楊浩森，雙衛(wèi)兵，仝煦楠 （山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西太原030001）

0 引言

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，是由胰島素分泌缺陷或其生物作用受損所致。長期高血糖可導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害。國際糖尿病聯(lián)合會指出，2015年全球有4.15億成年人患有糖尿病，到2040年預(yù)計會增長至6.42億［1］。糖尿病因其高發(fā)病率及致死率已成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，給個人及社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。腎細(xì)胞癌（renal cell cancer，RCC）是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，占成人所有惡性腫瘤的2%～3%［2］，其發(fā)病率和死亡率以每十年2%～3%的速率上升［3］。美國癌癥協(xié)會的最新數(shù)據(jù)顯示，2017年，美國新發(fā)腎癌患者63 990例，死亡腎癌患者14 400例，發(fā)病率位列男性惡性腫瘤的第6位，女性惡性腫瘤的第10位，男性發(fā)病率較2016年上升1位，女性發(fā)病率與去年持平［4］。同樣是危害性較高的兩種疾病，這兩者之間是否存在著一定的關(guān)聯(lián)？

大量的流行病學(xué)研究表明，糖尿病能顯著增加結(jié)直腸癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、腎癌、絕經(jīng)后的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險［5－8］。 Habib 等［9］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者較正常人群更易發(fā)生腎癌，其中14%的腎癌患者患有糖尿病，是正常人群患糖尿病的5倍。本文就腎癌和糖尿病的相關(guān)性研究綜述如下。

1 糖尿病與腎癌共同的潛在危險因素

1.1 年齡年齡是糖尿病和腎癌的共同危險因素，流行病學(xué)證實大多數(shù)的腫瘤和糖尿病的發(fā)病率是隨著年齡的增長而增加的，特別是當(dāng)今世界老齡化問題的不斷加重。糖尿病在中國，以40～59歲為高發(fā)年齡段。腎癌的發(fā)病年齡可見于各年齡段，高發(fā)年齡段為50～70歲［10］。 可見在50～59歲年齡段兩者均為高發(fā)年齡段。

1.2 性別男性比女性容易罹患糖尿病。除去某些性別相關(guān)的癌癥（如前列腺癌、睪丸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等），絕大多數(shù)腫瘤均常見于男性。但Joh等［11］認(rèn)為2型糖尿病與女性腎細(xì)胞癌的風(fēng)險增加獨(dú)立相關(guān)。具有糖尿病病史的女性比男性具有更高的腎癌發(fā)病率［9，12］。在日本的癌癥風(fēng)險評估協(xié)作隊列研究中納入了46 462名男性和64 326名女性也獲得了類似的結(jié)果［13］。

1.3 種族不同種族人群的腫瘤和糖尿病的發(fā)病率存在著明顯差異，這可能與遺傳因素、醫(yī)療環(huán)境（包括篩查、病例報告等）等因素有關(guān)。有關(guān)不同種族中腎癌與糖尿病的相關(guān)性尚缺乏有價值的資料。

1.4 肥胖肥胖是發(fā)生糖尿病（主要是2型糖尿?。┑闹匾ｋU因素之一。在長期肥胖的人群中，糖尿病的患病率明顯增加，可高達(dá)普通人群的5倍以上。世界癌癥研究基金（World Cancer Research Fund，WCRF）列出與肥胖相關(guān)的 10種癌癥就包括腎癌［14］。 有研究［15］提示，肥胖是糖尿病合并腎癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，體重指數(shù)（body mass index，BMI）的增加會導(dǎo)致人群患腎細(xì)胞癌的風(fēng)險增加，這可能與血清中游離雌激素的濃度增加有關(guān)?？梢姺逝质荄M和RCC的共同危險因素。

1.5 高血壓糖尿病患者常并發(fā)高血壓，高血壓可增加動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、腎病及視網(wǎng)膜病變的危險性及疾病進(jìn)程，明顯影響人類的健康及疾病的預(yù)后。Zucchetto等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者患腎癌的風(fēng)險明顯增加，高血壓和使用抗高血壓藥物可能是腎癌的獨(dú)立危險因素。且血壓與腎癌風(fēng)險之間存在直接關(guān)聯(lián)，具有明顯的劑量?風(fēng)險關(guān)系。

1.6 吸煙吸煙是2型糖尿病的獨(dú)立危險因素之一。研究結(jié)果顯示，無論是主動吸煙還是被動吸煙，患2型糖尿病的風(fēng)險都會增加［17］。吸煙與癌癥的關(guān)系極為密切，吸煙者癌癥的發(fā)病率較不吸煙者高7～11倍，尤其是肺癌與吸煙的關(guān)系更為密切，而腎癌被認(rèn)為是與煙草有關(guān)的惡性腫瘤，約有20%的病例歸因于吸煙［18］。 Hunt等［19］的研究表明，吸煙可以增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險，且男性比女性的發(fā)病風(fēng)險更高。

1.7 飲食低糖飲食對2型糖尿病患者血糖控制大有益處［20］，而高鈉飲食和低攝入量會增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險［21］。高纖維攝入量、植物性食物和魚可增加機(jī)體對胰島素的敏感性，而高脂飲食會使脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗，科學(xué)合理的飲食結(jié)構(gòu)可減少腫瘤的發(fā)病風(fēng)險，同時也被認(rèn)為有利于防止2型糖尿病。

1.8 運(yùn)動流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，適量運(yùn)動不但可以減輕體質(zhì)量，還可以增加胰島素的敏感性，降低2型糖尿病的患病風(fēng)險。觀察性研究［22］發(fā)現(xiàn)，與很少運(yùn)動或根本不運(yùn)動的人相比，經(jīng)常做運(yùn)動的人患腎癌的風(fēng)險要低23%。增加運(yùn)動量可降低腎細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險?？梢娺\(yùn)動在降低糖尿病及腎癌發(fā)病發(fā)面是有益的。

2 糖尿病促腎癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性機(jī)制

2.1 胰島素抵抗和高胰島素血癥胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病最主要的特征，由于各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥。胰島素是胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的一種肽類激素，是碳水化合物和脂肪代謝的重要調(diào)節(jié)因子。高胰島素可提高胰島素樣生長因子?1（insulin?like growth factor 1，IGF?1）的水平，而IGF?1可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化，并抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［23］，增強(qiáng)其促進(jìn)有絲分裂的作用，誘發(fā)腎癌。另有研究［24］發(fā)現(xiàn)，胰島素及IGF?1水平的升高還會增加血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth fac?tor，VEGF）的分泌，上調(diào) VEGF的表達(dá)，誘發(fā)腫瘤新生血管的生成，導(dǎo)致腎癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。IGF?1和腎癌的關(guān)系也在體外實驗中得到了明確的證實［25］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)（主要與高胰島素血癥相關(guān)）與腎癌風(fēng)險增加相關(guān)［26］。 Dellon 等［27］發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥可以增加磷酸化，通過胰島素受體激活蛋白激酶B（protein kinase B，又稱AKT）和胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellar signal regulated kinase，ERK）通路，促進(jìn)了腎癌的發(fā)生和發(fā)展。綜上所述，長期升高的胰島素水平可以影響胰島素和IGF信號通路，從而促進(jìn)腎癌的發(fā)生發(fā)展。

2.2 高血糖流行病學(xué)研究［28］表明高血糖能夠增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險。高血糖不僅可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，而且可以誘導(dǎo)正常細(xì)胞突變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。生理情況下，絕大對數(shù)細(xì)胞以短鏈脂肪酸、氨基酸、葡萄糖為原料進(jìn)行有氧代謝和無氧酵解，而癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的糖代謝不同，表現(xiàn)為以葡萄糖為原料進(jìn)行無氧糖酵解，因此持續(xù)的高血糖可以不同程度地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長［29－30］。 研究［31］發(fā)現(xiàn)，高血糖不僅能夠為腫瘤細(xì)胞的增殖提供充分的營養(yǎng)物質(zhì)，還可以調(diào)節(jié)膽固醇代謝、Ras系統(tǒng)及激活蛋白激酶系統(tǒng)，從而產(chǎn)生致癌作用。糖尿病患者長時間受高血糖的刺激，致使毛細(xì)血管基膜增厚，通透性降低，細(xì)胞線粒體的呼吸酶受損，從而導(dǎo)致細(xì)胞呼吸功能發(fā)生障礙，無氧糖酵解功能增強(qiáng)，正常細(xì)胞為適應(yīng)這種狀態(tài)而逐漸惡變［32］。 腎癌細(xì)胞系的體外研究［33］表明，高濃度的血糖水平增強(qiáng)調(diào)節(jié)與促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移相關(guān)基因的表達(dá)。此外，高血糖還會誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生更多的胰島素、胰島素樣生長因子和炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)腎癌細(xì)胞的生長［34］。

2.3 慢性炎癥糖尿病可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和提高氧化應(yīng)激而增加腎癌的風(fēng)險［35］。糖尿病造成機(jī)體的長期代謝紊亂，引起腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α）、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、白介素家族（IL?6、IL?8、IL?10）、巨噬細(xì)胞炎 癥 蛋白?1 （ macrophage inflammatory protein?1，MIP?1）、單核細(xì)胞趨化蛋白?1（monocyte chemoattrac?tant protein?1，MCP?1） 以及 C 反應(yīng)蛋白（C?reaction protein，CRP）等一系列促炎因子的釋放，均可誘發(fā)自由基的增加，促進(jìn)氧化應(yīng)激，使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。更有流行病學(xué)研究［36］表明慢性炎癥疾病與癌癥的發(fā)生發(fā)展密不可分，可在癌癥發(fā)展的各個階段通過多種機(jī)制發(fā)揮作用。最新研究［37］發(fā)現(xiàn)，白介素?32（IL?32）是參與炎癥和癌癥發(fā)展的新型細(xì)胞因子，主要由病原體和促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)，涉及多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，包括腎癌，食管癌和肝細(xì)胞癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨肉瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌和甲狀腺癌。此外，促炎因子的釋放會抑制單核?巨噬細(xì)胞的吞噬功能和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解功能，使機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫功能受損，增加患腫瘤的風(fēng)險［38］。

2.4 激素水平改變糖尿病可誘導(dǎo)患者體內(nèi)激素水平發(fā)生改變，增加了與內(nèi)分泌相關(guān)的腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。例如，女性糖尿病患者由于其體內(nèi)胰島素抵抗，引起性激素結(jié)合球蛋白水平降低，內(nèi)源性性激素水平升高，從而促使激素依賴性腫瘤的發(fā)生。有研究［39］表明，內(nèi)源性雌激素水平升高可導(dǎo)致腎癌的進(jìn)一步發(fā)展。

2.5 免疫功能降低糖尿病患者體內(nèi)存在細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)［40］。免疫功能受損、免疫監(jiān)視作用減弱，突變的腫瘤細(xì)胞能逃逸宿主的免疫監(jiān)視而繼續(xù)存活、增生，繼而誘發(fā)惡性腫瘤。

2.6 降糖藥物臺灣的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，使用α?葡萄糖苷酶抑制劑能增加腎癌的發(fā)病風(fēng)險（OR＝4.31；95%CI：1.07～17.3）［41］。 現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍能夠減少癌癥的發(fā)病率和死亡率。最新研究［42］發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍能夠有效降低2型糖尿病患者患腎癌的風(fēng)險。但是，Becker等［43］的研究發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍或其他抗糖尿病藥物與腎癌的發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。

3 糖尿病對腎癌的影響

研究［44－45］結(jié)果表明，與沒有糖尿病的單純腎細(xì)胞癌患者相比，糖尿病合并腎癌患者具有更短的總生存率（overall survival，OS），更高的復(fù)發(fā)率，更多數(shù)量的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和更高的死亡風(fēng)險。Chen等［46］的薈萃分析也證實，糖尿病合并腎癌患者的OS，腫瘤特異性生存率（cancer specific survival，CSS）和無復(fù)發(fā)生存率（recurrent free survival，RFS）比單純腎癌患者更差。Otunctemur等［47］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并腎癌的患者中，51%的患者腫瘤大小超過7 cm，54%的患者腫瘤等級超過Fuhrman分級Ⅲ級，而在單純腎細(xì)胞癌的患者中，二者的比例分別為35%和30%，說明糖尿病合并腎癌患者的腫瘤體積更大，F(xiàn)uhrman分級更高，腫瘤的侵襲性更強(qiáng)。腎細(xì)胞癌的主要亞型（80%）是來源于腎小管上皮細(xì)胞的透明細(xì)胞型［48］，Habib等［9］的數(shù)據(jù)也表明，糖尿病合并腎癌的患者中，大多數(shù)腫瘤（92%，P＝0.01）的類型是透明細(xì)胞型，提示糖尿病可能增加腎透明細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險。

4 結(jié)語

腎癌和糖尿病的發(fā)病率均在不斷增加，罹患腎癌，特別是糖尿病患者中腎癌高發(fā)應(yīng)該引起廣泛關(guān)注。盡管糖尿病和腎癌之間的關(guān)系可能會被一系列混雜因素所干擾，但兩者之間仍有著密切的關(guān)系，臨床實踐中糖尿病患者早期和仔細(xì)篩查對于預(yù)防腎癌是必要的。目前對腎癌和糖尿病相關(guān)性的研究較少，有關(guān)腎細(xì)胞癌與糖尿病的關(guān)系以及具體機(jī)制有待更深入的研究。

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