康兆鵬，蘇中華

（1.蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院，江蘇省蘇州市215137；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，山東省濟(jì)寧市272051）

精神分裂癥與酒精使用障礙共病，指同時(shí)患有精神分裂癥和酒精使用障礙，并符合各自相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。精神分裂癥多青壯年緩慢起病，病因不明，以精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)或顯著脫離現(xiàn)實(shí)為主要臨床特征，具有感知、思維、情感、意志和行為等多方面的障礙，病程多遷延，往往累及終生，部分患者可發(fā)展為精神活動(dòng)衰退，給患者本人以及社會(huì)和家屬帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

精神分裂癥患者較一般人群更易發(fā)生酒精使用障礙，且酒精使用障礙是精神分裂癥患者最常見的共患病之一[1]。酒精使用障礙（包括酒依賴和酒濫用）所致的行為、精神心理和軀體健康問題使精神分裂癥患者的臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重、住院次數(shù)更多、自殺風(fēng)險(xiǎn)更高，出現(xiàn)軀體疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，工作能力和社會(huì)功能更差，增加其診斷復(fù)雜性和治療難度[2]。

本文回顧了近年來精神分裂癥共患酒精使用障礙的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以期總結(jié)精神分裂癥共患酒精使用障礙在評(píng)估工具及臨床研究（流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及治療）和基礎(chǔ)研究（影像學(xué)、遺傳學(xué)）等方面的研究進(jìn)展。

1 精神分裂癥共患酒精使用障礙的臨床評(píng)估及研究工具

1.1 精神分裂癥共患酒精使用障礙的診斷工具

世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的《國際疾病分類》第10版（International Classification of Diseases,Ten Edition; ICD-10）和美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)制定的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Four Edition;DSM-Ⅳ）均不能做出精神分裂癥和酒精使用障礙共病的診斷。2013年推出的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5）開始允許兩者共病的診斷，且DSM-5中取消了酒精濫用和酒精依賴的分類?！禗SM-Ⅳ-TR軸Ⅰ障礙用臨床定式檢查》（structured clinical interview for DSM-Ⅳ axis disorders, SCID）是專門為DSM-Ⅳ-TR軸Ⅰ障礙制定的臨床診斷量表?！渡窠?jīng)精神學(xué)臨床評(píng)定量表》（schedules for clinical assessment in neuropsychiatry, SCAN）和《復(fù)合性國際診斷交談檢查》（comprehensive international diagnostic interview, CIDI ）,與ICD-10和DSM-Ⅳ均能配套。2013年，DSM-5頒布后，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)化工具尚未及時(shí)更新。

1.2 酒精使用的篩查

酒精使用障礙篩查量表（Alcohol Use Disorder Identification Test, AUDIT），是世界衛(wèi)生組織（WHO）專為衛(wèi)生工作者設(shè)計(jì)用來識(shí)別早期危險(xiǎn)及有害性飲酒問題的篩查工具，該量表使用簡便快捷。AUDIT為半定式評(píng)定量表，第1-3題與飲酒量和飲酒頻率有關(guān)，第4-6題與酒精依賴問題有關(guān)，第7-10題與酒精引起的各類問題有關(guān)。AUDIT的界限值國內(nèi)外并不統(tǒng)一，國外多個(gè)國家多中心的信度、效度測定，在AUDIT界限分為8分時(shí)，其提示可能存在的酒精使用問題的靈敏度和特異度均較高[3-4]；而國內(nèi)的相關(guān)研究提示AUDIT中文版的界限分為7分時(shí)，提示可能存在酒精使用問題的靈敏度和特異度均較高[5]。

酒精、煙草和精神活性物質(zhì)使用相關(guān)問題篩查測試問卷（Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test, ASSIST ），是用于評(píng)估受試者在一生中和過去3個(gè)月內(nèi)的精神活性物質(zhì)使用情況和危險(xiǎn)程度。ASSIST是適用于不同文化背景、不同物質(zhì)使用種類的有效篩查工具，使用簡便、操作容易，便于初級(jí)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)工作人員在社區(qū)中展開篩查工作。經(jīng)過研究驗(yàn)證中文版ASSIST具有良好的信度和效度[6]，尤其是在精神疾病和藥物依賴人群中可用于對(duì)酒精、煙草及其他精神活性物質(zhì)使用的篩查。

其他相關(guān)的篩查工具還有密西根酒精依賴調(diào)查表（Michigan Alcoholism Screening Test，MAST）、飲酒問卷（Alcohol Use Questionnaire, ADS）、酒中毒量表（MacAndrew Alcohlism Scale, MAC）等。

盡管DSM-5已經(jīng)允許精神分裂癥共患酒精使用障礙的診斷，AUDIT在評(píng)定酒精使用問題上有很好的信度和效度，但尚缺乏特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)化工具和篩查工具，這需要進(jìn)一步的研究。

2 精神分裂癥共患酒精使用障礙的臨床研究

2.1 精神分裂癥共患酒精使用障礙的患病率

目前，國內(nèi)外有關(guān)精神分裂癥共患酒精使用障礙患病率的調(diào)查結(jié)果并不統(tǒng)一。根據(jù)精神分裂癥患者的病程不同，我們分為前驅(qū)期、發(fā)病期和維持期。其中，兩篇研究報(bào)道在有精神分裂癥高危家族史的個(gè)體中酒精使用障礙的患病率分別為：43.4%[7]和5.1%[8]，這巨大差異可能與樣本的不同有關(guān)。在前驅(qū)期，有前驅(qū)癥狀的個(gè)體酒精使用障礙的終生患病率從8%-28%[9-10]；在發(fā)病期，酒精使用障礙的共患病率為：24%-43%[11-12]，顯著升高；在維持期，約23%[13]的患者共病酒精使用障礙。

目前，針對(duì)中國人群精神分裂癥與酒精使用障礙的共患病的研究較少，尚缺乏大規(guī)模人群的流行病學(xué)調(diào)查研究報(bào)告。上述研究因使用的調(diào)查方法、調(diào)查工具及調(diào)查對(duì)象不同，所顯示的患病率雖有所不同，但仍可看出精神分裂癥患者合并酒精使用障礙是相當(dāng)常見的，應(yīng)引起足夠的重視。

2.2 精神分裂癥共患酒精使用障礙的臨床特點(diǎn)

2.2.1 住院時(shí)間

盡管有文獻(xiàn)報(bào)道，精神分裂癥共病物質(zhì)使用障礙可以增加患者的住院次數(shù)[14]，但Helmes等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，既往和目前存在的酒精及藥物使用史與精神分裂癥患者的單次住院時(shí)間、住院長度及總住院時(shí)間之間沒有聯(lián)系。

2.2.2 PANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）評(píng)分

酒精使用與精神癥狀之間存在密切關(guān)系[16]，存在酒精濫用的精神分裂癥患者較一般的患者更可能存在妄想癥狀和妄想體驗(yàn)。Potvin等[17]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥和物質(zhì)使用障礙雙重診斷的患者較單純精神分裂癥患者其PANSS陽性癥狀評(píng)分更高，陰性癥狀評(píng)分更低[18]。Batki等[19]的研究發(fā)現(xiàn)酒精渴求越重的精神分裂癥患者PANSS陽性評(píng)分越高，陰性癥狀得分與酒精嚴(yán)重程度得分、酒精渴求行為等成負(fù)相關(guān)，據(jù)此我們可以推測酒精可以活化精神分裂癥患者的陽性癥狀。

2.2.3 自殺行為

精神分裂癥和酒精使用障礙均是發(fā)生自殺的危險(xiǎn)因素[20]。在全球范圍內(nèi)約有23-50%[21-22]的精神分裂癥患者存在自殺企圖，其中約5%的患者最終自殺成功，因此可見在精神分裂癥患者中做到提前預(yù)防和處理自殺行為是一項(xiàng)急迫的任務(wù)。然而，酒精卻是最顯著增加精神分裂癥患者發(fā)生自殺行為的危險(xiǎn)因素[23]。同時(shí)，Mclean等[24]發(fā)現(xiàn)酒精使用障礙和精神分裂癥患者的自殺企圖之間存在聯(lián)系，說明酒精使用障礙是精神分裂癥患者發(fā)生自殺企圖的危險(xiǎn)因素。

2.2.4 暴力沖動(dòng)行為

酒精使用對(duì)于精神分裂癥患者暴力沖動(dòng)行為的影響并不明確，研究并沒有取得一致的結(jié)論。例如，Dervaux等[25]發(fā)現(xiàn)共患酒精使用障礙的精神分裂癥患者沖動(dòng)得分高于一般患者，S. Richard等[26]則發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者共病酒精使用障礙發(fā)生殺人的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般人群，同時(shí)Marija等[27]報(bào)道酒精濫用是克羅地亞偏執(zhí)型精神分裂癥患者發(fā)生暴力沖動(dòng)行為的強(qiáng)危險(xiǎn)因素。然而，Lejoyeux等[28]在法國精神分裂癥患者中沒有發(fā)現(xiàn)酒精消費(fèi)和酒精使用障礙與the Overt Aggression Scale(OAS)得分之間的關(guān)系，同時(shí)酒精濫用也不能作為預(yù)測精神分裂癥患者是否發(fā)生暴力沖動(dòng)行為的特征[29]。因而，在酒精使用對(duì)精神分裂癥患者暴力沖動(dòng)行為方面的影響方面需要進(jìn)一步研究。

2.2.5 水中毒和煩渴

在精神分裂癥患者中廣泛存在著煩渴和水中毒個(gè)體，Poirier等[30]的研究發(fā)現(xiàn)有煩渴和水中毒的精神分裂癥患者較普通患者更可能合并酒精使用障礙，酒精濫用行為較煩渴和水中毒平均早出現(xiàn)12.8年，這也往往較精神癥狀出現(xiàn)的早，提示既往有酒精使用障礙病史的慢性精神分裂癥患者有更大的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)煩渴和水中毒。

2.2.6 認(rèn)知功能

認(rèn)知功能的損害是精神分裂癥和酒依賴的重要特征。認(rèn)知功能損害是精神分裂癥患者最顯著、持久且可證實(shí)的特征，患者的記憶、注意、執(zhí)行功能、繼續(xù)學(xué)習(xí)、視覺辨識(shí)能力、工作速度和工作記憶[31]等均存在缺陷。酒精依賴患者與正常人相比在瞬間視覺記憶、反應(yīng)速度、記憶寬度等方面存在著不足[32]。精神分裂癥共患酒精使用障礙的患者較只患有其中一種疾病的患者，其認(rèn)知功能的下降更加顯著[33]。

精神分裂癥共患酒精使用障礙的患者除了同時(shí)符合精神分裂癥和酒精使用障礙的診斷條件外，與單純的精神分裂癥、酒精使用障礙相比，精神分裂癥共患酒精使用障礙具有更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。酒精使用可以增加精神分裂癥患者的住院次數(shù)，活化精神癥狀，增加出現(xiàn)軀體疾病的風(fēng)險(xiǎn)，加重認(rèn)知損害，增加違法犯罪的風(fēng)險(xiǎn)，減少工作機(jī)會(huì)，并增加其早死和自殺的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加了進(jìn)一步治療和干預(yù)的難度。

2.3 精神分裂癥共患酒精使用障礙的治療與干預(yù)

精神分裂癥和酒精使用障礙雙重診斷的患者由于一系列精神疾病并發(fā)癥的增加，其治療是困難的，需要特殊的治療計(jì)劃。大多數(shù)抗精神病藥物在減少精神分裂癥共患酒精使用障礙個(gè)體酒精使用的療效是有限的，單純的社會(huì)心理治療和行為干預(yù)對(duì)物質(zhì)濫用的治療療效同樣是有限的，因此對(duì)共患精神分裂癥和酒精使用障礙的患者應(yīng)該在不同的階段采取不同的藥物、心理、社會(huì)綜合干預(yù)措施。

2.3.1 藥物治療

2.3.1.1氯氮平

曾有文獻(xiàn)報(bào)道[34-36]，與其他抗精神病藥物相比，氯氮平可能降低精神分裂癥患者的酒精使用。2004年Green等研究發(fā)現(xiàn)超過9天的低劑量的氯氮平(2-4 mg/kg/day)皮下注射可以抑制敘利亞金倉鼠飲酒模型的飲酒行為[35]，隨后在同一模型給予27天不同濃度的氯氮平 (4, 8, or 12 mg/kg/day）皮下注射治療發(fā)現(xiàn)，氯氮平可以抑制模型的飲酒行為，氯氮平的抑制作用是劑量依賴性的，沒有耐受性[36]。

氯氮平的強(qiáng)五羥色胺、去甲腎上腺素能阻滯和弱多巴胺D2受體阻滯作用對(duì)于物質(zhì)濫用患者中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)的失衡具有修復(fù)作用[34]，可以用于精神分裂癥共患酒精使用障礙的治療，但氯氮平因嚴(yán)重的副作用使其使用受到受限。Green等的一系列研究提示氯氮平的弱多巴胺D2受體阻滯作用和去甲腎上腺素再攝取抑制作用、a-2受體拮抗作用對(duì)去甲腎上腺素的調(diào)節(jié)作用可能是氯氮平減少精神分裂癥患者酒精使用的作用機(jī)制[37-38]。因此，Green等使用低劑量典型抗精神病藥物氟哌啶醇、去甲腎上腺素a-2受體拮抗劑咪唑克生和去甲腎上腺素再攝取抑制劑地昔帕明組成的氯氮平類似物在敘利亞金倉鼠飲酒模型上研究發(fā)現(xiàn)，這一復(fù)合物可以有選擇的減少酒精攝入，同時(shí)不改變飲食和體重[39]，這為下一步研究相關(guān)藥物指明了方向。

2.3.1.2利培酮和帕利哌酮

帕利哌酮是利培酮的代謝產(chǎn)物，與a-2受體的親和力和利培酮相似，而D2受體的親和力低于利培酮，這使帕利哌酮在受體功能上與氯氮平更相似。利培酮與氯氮平在去甲腎上腺素再攝取上的差異,可能是利培酮對(duì)精神分裂癥患者飲酒行為無限制的原因。Gulick等研究發(fā)現(xiàn)利培酮合并去甲腎上腺素再攝取抑制劑地昔帕明可以長期抑制敘利亞金倉鼠的飲酒行為[38]。隨后，Green等在酒精偏愛小鼠和敘利亞金倉鼠分別給予日常皮下注射帕利哌酮（酒精偏愛小鼠：5 mg/kg; 敘利亞金倉鼠：1 mg/kg）超過20天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕利哌酮可以短暫減輕兩種小鼠的酒精使用情況，而地昔帕明(3 mg/kg)和更低劑量的帕利哌酮單獨(dú)使用對(duì)飲酒沒有影響[40]；在酒精偏愛小鼠，地昔帕明 (3 mg/kg)和帕利哌酮（2.5 or 5 mg/kg）聯(lián)合使用可以防止酒精偏愛小鼠的酒精使用和渴求，可以顯著減少小鼠的酒精攝入[40]。這說明在減少酒精使用上地昔帕明和帕利哌酮具有協(xié)調(diào)作用，同時(shí)這也是治療精神分裂癥合并酒精使用障礙的一項(xiàng)有效新方法。

2.3.1.3伊潘立酮

伊潘立酮是一種弱多巴胺D2受體、強(qiáng)去甲腎上腺素α-2受體阻滯劑。Khokhar 等[41]在敘利亞金色倉鼠模型證實(shí)，中等劑量（1-5 mg/kg）的伊潘立酮可以減少酒精的使用，高劑量（10-20 mg/kg）沒有類似效應(yīng)。5 mg/kg 的伊潘立酮減少酒精使用的效應(yīng)相當(dāng)于8 mg/kg的氯氮平，地昔帕明 (3 mg/kg)可以增大伊潘立酮的這種效應(yīng)。

2.3.1.4納美芬

納美芬是一種鴉片受體拮抗劑，在健康患者的酒依賴治療中存在巨大的爭議。盡管European Medicines Agency (EMA)證明納美芬能夠減少成年人的酒精消費(fèi)，但英、德等國的相關(guān)部門對(duì)于納美芬治療健康個(gè)體的酒依賴保持謹(jǐn)慎態(tài)度[42-43]。Clément等[44]系統(tǒng)回顧并META分析了目前發(fā)表和未發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納美芬治療酒依賴的療效并不優(yōu)于安慰劑。

2.3.1.5伐尼克蘭

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長期服用伐尼克蘭可以減少酒精消費(fèi)且不會(huì)導(dǎo)致復(fù)飲增加[45]，Meszaros等的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在共患酒精和煙草使用障礙的精神分裂癥患者中伐尼克蘭可以顯著減少酒精和煙草的使用[46]，但因其安全性（胃腸道副反應(yīng)）和耐受性考慮使伐尼克蘭的進(jìn)一步使用受限。

2.3.1.6戒酒硫、納曲酮、阿坎酸

戒酒硫、納曲酮、阿坎酸可用于一般人群酒精使用障礙的治療，但在精神分裂癥共患酒精使用障礙的使用中需謹(jǐn)慎。精神分裂癥患者使用戒酒硫可能加重精神癥狀。Ralevski等[47]的一項(xiàng)阿坎酸與安慰劑持續(xù)12周的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在減少精神分裂癥患者酒精使用和改善精神癥狀方面阿坎酸并不優(yōu)于安慰劑。

2.3.2 社會(huì)心理干預(yù)

2.3.2.1 動(dòng)機(jī)性訪談（motivational interviewing，MI）

精神分裂癥患者會(huì)采用相關(guān)藥物（包括酒精）緩解疾病引起的低動(dòng)力、認(rèn)知受損、社會(huì)技能損害、精力差和抑郁情緒等癥狀，合并物質(zhì)使用障礙的精神分裂癥患者并不認(rèn)為自己和他人的物質(zhì)使用行為是一種問題。MI強(qiáng)調(diào)患者個(gè)人意識(shí)到繼續(xù)使用物質(zhì)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，并由其自主選擇下一步的行動(dòng)，這使得MI成為精神分裂癥共患物質(zhì)使用障礙治療的最佳嘗試[48]。MI干預(yù)可以增加最初治療的銜接，療效的維持和物質(zhì)使用障礙治療的效果[49]，但是目前仍缺少支持MI治療精神分裂癥共患物質(zhì)使用障礙的相關(guān)文獻(xiàn)。

2.3.2.2 認(rèn)知行為治療（cognitive behavioural therapy ，CBT)

認(rèn)知行為治療可以幫助患者識(shí)別早期的危險(xiǎn)信號(hào)，建立一種與藥物無關(guān)的替代行為活動(dòng)，強(qiáng)化這種替代行為，并重建維持物質(zhì)使用的錯(cuò)誤的認(rèn)知模式[50]。大多數(shù)CBT在精神疾病共患物質(zhì)使用障礙的治療都有MI的成分參與，其結(jié)果是令人鼓舞的。例如，Bellack使用CBT和MI模型在129名穩(wěn)定的精神疾病共患物質(zhì)依賴的出院患者身上進(jìn)行分組對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用CBT和MI的小組有較高的復(fù)診率和更多數(shù)目的陰性尿液標(biāo)本[49]。然而，研究者在CBT和MI混合使用的干預(yù)中卻無法判定是哪種方法與如此有效的結(jié)果有關(guān)。因而，目前的干預(yù)模型總是包含CBT和MI這兩種成分。

2.3.2.3 靈活管理、團(tuán)體治療和家庭支持

許多研究發(fā)現(xiàn)在精神疾病共患物質(zhì)使用障礙的患者身上采用MI和CBT的同時(shí)輔以靈活管理、社會(huì)技能培訓(xùn)、團(tuán)體治療和家庭支持等方法在減少精神分裂癥患者的物質(zhì)使用有一定的療效[51]，且受益是可能是患者、家屬和社會(huì)等多方面的[50]。

盡管許多文獻(xiàn)指出了某一種因素在精神分裂癥共患物質(zhì)使用障礙患者治療中可能存在的療效，就合適的治療方法而言，某種特殊方法的單獨(dú)使用并不具有令人滿意的療效。Drake等的一篇涉及45項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述指出，許多重要方法組成一個(gè)綜合的方法[51]，其中CBT和MI特定于患者的改變階段并長期維持使用。

目前，尚缺乏治療精神分裂癥共患酒精使用障礙的特效藥物，從現(xiàn)有的研究看抗精神病藥物聯(lián)合使用地昔帕明等其它類型的藥物在治療精神癥狀的同時(shí)可能會(huì)減少酒精的使用，據(jù)此我們可以研發(fā)一種新型藥物，再輔以CBT和MI等社會(huì)心理干預(yù)，定會(huì)取得更好的療效。

3 精神分裂癥共患酒精使用障礙的基礎(chǔ)研究

3.1 病因?qū)W假說

重性精神障礙（精神分裂癥、情感性精神障礙）共病物質(zhì)濫用有4種病因?qū)W假說模式：共因子模式、繼發(fā)精神障礙模式、繼發(fā)物質(zhì)使用障礙模式、雙向模式。目前大多數(shù)研究支持繼發(fā)物質(zhì)使用障礙模式，自我用藥假說支持這一理論，該假說認(rèn)為精神分裂癥患者會(huì)使用物質(zhì)來補(bǔ)償精神病性癥狀，尤其是陰性癥狀。犒賞系統(tǒng)失衡理論進(jìn)一步證實(shí)了這一理論，通過物質(zhì)使用快速增加中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺水平可以改善精神分裂癥患者失衡的犒賞系統(tǒng)。該理論還認(rèn)為以顯著陰性癥狀為主的精神分裂癥患者會(huì)使用物質(zhì)來增加愉悅感。Swendsen等使用個(gè)人數(shù)字助理（personal digital assistant ，PDA）來檢查物質(zhì)使用與精神癥狀和心理狀態(tài)間的時(shí)間聯(lián)系發(fā)現(xiàn)：在有精神癥狀和心理焦慮存在時(shí)酒精的使用是增加的，相反的情況卻不存在[52]，這種單向的聯(lián)系正與自我用藥假說相符。

雙向模式，精神分裂癥和成癮在海馬和皮層下結(jié)構(gòu)有重疊的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，這可能增加精神分裂癥患者罹患物質(zhì)使用障礙的風(fēng)險(xiǎn)，相反，酒精在腦結(jié)構(gòu)上的影響也可以增加患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[53]。共因子模式和繼發(fā)精神障礙模式因缺乏相關(guān)研究報(bào)道，故在此不再綜述。

3.2 影像學(xué)

神經(jīng)影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的海馬和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（丘腦、紋狀體、蒼白球等）特定區(qū)域的體積減小，酒精使用者與正常人相比皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的灰質(zhì)也減少。曾有研究報(bào)道精神分裂癥共患酒精使用障礙的患者較一般精神分裂癥患者的灰質(zhì)減少更加顯著[54]，然而目前關(guān)于酒精對(duì)于精神分裂癥患者皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)影響的相關(guān)研究仍不足。最近Smith等[55]使用核磁共振成像、腦形圖等研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥共患酒精使用障礙的患者與單一精神分裂癥患者和健康者相比在海馬、紋狀體、丘腦、蒼白球等區(qū)域存在嚴(yán)重的形狀異常，這提示精神分裂癥患者存在長期的酒精使用障礙病史會(huì)對(duì)其海馬和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)造成廣泛、深入的毀壞，且這種影響是長久的、不可逆的。

3. 3 遺傳學(xué)研究

近年來研究者發(fā)現(xiàn)許多基因位點(diǎn)與精神分裂癥共患酒精使用障礙具有相關(guān)性。BDNF的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs6265是目前研究的熱點(diǎn)，許多研究發(fā)現(xiàn)rs6265可能與精神分裂癥[56]和酒依賴[57]具有相關(guān)性，但結(jié)果并不一致。Cheah等[58]研究發(fā)現(xiàn)rs6265和rs7103411與精神分裂癥共患酒精依賴有關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)KPNA3基因的SNP位點(diǎn)rs2273816、DRD2基因的rs6277、GRM3基因的rs148754219、CRF基因變異、ADH基因變異均可能與精神分裂癥共患酒精使用障礙有關(guān)。

3.4 神經(jīng)發(fā)育研究

新生小鼠腹側(cè)海馬損傷（Neonatal ventral hippocampal lesion，NVHL）模型是最常用的精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育模型，其不同年齡段的癥狀變化與精神分裂癥的病理生理學(xué)的演化相似。從腹側(cè)背蓋到伏隔核的酒精強(qiáng)化作用通過多巴胺系統(tǒng)介導(dǎo)，同時(shí)受到腹側(cè)海馬和前額葉皮質(zhì)的谷氨酸能神經(jīng)元的傳入調(diào)節(jié)，NVHL模型小鼠和精神分裂癥在這一環(huán)路的障礙是其易發(fā)生成癮的本質(zhì)機(jī)制[59]。邊緣皮質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)也調(diào)控NVHL 的藥物強(qiáng)化[60]。Berg等[61]研究發(fā)現(xiàn)NVHL小鼠有更高的酒精消費(fèi)量，隨后Jeanblanc等[62]發(fā)現(xiàn)NVHL小鼠在幼年接受酒精攝入后會(huì)增加成年期成癮行為的易感性，同時(shí)NVHL小鼠表現(xiàn)出酒精使用障礙的傾向，如過量的酒精使用、高渴求、難戒斷、易復(fù)飲。

3.5 神經(jīng)生化研究

目前精神分裂癥共患酒精使用障礙在神經(jīng)生化方面的研究仍較缺乏，現(xiàn)有的報(bào)道多集中于多巴胺的研究,例如有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥和物質(zhì)依賴共病患者的紋狀體多巴胺釋放水平是下降的[63]。

精神分裂癥共患酒精使用障礙有影像學(xué)、遺傳學(xué)、神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)生化等方面的研究證據(jù)，目前的研究雖然沒有明確共患病的病因及機(jī)制，但為進(jìn)一步的研究奠定了基礎(chǔ)。

4 總結(jié)

近十年來對(duì)精神分裂與酒精使用障礙共病的研究才開始發(fā)展起來，其中一些領(lǐng)域一直是研究的熱點(diǎn)，如精神分裂癥與酒精使用障礙共患病的臨床表現(xiàn)變化、診斷評(píng)估及治療，但是各種研究的結(jié)論并不一致，甚至得到相反的結(jié)論，這可能與研究方法及樣本、樣本量的差異有關(guān)，這說明精神分裂癥和酒精使用障礙共病的病因、診斷及治療是難點(diǎn)。因此，精神分裂癥共患酒精使用障礙定是未來研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題，需要更多的進(jìn)一步研究，尤其在共患病的流行病學(xué)、遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、影像學(xué)、社會(huì)心理學(xué)等方面。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Drake R E, Mueser K T. Co-Occurring Alcohol Use Disorder and Schizophrenia[J]. Alcohol Res, 2002, 26(2):99-102.

[2]Morojele N K, Saban A, Seedat S. Clinical presentations and diagnostic issues in dual diagnosis disorders[J]. Curr Opin Psychiatry, 2012, 25(3):181-186.

[3]Lundin A, Hallgren M, Balliu N, et al. The Use of Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) in Detecting Alcohol Use Disorder and Risk Drinking in the General Population: Validation of AUDIT Using Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry[J]. Alcohol Clin Exp Res, 2015,39(1):158-165.

[4]Babor T F, Higginsbiddle J C, Saunders J B, et al. AUDIT: The alcohol use disorders identification test[J]. Csip Net, 2016, 28(22):798-798.

[5]Li Q, Babor T F, Hao W, et al. The Chinese translations of Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) in China: a systematic review[J].Alcohol Alcohol, 2011, 46(4):416-423.

[6]孫海明, 曾慶枝, 杜江,等. 精神活性物質(zhì)使用問題篩查量表中文版的信效度[J].中國心理衛(wèi)生雜志, 2010, 24(5):351-355.

[7]Woods S W, Addington J, Cadenhead K S, et al. Validity of the Prodromal Risk Syndrome for First Psychosis: Findings From the North American Prodrome Longitudinal Study[J]. Schizophr Bull, 2009, 35(5):894-908.

[8]Marshall C, Addington J, Epstein I, et al. Treating young individuals at clinical high risk for psychosis[J]. Early Interv Psychiatry, 2012, 6(1):60–68.

[9]Rosen J L, Miller T J, D’Andrea J T, et al. Comorbid diagnoses in patients meeting criteria for the schizophrenia prodrome[J]. Psychiatry Res, 2006,85(1–3):124-131.

[10]Barnett J H, Werners U, Secher S M, et al. Substance use in a populationbased clinic sample of people with first-episode psychosis[J]. Br J Psychiatry, 2007, 190(2):515-520.

[11]Wade D, Harrigan S, Edwards J, et al. Substance misuse in first-episode psychosis: 15-month prospective follow-up study[J]. Br J Psychiatry, 2006,189(5):229-234.

[12]Addington J, Addington D. Patterns, predictors and impact of substance use in early psychosis: a longitudinal study[J]. Acta Psychiatr Scand, 2007,115(4):304-309.

[14]Wahlbeck K, Westman J, Nordentoft M, et al. Outcomes of Nordic mental health systems: life expectancy of patients with mental disorders[J]. Br J Psychiatry, 2011, 199(6):453-458.

[15]Helmes E, Cernovsky Z Z, Landmark J A, et al. Symptom profile Patterns in Patients with Schizophrenia and Substance Abuse[J]. Int J Adv Psychology,2014, 3(1)：14-20.

[16]Lai H M, Sitharthan T. Exploration of the comorbidity of cannabis use disorders and mental health disorders among inpatients presenting to all hospitals in New South Wales, Australia[J]. Subst Abuse , 2012,38(33):138-145.

[17]Potvin S, Sepehry A A, Stip E. A meta-analysis of negative symptoms in dual diagnosis schizophrenia[J]. Psychol Med, 2006, 36(4):431-440.

[18]Talamo A, Centorrino F, Tondo L, et al. Comorbid substance-use in schizophrenia: relation to positive and negative symptoms[J]. Psychiatry Res, 2006, 86(1):251-255.

[19]Batki S L, Leontieva L, Dimmock J A, et al. Negative symptoms are associated with less alcohol use, craving, and “high” in alcohol dependent patients with schizophrenia[J]. Psychiatry Res, 2008, 105(1–3):201-207.

[20]Schwartz-Lifshitz M, Zalsman G, Giner L, et al. Can We Really Prevent Suicide?[J]. Curr Psychiatry Rep, 2012, 14(6):624-633.

[22]Bushe C J, Taylor M, Haukka J. Mortality in schizophrenia: a measurable clinical endpoint[J]. J Psychopharmacol, 2010, 24(4_suppl):17.

[23]Hor K, Taylor M. Suicide and schizophrenia: a systematic review of rates and risk factors[J]. J Psychopharmacol, 2010, 24(4_suppl):81-90.

[24]Mclean D, Gladman B, Mowry B. Significant relationship between lifetime alcohol use disorders and suicide attempts in an Australian schizophrenia sample[J]. ANZJP, 2012, 46(2):132-40.

[25]Dervaux A, Goldberger C, Gourion D, et al. Impulsivity and sensation seeking in cannabis abusing patients with schizophrenia[J]. Front Psychiatry, 2010,1(2–3):135.

[26]Richard-Devantoy S, Bouyer-Richard A I, Jollant F, et al. Homicide,schizophrenia and substance abuse: a complex interaction[J]. Rev Epidemiol Sante Publique, 2013, 61(4):339-350.

[27]Marija Kudumija Slijep?evi?, Vlado Juki?, Darko Novali? .Alcohol abuse as the strongest risk factor for violent offending in patients with paranoid schizophrenia[J]. Croat Med J,2014,55:156-162.

[28]Lejoyeux M, Nivoli F, Basquin A, et al. An Investigation of Factors Increasing the Risk of Aggressive Behavior among Schizophrenic Inpatients[J]. Front Psychiatry, 2012, 4(97):1-6.

[29]K??ger F, E?sizo?lu A, S?nmez ?, et al. The Relationship between Violence and Clinical Features, Insight and Cognitive Functions in Patients with Schizophrenia[J]. Turk Psikiyatri Derg, 2016, 27(2):1-7.

[30]Poirier S, Legris G, Tremblay P, et al. Schizophrenia patients with polydipsia and water intoxication are characterized by greater severity of psychotic illness and a more frequent history of alcohol abuse[J]. Psychiatry Res,2010, 118(1–3):285-291.

[31]Kern R S, Gold J M, Dickinson D, et al. The MCCB Impairment Profile for Schizophrenia Outpatients:Results from the MATRICS Psychometric and Standardization Study[J]. Psychiatry Res, 2011, 126(1-3):124-131.

[32]Kopera M, Wojnar M, Brower K, et al. Cognitive functions in abstinent alcohol-dependent patients[J]. Alcohol, 2012, 46(7):665-671.

[33]Elizabeth Ralevski PhD, Mayumi O. Gianoli PhD, Melanie Russo BA, et al. Cognitive Deficits in Schizophrenia and Alcoholism: A Review of the Evidence and Findings on the Effects of Treatment on Cognitive Functioning in Patients With Dual Diagnoses[J]. J Dual Diagn, 2012, 8(3):205-217.

[34]Green A I, Zimmet S V, Strous R D, et al. Clozapine for comorbid substance use disorder and schizophrenia: do patients with schizophrenia have a reward-deficiency syndrome that can be ameliorated by clozapine?[J]. Harv Rev Psychiatry, 2009, 6(6):287-296.

[35]Green A I, Chau D T, Keung W M, et al. Clozapine reduces alcohol drinking in Syrian golden hamsters[J]. Psychiatry Res, 2004, 128(1):9-20.

[36]Chau D T, Gulick D, Xie H, et al. Clozapine chronically suppresses alcohol drinking in Syrian golden hamsters[J]. Neuropharmacology, 2009,58(2):351-356.

[37]Chau D T, Ahmed J, Wang T T, et al. Raclopride lessens the ability of clozapine to suppress alcohol drinking in Syrian golden hamsters[J].Neuropharmacology, 2011, 61(4):646-652.

[38]Gulick D, Chau D T, Khokhar J Y, et al. Desipramine enhances the ability of risperidone to decrease alcohol intake in the Syrian golden hamster[J].Psychiatry Res, 2014, 218(3):329-324.

[39]Khokhar J Y, Chau D T, Dawson R, et al. Clozapine reconstructed:Haloperidol’s ability to reduce alcohol intake in the Syrian golden hamster can be enhanced through noradrenergic modulation by desipramine and idazoxan[J]. Drug Alcohol Depend, 2015, 152:277-281.

[40]Chau D T, Khokhar J Y, Gulick D, et al. Desipramine enhances the ability of paliperidone to decrease alcohol drinking[J]. J Psychiatr Res, 2015, 69:9-18.

[41]Khokhar J Y, Green A I. Effects of iloperidone, combined with desipramine,on alcohol drinking in the Syrian golden hamster[J]. Neuropharmacology,2016, 105:25-34.

[42]Stevenson M, Pandor A, Stevens J W, et al. Nalmefene for Reducing Alcohol Consumption in People with Alcohol Dependence: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal[J].Pharmacoeconomics, 2015, 33(8):1-15.

[43]Stafford N. German evaluation says new drug for alcohol dependence is no better than old one[J]. Bmj, 2014, 349:g7544.

[44]Clément P, Bruno L, Rémy B, et al. Risks and Benefits of Nalmefene in the Treatment of Adult Alcohol Dependence: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Published and Unpublished Double-Blind Randomized Controlled Trials[J]. PLoS Med, 2015, 12(12):e1001924.

[45]Fucito L M, Toll B A, Wu R, et al. A preliminary investigation of varenicline for heavy drinking smokers[J]. Psychopharmacology, 2011, 215(4):655-663.

[46]Meszaros Z S, Abdulmalak Y, Dimmock J A, et al. Varenicline treatment of concurrent alcohol and nicotine dependence in schizophrenia: a randomized, placebo-controlled pilot trial[J]. J Clin Psychopharmacol,2013, 33(2):243-247.

[47]Ralevski E, O’Brien E, Jane J S, et al. Treatment With Acamprosate in Patients With Schizophrenia Spectrum Disorders and Comorbid Alcohol Dependence[J]. J Dual Diagn, 2011, 7(1-2):64-73.

[48]Drake R E, Essock S M, Shaner A, et al. Implementing dual diagnosis services for clients with severe mental illness[J]. Psychiatr Serv, 2014, 52(4):469-476.

[49]Bellack A S, Bennett M E, Gearon J S, et al. A randomized clinical trial of a new behavioral treatment for drug abuse in people with severe and persistent mental illness[J]. Arch Gen Psychiatry, 2006, 63(4):426-432.

[50]Haddock G; Barrowclough C; Tarrier N; Moring J; O’Brien R; Schofield N;Quinn J; Palmer S; Davies L; Lowens I; McGovern J; Lewis S. Cognitivebehavioural therapy and motivational intervention for schizophrenia and substance misuse. 18-month outcomes of a randomised controlled trial[J].Br J Psychiatry, 2003, 183(9):418-426.

[51]Drake R E, O’Neal E L, Wallach M A. A systematic review of psychosocial research on psychosocial interventions for people with co-occurring severe mental and substance use disorders[J]. J Subst Abuse Treat, 2008,34(1):123-138.

[52]Swendsen J, Ben-Zeev D, Granholm E. Real-time electronic ambulatory monitoring of substance use and symptom expression in schizophrenia[J].Am J Psychiatry, 2011, 168(2):202-209.

[53]Green A I, Salomon M S, Brenner M J, et al. Treatment of schizophrenia and comorbid substance use disorder[J]. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord,2002, 1(2):129-139.

[54]Varn?s K, Okugawa G, Hammarberg A, et al. Cerebellar volumes in men with schizophrenia and alcohol dependence[J]. Psychiatry Clin Neurosci, 2007,61(61):326-329.

[55]Smith M J, Wang L, Cronenwett W, et al. Alcohol Use Disorders Contribute to Hippocampal and Subcortical Shape Differences in Schizophrenia[J].Schizophr Res, 2011, 131(1-3):174.

[56]Li W, Zhou N, Yu Q, et al. Association of BDNF gene polymorphisms with schizophrenia and clinical symptoms in a Chinese population[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2013, 162B(6):538-545.

[57]Benzerouk F, Gierski F, Gorwood P, et al. Brain-derived neurotrophic factor(BDNF) Val66Met polymorphism and its implication in executive functions in adult offspring of alcohol-dependent probands.[J]. Alcohol, 2013,47(4):271-274.

[58]Cheah S Y, Lawford B R, Young R M, et al. BDNF SNPs are implicated in comorbid alcohol dependence in schizophrenia but not in alcoholdependent patients without schizophrenia[J]. Alcohol Alcohol, 2014,49(5):491-497.

[59]Chambers R A, Krystal J H, Self D W. A neurobiological basis for substance abuse comorbidity in schizophrenia.[J]. Bio Psychiatry, 2001, 50(2):71-83.

[60]Kelley A E. Ventral striatal control of appetitive motivation: role in ingestive behavior and reward-related learning.[J]. Neurosci Biobehav Rev, 2004,27(8):765-776.

[61]Berg S A, Czachowski C L, Chambers R A. Alcohol seeking and consumption in the NVHL neurodevelopmental rat model of schizophrenia.[J]. Behav Brain Res, 2011, 218(2):346-349.

[62]Jeanblanc J, Balguerie K, Coune F, et al. Light alcohol intake during adolescence induces alcohol addiction in a neurodevelopmental model of schizophrenia.[J]. Addict Biol, 2014, 20(3):490-499.

[63]Thompson J L, Urban N, Slifstein M, et al. Striatal dopamine release in schizophrenia comorbid with substance dependence[J]. Mol Psychiatry,2013, 18(8):909-915.