王 勇，徐 強，趙 傳，朱玉輻 （徐州醫(yī)科大學，徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)外科37病區(qū)，江蘇 徐州000）

0 引言

腦膠質瘤是顱內最常見的呈浸潤性生長的惡性腫瘤，占全部顱內腫瘤的 40%～50%［1－2］，與正常組織界限不清，使得手術全切除難度較大，而殘存腫瘤細胞是復發(fā)的基礎。研究［3］顯示90%腫瘤復發(fā)位于腫瘤強化邊緣外2～3 cm的區(qū)域內。膠質瘤常常有非強化成分侵入到周圍正常腦組織中［4］。20世紀80年代，Kelly等［5］通過立體定向活檢術發(fā)現(xiàn)在膠質瘤外周水腫帶內有腫瘤細胞。因此腦膠質瘤邊界的確定及全切腫瘤是當今神經(jīng)外科醫(yī)生的共同愿望。

1 術前相關影像學輔助檢查確認腦膠質瘤邊界

1.1 氫質子磁共波譜分析（proton magnetic reso?nance spectroscopy，1H?MRS）通過檢測活體組織內器官能量代謝、生化改變以及化合物定量分析獲得腦膠質瘤代謝邊界［6］。由于膠質瘤細胞的旺盛增長導致鄰近正常神經(jīng)元破壞或被腫瘤細胞所取代，從而神經(jīng)元數(shù)量絕對或相對減少，表現(xiàn)為NAA峰下降，在膠質瘤的各個級別中均可出現(xiàn)Cho明顯升高，反映了膠質細胞密度較正常神經(jīng)組織高。在膠質瘤中，NAA／Cr值減小，Cho／Cr值增大；而在瘤周水腫區(qū)（peritumoral brain edema，PTBE），既無 NAA／Cr值減小，亦無Cho／Cr值增大，因此可將腫瘤與瘤周水腫區(qū)區(qū)分開來。Croteau等［7］通過對31例膠質瘤的腫瘤組織病理學與1H?MRS的比較，總結出1H?MRS能夠反映膠質瘤的邊界范圍，并且指出1H?MRS將會成為精確估計膠質瘤病變范圍的重要手段。Usinskiene等［8］通過系統(tǒng)性的文獻分析發(fā)現(xiàn)不同級別的所有膠質瘤中 NAA／Cho值均小于 1，Cho／Cr值大于 1，在高級別膠質瘤中Cho／Cr值增大遠比在低級別膠質瘤中要大的多（圖1）。Li等［9］通過對35例腫瘤組織的研究也發(fā)現(xiàn)在所有腫瘤組織中NAA／Cr值均減小，Cho／Cr值均增大，無論腫瘤中心區(qū)還是邊緣強化區(qū)都有這樣的特殊現(xiàn)像，但在遠離瘤周水腫區(qū)均沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。所以，1H?MRS可以用來區(qū)分膠質瘤的腫瘤浸潤區(qū)和瘤周的水腫區(qū)。

圖1 MRS顯示腫瘤強化邊緣區(qū)域近瘤周區(qū)未強化部分NAA／Cho＜1，Cho／Cr＞1，提示存在腫瘤細胞的浸潤

1.2 磁共振彌散加權成像（difusion weighted ima?ging，DWI）DWI能夠顯示病理狀態(tài)下水分子擴散運動的改變，定量計算水分子的擴散速度有助于疾病的診斷。Kang等［10］研究認為：由于腦膠質瘤的級別越高，細胞密度越大，核漿比越大，水分子擴散受限愈明顯，表現(xiàn)擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值越低，DWI信號越高，ADC圖呈相對低信號；反之，則ADC值越高，DWI信號越低，ADC圖呈相對高信號。鄒啟桂等［11］通過對20例膠質瘤的ADC值對比研究發(fā)現(xiàn)高級別膠質瘤近瘤周水腫區(qū)存在膠質瘤細胞。同時還發(fā)現(xiàn)，高級別膠質瘤近瘤周水腫區(qū)Cho／Cr值和ADC值之間負相關，結合較高的 Cho／Cr值和較低的ADC值，可以預測高級別膠質瘤近瘤周水腫區(qū)（距腫瘤強化邊界1 cm以內）存在腫瘤細胞浸潤，可以作為常規(guī)MRI的補充，確認腫瘤邊界。

1.3 磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）PWI是基于團注對比劑追蹤技術，當團注順磁性對比劑進入毛細血管床時，組織血管腔內的磁敏感性增加，引起局部磁場的變化，通過PWI信號高低來反映組織血液灌注的情況，間接反映組織的微血管分布情況［12］。高級別膠質瘤的瘤體最大灌注血容量值rCBVmax明顯高于低級別膠質瘤。 Guzmán?De?Villoria等［13］通過對120例膠質瘤行 PWI成像證實了高級別膠質瘤的瘤體血流灌注量明顯高于低級別膠質瘤。Hakyemez等［14］發(fā)現(xiàn)膠質瘤灶周水腫帶中存在浸潤的腫瘤細胞和新生血管而表現(xiàn)為高灌注，但灶周水腫帶內無膠質瘤浸潤的正常腦組織細胞，造成周圍血管受壓從而表現(xiàn)為低灌注，借此，有助于鑒別腦膠質瘤灶周水腫帶內是否存在腫瘤組織的浸潤。

1.4 磁共振擴散張量成像（diffusion tensor ima?ging，DTI）DTI是通過測量生物組織內水分子的彌散程度來評價生物組織結構和生理狀態(tài)，使用這種方法可以定量評價腦膠質瘤PTBE的彌散改變特點，不但可以檢測腦內水分子彌散的程度，而且可以通過ADC描述組織中的水分子擴散運動狀況與各向異性值（fractional anisotropy，F(xiàn)A）定量檢測水分子彌散的方向性改變特點，可較DWI更準確地了解組織結構的彌散特點，研究［15］發(fā)現(xiàn)FA值能夠提示白質纖維的損害程度。Goebell等［16］通過對23例星形細胞腫瘤（低級別11例，高級別12例）的FA值行統(tǒng)計學比較后，發(fā)現(xiàn)高級別膠質瘤瘤周FA值比低級別膠質瘤瘤周FA值低，這表明在低級別腫瘤周邊的纖維束相對完整，而高級別膠質瘤周圍的纖維束明顯受到腫瘤浸潤和破壞。Papageorgiou等［17］通過對38例膠質瘤（低級別11例，高級別27例）的FA值測定后也發(fā)現(xiàn)低級別膠質瘤瘤周FA值高，而在高級別膠質瘤瘤周FA值低。Stadnik等［18］通過對11例膠質瘤研究發(fā)現(xiàn)在膠質瘤瘤周水腫帶外白質處有一環(huán)形FA值升高帶，而在腫瘤中心、近瘤周水腫區(qū)FA值低。所以通過測量FA值的大小也可以區(qū)分膠質瘤的腫瘤浸潤邊界。DTI還可以對白質纖維束的形態(tài)進行直觀顯示。觀察腫瘤的直接侵犯破壞和占位效應所致的纖維束的推壓移位。結合FA圖、方向編碼彩色（direc?tion encoded color，DEC）圖和彌散張量纖維束成像技術（diffusion tensortractography，DTT）圖，能夠清楚顯示瘤周白質的異常位置，更能顯示出遠距離的白質纖維束因占位效應所致的位置異常。Chen等［19］用DTI對18例膠質瘤的DTT圖像分析，發(fā)現(xiàn)低級別膠質瘤中鄰近的神經(jīng)纖維束受推移，受侵潤程度輕，而神經(jīng)纖維束的破壞主要出現(xiàn)在高級別膠質瘤中。Chen等［20］通過對10例位于語言區(qū)的膠質瘤患者行兩張量的無跡卡爾曼濾波（two?tensor unscented Kalman filter，UKF）成像和 DTT對比后發(fā)現(xiàn)UKF成像能夠在膠質瘤瘤周水腫區(qū)對白質纖維進行更好的成像（圖2），從而能夠更加準確地判斷膠質瘤瘤周白質纖維受損的程度。從兩者的研究中，通過對兩種成像技術的聯(lián)合運用可以更直觀地發(fā)現(xiàn)瘤周區(qū)腫瘤細胞浸潤的程度，從而有助于確認膠質瘤瘤周腫瘤細胞浸潤區(qū)與瘤周水腫區(qū)正常組織的界限。

圖2 DTT和UKF對膠質瘤瘤周水腫區(qū)周圍白質纖維束的成像

1.5 血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen?level dependent functional magnetic resonance ima?ging，BOLD?fMRI）BOLD?fMRI主要是利用血液中內源性氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白之間的轉換來顯示局部腦皮層功能活動的成像技術。BOLD?fM?RI既能顯示運動皮層功能區(qū)和感覺功能區(qū)，也能區(qū)分腦膠質瘤和正常腦組織，尤其是膠質母細胞瘤病變側的BOLD信號比對側正常腦組織信號降低；H?berg等［21］通過對25例膠質瘤研究發(fā)現(xiàn)，距離腫瘤邊緣＞10 mm的重要語言區(qū)，術后失語的可能性很小。 Kundu等［22］通過對 49例患者的 BOLD?fMRI與術中皮質激活圖對照分析，同樣也發(fā)現(xiàn)重要語言區(qū)（Broca區(qū)和Wernicke區(qū)）距離腫瘤邊緣≤1 cm范圍內，術后失語的可能性很大。皮質運動功能區(qū)也有同樣類似的結果，距離腫瘤邊緣在1 cm以內的，術后功能被破壞的可能性很大［23］。通過上述資料顯示，可以發(fā)現(xiàn)對皮質功能區(qū)的膠質瘤行BOLD?fMRI檢查有助于辨認膠質瘤的邊界。

1.6 11C?蛋氨酸?PET／CT11C?蛋氨酸?PET／CT 是利用膠質瘤組織中的腫瘤細胞對其吸收后產(chǎn)生的化學特性，而正常腦組織對其吸收后產(chǎn)生的化學特性可以忽略不計的特點，在PET／CT上紅色熒光區(qū)域來顯示腫瘤及其邊界。11C?蛋氨酸?PET／CT圖像可以顯示膠質瘤瘤周范圍，依據(jù)膠質細胞浸潤周圍正常組織的特點，可以認為膠質瘤真正的邊界在T2?flair圖像上的水腫區(qū)外圍。Susheela等［24］通過對1例腦膠質瘤患者的行11C?蛋氨酸?PET／CT和常規(guī) MRI檢查對比發(fā)現(xiàn)，膠質瘤瘤周范圍不僅大于膠質瘤在T1強化上的病灶范圍，而且也大于膠質瘤在T2?flair圖像上的水腫區(qū)（圖 3）。 Matsuo等［25］通過對 32例膠質瘤患者的放射治療效果總結，放療的范圍包括膠質瘤周邊正常組織范圍至少在T2?flair圖像上的水腫區(qū)及T1強化上的病灶外2 cm，這樣可以獲得很好的放療效果。

圖3 A和 B圖像對比（紅圈標記為11C?Methionine?PET大于T2Flair的腫瘤邊界）；C和D圖像對比（膠質瘤細胞被11C?Methionine?PET標記的綠圈約為T1增強標記的藍色圈的3倍）；B和D圖像（淡綠色標記為T2Flair、大于T1增強的腫瘤邊界）

2 術中輔助技術協(xié)助外科醫(yī)生確認腦膠質瘤的邊界

術前相關檢查在一定程度上幫助神經(jīng)外科醫(yī)生確定了膠質瘤的邊界，術者可以利用 “雕刻式”切除手術的策略和方法。該理念是根據(jù)膠質瘤生物學行為和周圍腦組織的解剖結構、血供情況等，嚴格按照腫瘤與周邊組織的界面和腫瘤沿白質纖維的走行方向做順勢的“雕花鏤空”式切除，爭取在保留功能的前提下盡量多的切除腫瘤。術者感受切除腫瘤過程中吸引器吸力、組織的軟硬質地、腦組織顏色、血管對雙極電凝灼閉的反應等細微變化，可以很好地判斷腫瘤的邊界。腫瘤和瘤周水腫組織在顏色和質地上有所不同，通常腫瘤組織呈灰白色、灰黃色或灰紅色，而正常腦組織顏色較淺，呈白色或黃白色。腫瘤周邊的水腫帶多質地稀軟［26］。在一項Meta分析統(tǒng)計中，在常規(guī)白光顯微鏡下膠質瘤患者的總體全切率約為36%［27］。所以為了能在安全的前提下實現(xiàn)更大限度地全切腫瘤組織需要聯(lián)合運用多種技術來輔助確認腫瘤組織（圖4）。

圖4 術中黃熒輔助切除腫瘤組織（白光下見腫瘤組織呈灰白色、質韌）

首先在神經(jīng)立體定向及導航技術的應用下，有助于判斷手術涉及部位的重要顱腦結構與腫瘤組織的相互關系，勾畫出腫瘤三維輪廓，大大提高了手術的精確度和腫瘤組織的切除率。但是當術中硬腦膜被打開后，隨著腦脊液的釋放，腦組織的移位給外科醫(yī)生對腫瘤邊界的確認又帶來了巨大的挑戰(zhàn)。由此，近年來術中超聲、超聲造影、術中MRI、熒光等輔助技術誕生了。MRI可以在術中對膠質瘤組織進行實時成像，從而指導外科醫(yī)生更大程度地切除腫瘤組織，在術中MRI的協(xié)助下其總體的全切率可達到70%左右［27］。然而術中MRI的應用需要復合手術室，對醫(yī)院的硬件要求非常高，患者承擔的費用較大，一時之間難以實現(xiàn)全面推廣。而術中超聲及超聲造影的應用具有花費少的優(yōu)點。術中超聲在一定程度上可以用來指導手術切除范圍，但是殘瘤、局部血栓和瘢痕等使其對膠質瘤邊界的確認不是那么理想，而術中超聲造影可以彌補其不足［28］，術中超聲造影可以幫助確定腫瘤邊界，在術中實時辨別腫瘤組織、膠質增生帶、瘤周水腫區(qū)組織和正常腦組織，使腫瘤的邊界相對清晰。腫瘤切除后行超聲造影檢查也可協(xié)助了解腫瘤的切除情況，判斷有無腫瘤殘余，大大提高了腫瘤切除率［29］，其總體的全切率可達到 73.4%［27］。 黃熒光模式下的熒光素鈉標記膠質瘤組織能幫助術者判斷高級別膠質瘤的邊界，強熒光組織對應的高級別膠質瘤有很好的敏感度和特異度，術中應盡量切除強熒光組織，提高腫瘤的全切率，總體的全切除率可達84.4%［27］。但是對于低級別膠質瘤熒光顯影不明顯，不能完全依賴黃熒光進行低級別膠質瘤的切除。

相比上述輔助新技術，在2017年5月10日，美國FDA剛批準認可的5?aminolevulinic acid hydrochlo?ride（5?ALA HCL）具有更高的安全性和可行性，可以更準確地評估腫瘤邊界，更大程度地減少患者的花費。最終實現(xiàn)真正意義上的全切除腫瘤，延長患者的無進展生存期，提高總體生存率。5?ALA熒光引導技術對判斷惡性膠質瘤的邊界具有較高的準確性，強的紅色熒光代表腫瘤中心的實體部分，在不影響神經(jīng)功能的前提下，術中應該全部切除。弱的粉色熒光或淡粉色熒光代表浸潤性的腫瘤，是否應該全切尚存在一定的爭議［30］。對于弱的粉色熒光或淡粉色熒光區(qū)的實體部分是否應該切除，術中快速病理結果可能彌補其微小的不足之處。5?ALA的另一優(yōu)點是可以區(qū)分低級別非強化的膠質瘤中的惡性組織成分，實現(xiàn)早期切除腫瘤組織，降低復發(fā)率，延長無進展生存期，提高總體生存率和生活質量。未來研究的熱點是如何進一步提高5?ALA熒光的敏感性和特異性，以更準確地判斷惡性膠質瘤的邊界，同時將該技術應用于低級別的膠質瘤手術中。

3 總結與展望

對于位于非重要功能區(qū)的膠質瘤，1H?MRS可通過對組織代謝物質濃度的監(jiān)測來區(qū)分膠質瘤的腫瘤浸潤區(qū)和瘤周的水腫區(qū)；DWI可以預測高級別膠質瘤近瘤周水腫區(qū)（距腫瘤強化邊界1 cm以內）存在腫瘤細胞浸潤，可以作為常規(guī)MRI的補充，確認腫瘤的邊界；PWI可以用于區(qū)分高級別與低級別的膠質瘤，同時還可以發(fā)現(xiàn)鑒別腦膠質瘤周圍水腫帶中是否存在腫瘤組織的浸潤。對位于上下行傳導束周圍的膠質瘤，DTI更能發(fā)揮其作用。DTI通過對FA值的測定可以估計膠質瘤周圍水腫帶內白質纖維的損害程度。DTI還可通過DTT圖和UKF圖來直觀地顯示纖維束的形態(tài)，從而更加準確地判斷膠質瘤瘤周白質纖維受損的程度。對位于皮質功能區(qū)的膠質瘤，BOLD?fMRI可以辨認腫瘤的邊界與功能區(qū)的關系（浸潤和或壓迫），實現(xiàn)保留重要功能的前提下實現(xiàn)腫瘤的最大切除，提高患者生活質量，降低復發(fā)率。最終可認為在高級別腦膠質瘤T1強化邊緣外10 mm內存在腫瘤細胞浸潤，手術切除1 cm內的膠質瘤瘤周組織是可行的，而對于需要放療的患者可以把放療靶區(qū)擴大到膠質瘤強化邊緣外2 cm，這樣可以獲得很好的放療效果。本文通過對大量文獻的復習，認為在膠質瘤T1強化邊緣外10 mm內存在腫瘤細胞的浸潤，10 mm之外是否存在膠質瘤腫瘤細胞的浸潤有待大樣本的進一步研究。同時在術中輔助技術的協(xié)助下，可幫助神經(jīng)外科醫(yī)生在術中確認需切除膠質瘤的最大范圍，尤其在5?ALA和術中病理的廣泛應用之后，可以實現(xiàn)腫瘤的全切，減少腫瘤組織的殘留，降低腫瘤復發(fā)率，延長患者無進展生存期，提高總體生存率和生活質量。

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