有19例3級骨髓抑制、1例3級蛋白尿、1例3級深靜脈血栓，其余均為1、2級。

3 討論

抗血管生成藥物如貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于初治NSNSCLC患者的療效和安全性已得到多項(xiàng)研究的證實(shí)［5-7］，但這種聯(lián)合治療的方案用于二線及二線以上患者的療效尚無定論［8-11］。本研究回顧性分析了貝伐珠單抗聯(lián)合化療對復(fù)治晚期NSNSCLC患者的療效和安全性，并探討影響預(yù)后的因素。

一項(xiàng)二期研究［12］包括9例腦轉(zhuǎn)移病例在內(nèi)的共36例復(fù)治非小細(xì)胞肺癌患者，接受貝伐珠單抗+奧沙利鉑+培美曲塞的治療，獲得27%的反應(yīng)率和71%的臨床獲益率，中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS為12.5個(gè)月。此后兩項(xiàng)國外的二期研究和一些國內(nèi)研究也報(bào)道了類似的結(jié)果。Yamada等［13］對28例復(fù)治NSN?SCLC患者給予替吉奧聯(lián)合貝伐珠單抗治療，中位PFS為3.2個(gè)月，中位OS為11.4個(gè)月，ORR及DCR分別為14.3%、85.5%。Nishino等［14］報(bào)道兩組患者各45例分別接受多西他賽加貝伐珠單抗、替吉奧加貝伐珠單抗的二線治療，中位PFS分別為3.9、3.5個(gè)月，ORR分別為22.2%、2.2%，DCR均為62.2%。鄭靜嫻等［15］研究得出采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療84例復(fù)治NSNSCLC患者，有效率和DCR分別為14.8%和64.8%，中位PFS和OS分別為3.8個(gè)月和8.8個(gè)月。Quan等［16］研究發(fā)現(xiàn)，40例NSNSCLC患者接受含貝伐珠單抗的化療，2個(gè)周期后獲得5%的反應(yīng)率和50%的DCR，中位OS達(dá)29.6個(gè)月。本研究顯示，全體患者的ORR為12.2%，DCR為82.9%，中位PFS和OS分別為4.6個(gè)月和11.9個(gè)月。提示在化療的基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗，可為復(fù)治NSNSCLC患者帶來明顯的治療獲益。貝伐珠單抗與化療藥的協(xié)同作用，其機(jī)制可能在于貝伐珠單抗能夠誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，從而改善腫瘤間質(zhì)的高壓狀態(tài)，促進(jìn)化療藥物有效地分布到腫瘤組織中［17］。

非小細(xì)胞肺癌三線化療的療效通常低于二線化療。而本研究中二線與二線以上患者的療效無顯著性差異：ORR分別為10.5%、13.6%（P=0.572），DCR分別為89.5%和77.3%（P=0.271），OS分別為11.9個(gè)月、10.8個(gè)月（P=0.980）。與本研究結(jié)果相似，Cortot等［18］報(bào)道了針對166例復(fù)治非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅲ期研究結(jié)果，不論二線治療還是三線治療，紫杉醇+貝伐珠單抗優(yōu)于多西他賽單藥方案。由此提示：對于多線治療的NSCLC患者，化療加貝伐珠單抗是一個(gè)可供選擇的合理方案。

本研究單因素分析顯示，EGFR突變陽性、貝伐珠單抗治療＞4個(gè)周期及女性能獲得更長的生存期；多因素分析表明，EGFR突變狀態(tài)、貝伐珠單抗治療周期數(shù)是影響患者生存的獨(dú)立因素。EGFR基因狀態(tài)與預(yù)后有關(guān)，可能的原因在于：1）EGFR突變陽性的患者化療療效優(yōu)于突變陰性的患者；2）這類人群在后續(xù)治療中更有可能使用EGFR-TKI并獲益；3）EGFR與VEGF受體在細(xì)胞內(nèi)有共同的下游信號通路，因此貝伐珠單抗可能對具有EGFR突變的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更大的直接或間接作用［19］。在結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，暫?？寡芩幬锟赡芗铀倌[瘤進(jìn)展，產(chǎn)生“反彈”的效果，這為貝伐珠單抗維持治療和PD后繼續(xù)治療提供了理論依據(jù)［3］，也能解釋本研究的結(jié)果，貝伐珠單抗治療4個(gè)周期以上的患者預(yù)后較好。

有學(xué)者對貝伐珠單抗療效相關(guān)的因素進(jìn)行了研究。鄭靜嫻等［15］研究EGFR基因突變或EGFR-TKI治療有效者的預(yù)后好于EGFR基因野生型或EGFRTKI治療無效者（P＜0.05），含貝伐珠單抗化療4個(gè)周期以上者比＜4個(gè)周期者預(yù)后更佳（P＜0.05）。這一結(jié)論與本研究結(jié)果一致。秦叔逵等［20］總結(jié)了606例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合含氟尿嘧啶類方案化療≥8個(gè)周期患者的生存獲益明顯優(yōu)于＜8個(gè)周期的患者（中位PFS：P=0.000 1；中位OS：P=0.001）。WJOG 5910L研究亞組分析顯示，一線治療有效、從一線治療至PD至少6個(gè)月的患者獲益更大［9］。Liu等［19］認(rèn)為，PS評分、腫瘤的組織學(xué)分型和分子特征是復(fù)治肺癌患者獲得更好療效的重要選擇因素。Quan等［16］發(fā)現(xiàn)年輕患者更容易從含貝伐珠單抗的化療中獲益。貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素目前尚無確切結(jié)論，有待更大規(guī)模的深入研究。

現(xiàn)階段尚缺乏能夠鑒別貝伐珠單抗獲益人群的生物標(biāo)記物，因此僅能通過臨床特征（如血壓控制可、無大咯血、無血栓栓塞等）篩選患者，將不良反應(yīng)降至最低［3］。目前研究的標(biāo)記物包括VEGF、VEGF受體、血清一氧化氮等，部分標(biāo)記物具有療效預(yù)測作用，但尚未得到普遍的認(rèn)可［21-22］。

本研究中41例患者基本可耐受出現(xiàn)的不良反應(yīng)。出血是貝伐珠單抗常見的不良反應(yīng)，僅出現(xiàn)1例致死性大咯血。目前雖然無可靠的影像學(xué)特征能夠預(yù)測貝伐珠單抗相關(guān)的肺出血，但腫瘤侵犯或包繞大血管、支氣管血管提示有肺出血的可能［22］。

本研究提示，貝伐珠單聯(lián)合化療具有較高的有效率和可控的安全性，可作為復(fù)治晚期NSNSCLC患者的一個(gè)適合的治療選擇。EGFR突變陽性、貝伐珠單抗應(yīng)用4個(gè)周期以上的患者具有明顯的生存優(yōu)勢。另外，還有許多問題值得深入探討，如貝伐珠單抗最佳的使用周期數(shù)；化療4個(gè)周期后的維持治療方案，應(yīng)選貝伐珠單抗單藥還是與化療藥聯(lián)合；能否找出可以確切預(yù)測療效和預(yù)后的生物標(biāo)記物，用以篩選優(yōu)勢人群等，期待更多的大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行解答。

[1]Reck M,Rabe KF.Precision diagnosis and treatment for advanced non‐small‐cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):849‐861.

[2]Weiss JM,Stinchcombe TE.Second‐line therapy for advanced NSCLC[J].Oncologist,2013,18(8):947‐953.

[3]Manzo A,Montanino A,Carillio G,et al.Angiogenesis inhibitors in NSCLC[J].Int J Mol Sci,2017,18(10):2021‐2037.

[4]Gentzler RD,Patel JD.Optimal first‐line and maintenance treat‐ments for advanced‐stage nonsquamous non‐small cell lung cancer[J].J Natl Compr Canc Netw,2014,12(6):889‐897.

[5]Sandler A,Gray R,Perry MC,et al.Paclitaxel‐carboplatin alone or with bevacizumab for non‐small‐cell lung cancer[J],2006,355(24):2542‐2550.

[6]Reck M,von Pawel J,Zatloukal P,et al.PhaseⅢtrial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first‐line therapy for nonsquamous non‐small‐cell lung cancer:AVAiL[J].J Clin Oncol,2009,27(8):1227‐1234.

[7]Zhou C,Wu YL,Chen G,et al.Beyond:a randomized,double‐blind,placebo‐controlled,multicenter,phase Ⅲ study of first‐line carbo‐platin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non‐small‐cell lung can‐cer[J].J Clin Oncol,2015,33(19):2197‐2204.

[8]Barnfield PC,Ellis PM.Second‐line treatment of non‐small cell lung cancer:new developments for tumours not harbouring targetable oncogenic driver mutations[J].Drugs,2016,76(14):1321‐1336.

[9]Takeda M,Yamanaka T,Seto T,et al.Bevacizumab beyond disease progression after first‐line treatment with bevacizumab plus che‐motherapy in advanced nonsquamous non‐small cell lung cancer(west Japan oncology group 5910l):an open‐label,randomized,phase 2 trial[J].Cancer,2016,122(7):1050‐1059.

[10]Garon EB,Ciuleanu TE,Arrieta O,et al.Ramucirumab plus docetax‐el versus placebo plus docetaxel for second‐line treatment of stageⅣ non‐small‐cell lung cancer after disease progression on plati‐num‐based therapy(REVEL):a multicentre,double‐blind,ran‐domised phase 3 trial[J].Lancet,2014,384(9944):665‐673.

[11]Raphael J,Chan K,Karim S,et al.Antiangiogenic therapy in ad‐vanced non‐small‐cell lung cancer:a meta‐analysis of phase Ⅲ ran‐domized trials[J].Clin Lung Cancer,2017,18(4):345‐353.

[12]Heist RS,Fidias P,Huberman M,et al.A phase Ⅱ study of oxaliplat‐in,pemetrexed,and bevacizumab in previously treated advanced non‐small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2008,3(10):1153‐1158.

[13]Yamada K,Ichiki M,Takahashi K,et al.A multicenter phaseⅡtrial of S‐1 combined with bevacizumab after platinum‐based chemo‐therapy in patients with advanced non‐squamous non‐small cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmcol,2016,78(3):501‐507.

[14]Nishino K,Imamura F,Kumagai T,et al.A randomized phaseⅡstudy of bevacizumab in combination with docetaxel or S‐1 in pa‐tients with non‐squamous non‐small‐cell lung cancer previously treated with platinum based chemotherapy(HANSHIN oncology group 0110)[J].Lung Cancer,2015,89(2):146‐153.

[15]鄭靜嫻,張晶,林晶,等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療復(fù)治晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,2015(7):633‐636.

[16]Quan R,Huang J,Chen N,et al.A retrospective analysis of efficacy and safety of adding bevacizumab to chemotherapy as first‐and second‐line therapy in advanced non‐small‐cell lung cancer(NSCLC)[J].Tumor Biol,2016,37(8):11479‐11484.

[17]Assoun S,Brosseau S,Steinmetz C,et al.Bevacizumab in advanced lung cancer:state of the art[J].Future Oncol,2017,13(28):2515‐2535.

[18]Cortot A,Audigier‐Valette C,Molinier O,et al.Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second or third‐line treat‐ment in advanced non‐squamous non‐small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2016,34(Suppl 15):9005.

[19]Liu KJ,Ding LY,Wu HY.Bevacizumab in combination with anticancer drugs for previously treated advanced non‐small cell lung cancer[J].Tumor Biol,2015,36(3):1323‐1327.

[20]秦叔逵,鄧艷紅,畢鋒,等.貝伐珠單抗聯(lián)合含氟尿嘧啶類化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的前瞻性、非干預(yù)性、全國多中心臨床研究(REACT)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2016,21(10):865‐873.

[21]Ahmadizar F,Onland‐Moret NC,de Boer A,et al.Efficacy and safety assessment of the addition of bevacizumab to adjuvant therapy agents in cancer patients:a systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials[J].PLoS One,2015,10(9):e136324.

[22]Muto S,Takagi H,Owada Y,et al.Serum nitric oxide as a predictive biomarker for bevacizumab in non‐small cell lung cancer patients[J].Anticancer Res,2017,37(6):3169‐3174.