艾力江·阿木提，曾巧英，依再提古麗·司馬義，馬 紅

(哈密市第二人民醫(yī)院/哈密市腫瘤醫(yī)院藥劑科，新疆 哈密 839001)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤最嚴重的并發(fā)癥之一，腫瘤患者中發(fā)生VTE患者的比例為4%～20%，腫瘤患者發(fā)生VTE的風險是正常人的4～7倍。文獻報道，惡性腫瘤合并VTE患者的1年生存率僅為不伴VTE患者的1/3，VTE是惡性腫瘤患者的第二大死因[1-2]。本文回顧了臨床藥師對1例小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)合并下肢深靜脈血栓患者的藥學監(jiān)護實踐，探討臨床藥師在促進腫瘤用藥安全、有效和經(jīng)濟方面的重要作用，為臨床藥師對腫瘤患者開展藥學服務的切入點提供參考。

1 病例資料

某62歲男性患者，漢族，身高170 cm，體質(zhì)量62 kg，體表面積1.71 m2。患者于2017年2月在哈密市第二人民醫(yī)院/哈密市腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)確診為右上肺SCLC廣泛進展期，經(jīng)我院腫瘤多學科會診，專家組一致認為患者無手術(shù)機會，建議給予依托泊苷聯(lián)合順鉑的全身化療，根據(jù)化療效果及惡性腫瘤進展情況調(diào)整化療方案。患者于我院完成第3個周期的化療，出院后1周，左下肢腫脹明顯，活動時脹痛不適，休息時緩解，隨即收入院。入院體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)120/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；左下肢中-重度水腫，局部皮溫略高。血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細胞計數(shù)3.20×109/L，中性粒細胞計數(shù)1.3×109/L；凝血功能指標基本正常；下肢靜脈超聲檢查結(jié)果提示，左下肢股靜脈血栓形成。入院診斷：(1)左下肢深靜脈血栓形成；(2)右上肺SCLC廣泛進展期；(3)白細胞減少癥；(4)體力活動狀態(tài)評分1分。既往病史：高血壓病Ⅱ級；冠心?。惶悄虿??；颊咂剿亟】禒顩r一般，自發(fā)病以來，精神、飲食及睡眠較差，體質(zhì)量無明顯變化。20年前行胃穿孔修補術(shù)；抽煙30年，戒煙3個月，無飲酒史，否認食物或藥物過敏史。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

入院后，醫(yī)師根據(jù)患者病情擬給予抗凝、升白細胞、全身化療和腫瘤輔助治療等治療?？鼓委熐?，臨床醫(yī)師邀請臨床藥師會診，參與制訂抗凝治療方案。會診要點：口服抗凝還是靜脈抗凝；首選何種抗凝血藥。臨床藥師查閱相關(guān)最新指南及共識，在評估常用抗凝血藥的獲益和風險的基礎上，排除患者抗凝治療的相關(guān)禁忌證，建議使用依諾肝素鈉注射液(規(guī)格：0.6 ml ∶6 000 AxaIU/kg)，1次0.6 ml，皮下注射，每12 h給藥1次，注意嚴密監(jiān)測凝血功能。醫(yī)師采納了臨床藥師的會診建議。

急性期抗凝治療與長期抗凝治療的過度：住院期間，臨床藥師開展多次藥學查房，回訪患者抗凝治療效果，協(xié)助評估抗凝治療的出血風險。入院第6日，患者臨床癥狀較前明顯改善，凝血功能正常，綜合國內(nèi)外腫瘤相關(guān)VTE防治指南與共識，臨床藥師建議由急性期治療轉(zhuǎn)為長期抗凝治療，具體抗凝方案依據(jù)相關(guān)指南制訂，醫(yī)師采納了建議。

本次住院期間，患者如期接受第4個周期的依托泊苷聯(lián)合順鉑方案全身化療。臨床藥師對化療醫(yī)囑的合理性、藥物配置的規(guī)范性進行了嚴格審核和把關(guān)，發(fā)現(xiàn)配藥濃度不適宜、水化方案不規(guī)范等問題，及時與醫(yī)師溝通整改，醫(yī)師采納了建議。

化療后第3日，臨床藥師開展藥學查房，關(guān)注患者化療后是否發(fā)生骨髓抑制?；颊弋斎諒筒檠Ｒ?guī)，結(jié)果基本正常，化療后未出現(xiàn)骨髓抑制。查房中，患者訴昨日忘記服用華法林鈉片，咨詢今日能否加倍補服。臨床藥師考慮加倍服用會使日劑量超量，增加出血風險；同時，藥品說明書也規(guī)定不應為了彌補漏服的劑量而在1日內(nèi)將劑量加倍。故建議患者不要補服昨日用藥，繼續(xù)以1次2.5 mg，1日1次，口服華法林鈉片。

患者出院當日，臨床藥師應邀會診，協(xié)助制訂出院后的抗凝方案，并對患者進行用藥宣教?；颊咭话銧顩r良好，血常規(guī)正常，凝血功能指標國際標準化比值(INR)為2.10，達到靜脈與口服治療過渡的標準(INR>2.0)。經(jīng)與醫(yī)師討論，結(jié)合相關(guān)指南，決定停用依諾肝素鈉注射液，繼續(xù)口服華法林鈉片長期抗凝治療。臨床藥師為患者進行合理用藥宣教，建議患者出院后定期在門診復查血常規(guī)和凝血功能，前半個月每周復查1次，由門診醫(yī)師根據(jù)檢查結(jié)果個體化地調(diào)整用藥劑量，在保證抗凝治療獲益的同時減少出血風險[3]。

3 討論

3.1 抗凝治療的藥學監(jiān)護

3.1.1 腫瘤合并VTE的預防：VTE是腫瘤患者常見的并發(fā)癥和死亡原因，對腫瘤患者進行個體化的VTE風險評估，預防性使用抗凝血藥，可有效降低VTE發(fā)生風險[4-5]。美國腫瘤臨床協(xié)會建議對住院腫瘤患者進行VTE風險評估，對于VTE高?；颊呋蛘呋顒恿枯^少的惡性腫瘤患者，均應給予預防性抗凝治療[6]。對于如何評估腫瘤患者的VTE風險，各國指南推薦的風險因素和評價指標不盡相同，常用的有美國胸科醫(yī)師學會《內(nèi)科患者VTE預防指南》和《內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預防中國專家建議》及《我國腫瘤相關(guān)VTE預防治療共識》等。本案例中，采用《我國腫瘤相關(guān)VTE預防治療共識》[4]推薦的Khorana風險評分模型對該患者化療相關(guān)的VTE風險進行回顧性評估。Khorana模型的評分范圍為0～7分，分數(shù)越高表明VTE的發(fā)生風險越高；同時，對于Khorana評分>3分或胰腺癌、肺癌及胃癌患者，應積極向患者介紹預防性抗凝治療的風險和獲益。該患者Khorana評分為4分，按照指南推薦，化療前應進行預防性抗凝治療，給予低分子量肝素(達肝素200 IU/kg，皮下注射，1日1次，或依諾肝素1 mg/kg，皮下注射，每12 h給藥1次)。但遺憾的是，該患者化療前未進行VTE風險的評估，未能采取預防性抗凝治療，增加了患者化療后發(fā)生VTE的風險。由此可見，腫瘤患者特別是進展期腫瘤患者，入院后均應完成VTE風險評估，對于高危患者采取預防性抗凝治療，對于低?；颊咦龊媚[瘤相關(guān)VE知識的科普及日常生活干預，以有效降低VTE發(fā)生風險。

3.1.2 急性期抗凝治療的藥物選擇：VTE按發(fā)病時限可分為急性期(發(fā)病14 d內(nèi))、亞急性期(發(fā)病15～30 d內(nèi))和慢性期(發(fā)病>30 d)等3類。在急性期和亞急性期，因血栓不穩(wěn)定，容易蔓延和脫落形成肺栓塞。慢性期以預防VTE復發(fā)及治療血栓后綜合征為主。本案例中，該患者入院時，屬于發(fā)病14 d內(nèi)，此期間為下肢深靜脈血栓的急性期。依據(jù)美國胸科醫(yī)師學會《靜脈血栓栓塞癥抗栓治療指南(2016版)》[7]和中國腫瘤臨床學會《中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南(2015版)》[8]，對于下肢深靜脈血栓合并活動期的惡性腫瘤患者，急性期抗凝治療首選低分子肝素，并推薦長期抗凝治療(未設定停藥時間)，長期維持治療時低分子肝素優(yōu)于華法林、利伐沙班和達比加群，療程5～7 d(Ⅰ類證據(jù))。根據(jù)指南推薦，臨床藥師對該患者急性期抗凝治療方案的建議為，使用依諾肝素鈉注射液抗凝治療，1次0.6 ml，皮下注射，每12 h給藥1次。不推薦用普通肝素替代低分子肝素。一項隨機對照試驗的Meta分析結(jié)果顯示，與普通肝素相比，療程為3個月的低分子肝素治療在不增加出血風險的情況下可顯著降低腫瘤患者的病死率[9]；另一項研究結(jié)果也提示，與普通肝素相比，低分子肝素鈣的抗凝作用穩(wěn)定并具有可預測性，安全性更好，出血不良反應較少見[10]。

3.1.3 慢性期抗凝方案的制訂：指南推薦，對于惡性腫瘤患者，長期抗凝治療可以有效降低血栓的發(fā)生風險以及血栓復發(fā)的概率，抗凝療程>3個月可顯著降低VTE復發(fā)風險，長期抗凝治療首選低分子肝素，其次是維生素K拮抗劑(如華法林)、達比加群酯和利伐沙班，INR為2.0～3.0時抗凝獲益最大化且出血風險最小[11-12]。臨床藥師從用藥便利性、依從性考慮，推薦了更為經(jīng)濟的華法林鈉片。皮下注射抗凝與口服抗凝的序貫方法。藥師查閱相關(guān)指南，華法林與低分子肝素序貫治療時，有5～7 d的過渡期，期間2種藥物聯(lián)合應用，INR≥2時單獨口服華法林維持治療[6]。

3.2 腫瘤化療的藥學監(jiān)護

3.2.1 審核化療方案與指南的一致性：我院所有化療藥均在藥劑科細胞毒藥物配制中心統(tǒng)一調(diào)配，化療醫(yī)囑需經(jīng)臨床藥師審核通過后方可執(zhí)行，可有效保證化療的安全性和有效性。該患者化療方案為依托泊苷注射液聯(lián)合順鉑同步化療3 d，每28 d為1個周期。臨床藥師認真審核該化療方案的藥物選擇、用法與用量及用藥時間，認定化療方案與最新指南即美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(national comprehensive cancer network，NCCN)《小細胞肺癌臨床實踐指南》(2017.V2)推薦SCLC廣泛進展期一線化療方案一致，同意護士執(zhí)行該化療醫(yī)囑。

3.2.2 審核化療藥配制的溶劑和濃度：多數(shù)化療藥的水溶性和穩(wěn)定性較差，溶劑的選擇及配藥濃度是否合適直接影響到藥物治療的安全性和效果。本案例中，醫(yī)師采用0.9%氯化鈉注射液250 ml溶解依托泊苷175 mg，配藥濃度為0.7 mg/ml，為藥品說明書限定的配藥濃度0.25 mg/ml的2.8倍。配藥濃度超說明書，一方面，可能影響藥物的溶解度；另一方面，單位時間進入體內(nèi)的藥物劑量增加，藥品不良反應發(fā)生概率增加，存在用藥風險。臨床藥師立即就此問題與醫(yī)師溝通，告知可能產(chǎn)生的影響與風險，并提出了醫(yī)囑整改建議。因依托泊苷175 mg至少需要溶劑700 ml，藥師建議將依托泊苷175 mg分2次配制，分別以100和75 mg溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml后連續(xù)滴注，醫(yī)師采納了建議。

3.2.3 水化治療的規(guī)范性：順鉑的主要劑量限制性毒性為腎毒性，因此，用藥過程中需水化治療，以加速藥物在體內(nèi)的代謝，減輕其腎毒性。依據(jù)順鉑的藥品說明書，水化方案為使用順鉑前12 h靜脈滴注等滲葡萄糖注射液2 000 ml，順鉑使用當日靜脈滴注等滲氯化鈉注射液或葡萄糖注射液3 000～3 500 ml，并聯(lián)合應用氯化鉀、甘露醇及呋塞米，保證患者日尿量2 000～3 000 ml。本案例中，在順鉑化療前12 h給予患者等滲氯化鈉注射液1 000 ml，化療第1日給予等滲氯化鈉注射液3 500 ml，化療第2—3日給予等滲氯化鈉注射液1 300 ml，化療后水化的液體量未達標，增加了化療藥致腎損傷的風險。醫(yī)師使用了復合磷酸氫鉀注射液，用藥理由是預防呋塞米水化治療導致的低鉀血癥，為適應證不適應。復合磷酸氫鉀注射液的含鉀量遠低于10%氯化鉀注射液，藥品說明書規(guī)定該藥為磷的補充劑，可用于低磷血癥，其用于該患者的補鉀治療為不合理用藥。臨床藥師將上述用藥問題及時與醫(yī)師進行了溝通，建議嚴格按藥品說明書執(zhí)行水化方案，停用復合磷酸氫鉀注射液，醫(yī)師同意整改。

3.3 化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)的藥學監(jiān)護

CINV是腫瘤患者化療過程中最常見的不良反應。按照抗腫瘤藥致嘔吐的發(fā)生率，將抗腫瘤藥的催吐強度分為高度(>90%)、中度(30%～90%)、低度(10%～<30%)和輕微(<10%)。根據(jù)CINV的發(fā)生時間，可分為急性CINV和遲發(fā)性CINV?；熕幋咄聫姸炔煌?，CINV發(fā)生的時間不同，預防性用藥方案亦不同。預防CINV不規(guī)范問題討論：根據(jù)《中國腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南》(2014年版)[13]及NCCN《腫瘤治療相關(guān)嘔吐臨床實踐指南》(2017.v1)，對于CINV的處理主要以預防為主，推薦用藥有5-羥色胺受體拮抗劑(如昂丹司瓊、托烷司瓊等)、神經(jīng)肌肽受體拮抗劑(如阿瑞匹坦)及糖皮質(zhì)激素等。本案例中，順鉑為高度催吐抗腫瘤藥，醫(yī)師僅使用了昂丹司瓊注射液和西咪替丁注射液，未聯(lián)合應用地塞米松片，抗CINV治療強度不足，且昂丹司瓊連續(xù)靜脈給藥3 d欠合理。依據(jù)上述指南，該患者規(guī)范的預防性用藥方案應為：在化療前15 min、化療開始后4 h和8 h靜脈注射昂丹司瓊注射液8 mg，化療結(jié)束后立即改為口服，1次8 m g，1日2次，連用5 d；地塞米松片1次8 mg，口服，1日2次；該患者無消化道潰瘍或出血史，不需聯(lián)合應用西咪替丁注射液。針對CINV預防性用藥中的不合理情況，臨床藥師及時在我院醫(yī)師信息系統(tǒng)中發(fā)布預警，促進全院醫(yī)師規(guī)范預防CINV，有助于減少遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生。

3.4 小結(jié)

本案例中，臨床藥師以抗凝治療為切入點，通過全程參與1例惡性腫瘤合并下肢深靜脈血栓患者的治療過程，通過臨床藥學會診、查房等多種途徑，與臨床醫(yī)師、患者積極溝通，認真分析患者用藥過程與病情變化，仔細查閱相關(guān)文獻與指南，協(xié)助制訂個體化抗凝治療方案；審核化療方案的規(guī)范性，把關(guān)配藥過程的合理性，指導對CINV的防治；針對發(fā)現(xiàn)的問題，及時與醫(yī)師共同討論，對于普遍存在的用藥問題發(fā)布全院預警，有效地保證了患者用藥的安全、有效和經(jīng)濟，為臨床藥師深入腫瘤患者的藥物治療一線提供了方法和有益的參考。同時，臨床藥師著手以腫瘤患者VTE風險的個體化評估與防治為主題，開展臨床藥學服務新技術(shù)、新業(yè)務，為有效防治VTE提供有效的平臺和途徑，并借鑒相關(guān)文獻報道[14-15]，建立腫瘤患者用藥合理性評價體系。