車仙花，王曉雪，姜 哲，陳文倩，張 丹，李朋梅，張相林#

(1.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京100029; 2.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 延吉 133000)

1 利奈唑胺的作用機(jī)制及抗菌活性

利奈唑胺是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥物，作用于細(xì)菌50 s亞基，與細(xì)菌50 s亞基上核糖體RNA的23 s位點結(jié)合，阻止形成70 s始動復(fù)合物，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抑菌作用，而以往的抗菌藥物均未將此階段作為抑制細(xì)菌蛋白合成的靶位。利奈唑胺具有的這種獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，使其不易與其他抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥[6]。體外藥物敏感試驗結(jié)果顯示，利奈唑胺對幾乎所有的致病性革蘭陽性菌、非典型病原體、各種分枝桿菌、諾卡菌及革蘭陽性厭氧菌均有較好的抗菌活性，但對革蘭陰性桿菌不敏感，可能與革蘭陰性桿菌的外排機(jī)制有關(guān)[7]。體外藥物敏感試驗結(jié)果還顯示，利奈唑胺對包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌在內(nèi)的葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥肺炎鏈球菌等有強(qiáng)大的抗菌作用[8]。

2 利奈唑胺的藥動學(xué)特點

利奈唑胺的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，屬于時間依賴性抗菌藥物，可通過靜脈滴注或口服途徑給藥；口服后的生物利用度近100%，具有高度的組織穿透力，在肺部、皮膚軟組織、骨骼、肌肉及腦脊液中均有較高的藥物濃度[9-10]；其血漿蛋白結(jié)合率為31%，在成人體內(nèi)的半衰期為5.5 h，分布容積為40～50 L，每12 h口服給藥600 mg后，0.5～2 h達(dá)到血藥峰濃度(15～27 mg/L)，且對敏感菌有一定的抗菌藥物后效應(yīng)[11]。利奈唑胺不通過人體細(xì)胞色素P450酶代謝(即非肝藥酶代謝)，給藥量的65%經(jīng)非腎途徑清除，30%以原形藥隨尿液排出體外[3，12-13]。利奈唑胺的主要給藥方式有口服和靜脈滴注：成人和青少年(>12歲)，每12 h給藥600 mg；兒童(0～12歲)，每8 h給藥10 mg/kg，連續(xù)治療10～14 d。

3 利奈唑胺致血小板減少癥

利奈唑胺的不良反應(yīng)涉及血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等，其中發(fā)生率較高的嚴(yán)重不良反應(yīng)為血小板減少癥[14]。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，因人群和樣本量差異，該藥致成年人血小板減少癥的發(fā)生率為2.4%～67.9%不等[15-16]。根據(jù)《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014 版)》[17]，血小板計數(shù)低于正常值下限(<100×109/L)為血小板減少癥。

3.1 高齡

陳超等[18]對208例應(yīng)用利奈唑胺治療有效的病例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥者59例(占28.37%)，血小板計數(shù)低于正常值或基礎(chǔ)值的25%者106例(占50.96%)，其中有20例(占9.62%)發(fā)生了Ⅲ—Ⅳ度血小板計數(shù)降低，需要輸血或輸注血小板治療。該研究結(jié)果提示，基礎(chǔ)血小板計數(shù)≤204×109/L、年齡≥82歲的患者，更容易發(fā)生明顯的血小板減少癥甚至出血風(fēng)險，應(yīng)加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測頻率及血藥濃度監(jiān)測。高齡人群因組織器官退化，機(jī)體代謝速度減慢，易發(fā)生藥物蓄積，加上聯(lián)合應(yīng)用的藥物品種多，易發(fā)生血小板減少癥。

3.2 用藥時間

Hirano等[19]對75例應(yīng)用利奈唑胺的患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，血小板減少癥發(fā)生率為38.6%(29例)，其中7例患者需要輸注血小板，且用藥時間>14 d的患者血小板減少癥發(fā)生率較高。Morata等[3]報道了利奈唑胺谷濃度(Cmin)>8 mg/L時出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，并建議對腎功能不全的患者(腎小球濾過率<80 ml/min)與連續(xù)用藥10 d以上的患者進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測。

3.3 腎功能不全

利奈唑胺的清除率取決于肌酐清除率，且其2種代謝產(chǎn)物氨基乙氧乙酸和羥乙基乙酸都通過腎排泄，血小板計數(shù)降低的程度依賴于血藥濃度。因此，腎功能不全可導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度升高，從而增加血小板減少癥的發(fā)生概率。Wu等[4]對應(yīng)用利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染的腎衰竭患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，晚期腎衰竭患者血小板減少癥發(fā)生率明顯高于非晚期腎衰竭患者(78.6% vs.42.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。Morata等[3]對104例應(yīng)用利奈唑胺的患者進(jìn)行回顧性分析，其中36例(占34.6%)患者的利奈唑胺Cmin>8 mg/L，且腎小球濾過率(根據(jù)MDRD方程)<40 ml/min，結(jié)果顯示，腎小球濾過率<40 ml/min者的利奈唑胺Cmin明顯高于腎小球濾過率>80 ml/ min者(OR=4.273)，并且腎小球濾過率為40～80 ml/min的患者中出現(xiàn)較高的Cmin(OR=2.109)。

3.4 多藥聯(lián)合應(yīng)用

腫瘤患者長期使用化療藥，而大多數(shù)化療藥具有骨髓抑制作用，早期可表現(xiàn)為總細(xì)胞數(shù)降低，嚴(yán)重時可導(dǎo)致血小板計數(shù)、血紅蛋白水平及紅細(xì)胞計數(shù)降低。因此，利奈唑胺致血小板減少癥的潛在風(fēng)險人群還包括腫瘤患者，同樣，服用免疫抑制劑和致血小板減少癥的藥物者也屬于該人群。如臨床治療需要而聯(lián)合應(yīng)用上述藥品時，為避免加重血小板計數(shù)降低的情況，應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、利奈唑胺血藥濃度。利奈唑胺為非肝藥酶代謝，其主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，與單胺氧化酶抑制劑與腎上腺素藥物及5-羥色胺類制劑存在藥物相互作用。Pea 等[20]發(fā)現(xiàn)，同時靜脈給予利奈唑胺與利福平時，利奈唑胺的血濃度低于單獨給藥時，懷疑與利福平誘導(dǎo)腸道P-糖蛋白過表達(dá)而致利奈唑胺排泄增加相關(guān)。因此，提示利奈唑胺與P-糖蛋白誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)檢測血藥濃度。

3.5 穩(wěn)態(tài)血藥濃度

利奈唑胺是時間依賴性抗菌藥物，與臨床療效相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)包括血藥濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的時間百分比(%T>MIC)和用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時24 h血藥時曲線下面積與MIC的比值(AUC24/MIC)。利奈唑胺Cmin的閾值尚未確定，但目前多推薦將利奈唑胺的Cmin控制在2～7 mg/L[21]；如果利奈唑胺血藥濃度在整個給藥間期均維持在MIC之上，或者AUC24/MIC為80～120，則臨床治療效果好[22]。國外多項研究結(jié)果表明，利奈唑胺的Cmin>8 mg/L時，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高[1，3，23]；2010年，Matsumoto等[5]的研究結(jié)果表明，利奈唑胺的Cmin≥14.4 mg/L，AUC24≥513.1 mg·h/L時，出現(xiàn)血小板減少癥；2014年，Matsumoto等[23]再次對44例應(yīng)用利奈唑胺治療的患者進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示，平均Cmin、AUC24分別為(13.8±6.9)μg/ml、(384.9±129.3)g·h/ml時，30例患者(占68%)出現(xiàn)血小板減少癥。

上述研究結(jié)果均顯示，應(yīng)用利奈唑胺治療可發(fā)生血小板減少癥，高齡、長時間用藥(10～14 d)及腎功能不全是導(dǎo)致血小板減少癥的危險因素。因此，對于腎功能不全及高齡、嚴(yán)重感染患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選用利奈唑胺治療，如確需使用，應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、利奈唑胺血藥濃度，發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)降低趨勢時應(yīng)密切追蹤隨訪。利奈唑胺的治療時間一般不超過14 d，治療期間及治療后應(yīng)根據(jù)血象及是否出現(xiàn)出血傾向及時采取措施，大多數(shù)血小板計數(shù)降低患者的血小板計數(shù)在停藥后7～14 d恢復(fù)正常；對于血小板計數(shù)降至≤30×109/L和(或)出現(xiàn)嚴(yán)重出血傾向時，應(yīng)考慮靜脈輸注血小板，加用糖皮質(zhì)激素。此外，利奈唑胺與其他誘導(dǎo)骨髓抑制的藥物(如抗腫瘤藥、免疫抑制劑及致血小板減少癥的藥物等)聯(lián)合應(yīng)用時，可加重血小板減少癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，故也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并追蹤隨訪。

4 治療藥物監(jiān)測

腎功能不全患者使用常規(guī)劑量利奈唑胺時的血小板減少癥發(fā)生率明顯高于腎功能正常者，且利奈唑胺在危重患者中的血藥濃度個體差異大，并與一些藥物存在相互作用。因此，為達(dá)到有效的血藥濃度范圍及避免不良反應(yīng)發(fā)生，必須通過監(jiān)測穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cmin)來調(diào)整利奈唑胺的劑量。有研究指出，將利奈唑胺的Cmin控制在2～10 mg/L甚至2～7 mg/L較適宜。腎小球濾過率及藥物相互作用是影響Cmin的主要因素。Morata等[22]對使用利奈唑胺常規(guī)劑量治療的78例患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示，29例患者的Cmin<2 mg/L，55例患者的Cmin≥2 mg/L；并且，在S.aureus感染者、危重癥患者和腎小球濾過率>80 ml/min的患者中，Cmin<2 mg/L患者所占比例高于Cmin≥2 mg/L者，分別為52% vs. 21%，43% vs. 20%和78% vs. 32%。因此，腎小球濾過率>80 ml/min是利奈唑胺Cmin<2 mg/L的原因之一。Gebhart等[24]報道了1例多發(fā)膿腫的女性患者聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺每12 h給藥600 mg與利福平每8 h給藥300 mg，治療期間利奈唑胺濃度明顯降低，停用利福平后利奈唑胺濃度升高。因此，臨床使用利奈唑胺時，應(yīng)及時監(jiān)測血藥濃度，保證患者用藥安全、有效。

總之，利奈唑胺是抵御革蘭陽性菌的最后一道防線，其具有獨特的抗菌機(jī)制、良好的口服生物利用度和體液及組織穿透性，臨床應(yīng)用廣泛。但利奈唑胺可導(dǎo)致血小板減少癥的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，臨床上應(yīng)用利奈唑胺治療時，應(yīng)注意篩選高風(fēng)險人群；對于存在高齡、長時間用藥及腎功能不全等高危因素的患者，需密切監(jiān)測血藥濃度及血常規(guī)，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時調(diào)整給藥劑量，并對癥治療。