張建宇 劉福增 關健

垂體促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）腺瘤是一種罕見的垂體腫瘤，患病率為1～3/106，占垂體腺瘤的0.2%～2.8%［1］，其臨床癥狀不突出，與原發(fā)性甲狀腺功能亢進相似，因此常會發(fā)生誤診等情況。幾乎所有起源于促甲狀腺細胞的腫瘤均為良性腫瘤，分泌過量的垂體促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），從而產(chǎn)生臨床上甲狀腺功能亢進的表現(xiàn)。中國人民解放軍第二五一醫(yī)院2006年1月至2014年2月收治14例經(jīng)臨床病理證實的垂體TSH腺瘤患者，現(xiàn)歸納總結其臨床特點和診療經(jīng)驗如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 基本資料 14例垂體TSH腺瘤患者中男性10例，女性4例；年齡25～68歲，平均年齡40.3歲。7例患者被誤診為原發(fā)性甲亢并給予甲狀腺素合成抑制劑治療，誤診時間為30～96個月，平均誤診時間46個月。

1.1.2 實驗室檢查 14例患者多次檢測血清甲狀腺激素和TSH，血FT3、FT4均＞正常值，TSH均≥正常值。

1.1.3 影像學檢查 2例患者為垂體微腺瘤，12例患者為垂體大腺瘤和巨大腺瘤。腫瘤直徑1.5～5.1 cm，其中大腺瘤9例（1.5～3.0 cm），巨大腺瘤3例（3.0～5.1 cm）。根據(jù)Knosp等［2］以蝶鞍中段（即海綿竇中段）冠狀位MRI掃描平面為參考，判斷垂體腺瘤和海綿竇頸內(nèi)動脈關系分級，分為0～4級：0級：正常海綿竇；1級：腫瘤超過海綿竇段與床突上段頸內(nèi)動脈的內(nèi)側切線的連線；2級：腫瘤超過海綿竇段與床突上段頸內(nèi)動脈的中心連線；3級：超過海綿竇段與床突上段頸內(nèi)動脈外側切線的連線；4級：完全包裹海綿竇段頸內(nèi)動脈。其中1級3例，2級7例，3級2例，4級2例。甲狀腺彩超11例為彌漫性腫大，3例結節(jié)性腫大。3例患者接受了奧曲肽顯像，1例為陽性。

1.2 方法

1.2.1 圍手術期處理方法 2例患者基礎代謝率在正常范圍，未采用藥物治療，直接手術。另外12例患者分為兩組：1）抗甲狀腺組（9例）：術前針對甲亢治療，其中應用丙基硫氧嘧啶4例（最大劑量300 mg/d），甲巰咪唑3例（最大劑量300 mg/d），復方碘溶液2例（最大劑量30滴/d），治療時間9～84 d。其中7例給予心得安（β-阻滯劑）以協(xié)助控制心率。2）生長抑素治療組（3例）：均接受奧曲肽試驗。其中1例采用奧曲肽治療，經(jīng)10 d 0.1 mg/8 h奧曲肽皮下注射；1例采用長效生長抑素類似物治療，30 mg肌肉注射1次，第1周同時皮下注射奧曲肽0.1 mg，每12 h注射1次；另1例采用蘭瑞肽治療，每2周蘭瑞肽40 mg皮下注射，連續(xù)5次。

1.2.2 監(jiān)測指標 術前每日監(jiān)測基礎代謝率，術前、術中、術后1、2、3、6、8、12、24、48、72 h及7 d，檢測甲狀腺功能和TSH變化。針對垂體TSH腺瘤采用生長抑素治療的3例患者術前復查鞍區(qū)MRI，其他患者均在術后2個月復查鞍區(qū)MRI。

1.2.3 處理結果 一般情況及激素水平：9例抗甲狀腺治療的患者服藥后心率降低、體質(zhì)量增加、大便次數(shù)減少，但是基礎代謝率仍高出正常范圍，內(nèi)分泌檢查服藥前后FT3、FT4、T3、T4無明顯變化，血清TSH明顯升高超過50%。采用生長抑素治療的3例垂體TSH腺瘤，經(jīng)藥物治療后，患者基礎代謝率及FT3、FT4、T3、T4、TSH均有明顯的下降甚至完全恢復至正常。3例患者術前均復查鞍區(qū)MRI，垂體腺瘤均有不同程度的縮小。

2 結果

2.1 手術效果

14例患者均接受手術治療，術中發(fā)現(xiàn)9例腫瘤質(zhì)韌，5例腫瘤質(zhì)軟。采用生長抑素治療的3例患者，術中發(fā)現(xiàn)腫瘤和正常垂體邊界清楚，腫瘤有壞死軟化，術中易將腫瘤完全切除，周圍正常垂體保護良好。術后生命體征平穩(wěn)，術后2個月復查TSH及FT3、FT4、T3、T4均在正常范圍內(nèi)。其余11例患者腫瘤和正常垂體無正常邊界或腫瘤侵犯海綿竇、顱底硬膜和骨質(zhì)，鞍底骨質(zhì)破壞4例，斜坡骨質(zhì)破壞1例。全部患者術中于腫瘤腔取腫瘤滲血檢測，11例術前甲亢癥狀未完全控制的患者TSH明顯增高（13.2～51441.3μIU/mL，平均1681.3μIU/mL）；術后2 h血清TSH迅速降至正常，但是游離T4術后有一過性升高；術后2 d FT3、FT4、T3、T4逐漸降至正常。1例巨大垂體TSH腺瘤術后4 h出現(xiàn)極度躁動不安、大汗淋漓、心率快、血壓低等表現(xiàn)，給予糖皮質(zhì)激素沖擊、快速補液、補充電解質(zhì)、鎮(zhèn)靜、冬眠等綜合治療，搶救6 h后逐漸恢復正常，未發(fā)展成甲亢危象。

2.2 術后隨訪

隨訪時間為2006年2月至2016年4月。術后2個月，10例腫瘤全切患者的甲狀腺功能恢復正常，復查鞍區(qū)MRI未見腫瘤殘余征象。4例未能全切除的腫瘤患者，仍有不同程度的甲亢癥狀表現(xiàn)，血清FT3、FT4、T3、T4、TSH高，3例行放療，1例行γ刀治療。術后1年隨訪，4例行放療的患者均表現(xiàn)出垂體功能低下，需口服潑尼松和肌肉注射長效雄性激素十一酸睪酮替代治療，其余10例患者未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

3.1 重視垂體TSH腺瘤的早期診斷

由于垂體TSH腺瘤在臨床上不常見，是一種罕見的垂體腫瘤，其臨床癥狀不突出，與原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥相似，常會發(fā)生誤診。誤診后給予甲狀腺合成抑制劑治療不僅不能使中樞性甲亢得到控制，反而有加重垂體瘤的風險［3］。Beck-Peccoz等［4］觀察在未經(jīng)抗甲狀腺藥物治療的TSH瘤患者中，34%為微腺瘤，而接受抗甲狀腺藥物治療后的TSH腺瘤患者中僅19%為微腺瘤，同時在長期針對甲狀腺治療的患者中，侵襲性垂體腺瘤占52%；而在未進行上述治療的患者中，侵襲性垂體腺瘤占26%。因此，長期使用抗甲狀腺藥物以及甲狀腺手術或同位素治療對TSH腺瘤患者而言有害。本組患者中絕大部分為垂體大腺瘤，且7例誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進的患者全部為垂體大腺瘤或巨大腺瘤，誤診率達50%。分析其原因為：1）初診醫(yī)生對該病認識不足，忽視患者的TSH檢查和鞍區(qū)影像學檢查。2）誤診后給予甲狀腺合成抑制劑治療不僅未能使中樞性甲亢得到控制，反而有加重垂體瘤的風險，刺激垂體TSH腺瘤呈侵襲性、破壞性的蝶鞍外生長，造成該病手術難度大，治愈率低［3］。因此，早期正確診斷以及正確的治療對垂體促甲狀腺激素腺瘤患者的預后有直接影響。

隨著超敏TSH測定應用于臨床，微腺瘤的發(fā)現(xiàn)率明顯升高。Socin等［5］報道1974年至1986年該中心診斷的TSH腺瘤中，微腺瘤與大腺瘤比例為1:10；超敏TSH應用治療后，1987年至2001年診斷的TSH腺瘤中微腺瘤與大腺瘤的比例升至1:3。微腺瘤檢出率的增加不僅與TSH檢測敏感性提高有關，也與垂體影像學的發(fā)展及醫(yī)生對該病診治認識的提高密切相關［6］。近年發(fā)現(xiàn)TSH腺瘤細胞表面表達生長抑素受體2和5亞型，因而生長抑素受體顯像（奧曲肽顯像）也應用于定位診斷TSH腺瘤［7-8］。因此，對疑似垂體TSH腺瘤的患者，應反復檢查血清甲狀腺激素和TSH，積極行鞍區(qū)MRI掃描或動態(tài)垂體增強掃描，必要時可行奧曲肽顯像檢查。

3.2 注重圍手術期處理

垂體TSH腺瘤患者首選治療為經(jīng)鼻蝶竇垂體腺瘤切除術［9］，術前要控制甲狀腺功能亢進狀態(tài)以避免在圍手術期出現(xiàn)嚴重的甲亢危象，避免為此引起的不良預后，甚至死亡。

目前多數(shù)報道的病例大都是垂體大腺瘤或侵襲性腺瘤，這通常由于誤診誤治或甲狀腺切除術造成的去抑制的長期作用，這些患者中僅較少一部分能夠達到內(nèi)分泌學治愈標準。體外研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腫瘤表達促甲狀腺素釋放激素和生長抑素受體（SSTR2和SSTR5）［10］。奧曲肽對促甲狀腺激素細胞腺瘤的有效性也已經(jīng)得到證實［11］。Beck-Peccoz等［4］報道，將TSH水平抑制至治療前50%以下定為有效，生長抑素類似物的有效率約90%，75%患者TSH能恢復至正常水平，視野改善和甲狀腺腫縮小者分別達75%和20%。Socin等［5］觀察36%患者在生長抑素類似物治療3個月后腫瘤縮小20%以上。Erem等［12］也觀察到生長抑素類似物治療后TSH瘤明顯縮小。在大多數(shù)病例中，長效生長抑素類似物可以減少TSH的分泌。這些藥物除了內(nèi)分泌作用外，近50%病例可以縮少腫瘤體積，近75%病例視野缺損明顯改善。但垂體瘤縮小多見于生長抑素類似物治療后3個月內(nèi)［13］，且藥物價格昂貴，給患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔，提示術前藥物治療時間不宜過長。因此，對準備接受手術的垂體TSH腺瘤的患者應常規(guī)行奧曲肽試驗，若能明顯降低FT3、FT4、TSH，則可應用生長抑素類似物藥物治療。根據(jù)個體調(diào)整生長抑素或長效生長抑素類似物劑量，使血清TSH水平降至正常、有效縮小腫瘤體積，從而可以減少治療本身的不良反應［11］。對無條件接受生長抑素類似物治療的患者，則術前應給予抗甲狀腺藥物，并配合應用β-阻滯劑使患者的甲狀腺功能達到正常。對甲亢癥狀未能控制的患者，手術可能導致甲亢危象的風險較高，圍手術期仍有很大的風險［14］。

TSH腺瘤的治療首選經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術。有報道手術治療TSH腺瘤的長期緩解率僅約50%［15］。Beck-Peccoz等［4］回顧了2002年以前文獻報道的TSH腺瘤情況，129例單用手術切除腫瘤治療的患者復發(fā)率為34%，而手術加術后垂體放療的57例患者中，腫瘤復發(fā)率為23%。Brucker-Davis等［7］報道單純手術治療治愈率為35%，綜合治療加手術加放療治愈率為57%。Losa等［16］報道手術加放療后，40.2%患者達到腫瘤完全消除、甲狀腺功能正常。Brucker-Davis等［7］分析了25例TSH腺瘤手術療效與相關因素，表明影響手術效果的主要因素為腫瘤大小、腫瘤是否壓迫海綿竇及發(fā)病至確診的時間。Socin等［5］觀察36例切除的TSH腺瘤中，40%質(zhì)地硬、纖維化嚴重，且多見于大腺瘤中。由于抗甲狀腺治療會誘導垂體TSH腺瘤呈侵襲性生長，增加腫瘤纖維化的程度，因而會直接影響患者的預后。而生長抑素類似物的應用可達到縮小腫瘤、軟化腫瘤的作用，術中切除腫瘤更容易，瘤周垂體保護更好，術后達到內(nèi)分泌治愈率高，這也進一步印證了生長抑素類似物應用的重要性和廣闊前景。

因此，術中應盡量全切腫瘤。術前長期應用抗甲狀腺藥物治療會誘導垂體TSH腺瘤呈侵襲性生長，增加腫瘤纖維化的程度，增加手術切除腫瘤的難度，影響手術效果。而術前應用生長抑素類似物可起到縮小、軟化腫瘤的作用，增加腫瘤的手術全切率，減少并發(fā)癥如垂體功能低下等的發(fā)生，明顯改善患者的預后。而術后腫瘤殘留、內(nèi)分泌檢查未達到緩解的患者，可輔以放療或生長抑素類似物治療，以期望改善TSH腺瘤患者的預后。

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