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精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神疾病，目前認(rèn)為其終生發(fā)病率為1%[1]，其發(fā)病率和死亡率均較高，給家庭與社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。據(jù)統(tǒng)計，在全球非致命疾病負(fù)擔(dān)排名中位列第10位，2000年上升至第 7位[3]。精神分裂癥目前主要的治療手段是長期大量應(yīng)用抗精神病藥物[4]，這在大多數(shù)精神分裂癥病人的治療中是有效的[5]，但是仍有相當(dāng)一部分精神分裂癥病人只有部分臨床癥狀得以改善[6-7]。而在精神分裂癥的治療中，陽性癥狀通?？梢酝ㄟ^治療而緩解，陰性癥狀則更傾向于遷延為慢性，嚴(yán)重?fù)p害精神分裂癥病人的社會功能，降低其生活質(zhì)量[8]，是目前精神分裂癥治療領(lǐng)域面臨的主要難點(diǎn)之一[9]。為了解決這一難題，國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)使用了各種心理藥理學(xué)組合策略，包括使用抗精神病藥物聯(lián)合抗抑郁藥以治療精神分裂癥[10-11]。國外已有學(xué)者研究表明，抗抑郁藥對精神分裂癥陰性癥狀有效[12-14]。而在2003年美國《臨床精神病學(xué)雜志》發(fā)表的《專家共識指南》中指出，推薦抗精神病藥物聯(lián)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)以治療精神分裂癥的陰性癥狀[15]。 Sepehry等[16]研究證實，向抗精神病藥物添加SSRIs藥物可以改善精神分裂癥病人的陰性癥狀。本研究綜述齊拉西酮膠囊和舍曲林片在精神分裂癥治療中的應(yīng)用。

1 齊拉西酮膠囊的藥理機(jī)制及對心電圖QTc間期的延長作用

1.1 藥理機(jī)制 齊拉西酮膠囊屬苯異噬哇呱嗦類衍生物，是目前臨床上常用的第二代抗精神病性藥物。齊拉西酮膠囊由于其與眾不同的受體作用特點(diǎn)從而起到不同的臨床作用，使其與同類藥物相比具有更好的臨床治療效果[17-19]。齊拉西酮膠囊能強(qiáng)效阻斷D2受體、激動5-羥色胺(5-HT)受體回吸收，因而能迅速控制激越癥狀；阻斷邊緣系統(tǒng)D2受體，提示能較好地能控制精神分裂癥陽性癥狀；阻斷5-HT與D2受體的比值高，因此能較有效改善精神分裂癥的陰性癥狀；強(qiáng)效激動5-HT1A受體，中效阻斷NE回收，進(jìn)而激動α2受體、β2受體，故能有效改善認(rèn)知功能；強(qiáng)效激動5-HT1A受體，可起到抗焦慮的作用；高度阻斷5-HT1D和5-HT2C受體，能有效改善抑郁癥狀；對腎上腺素α1受體、組胺H1受體、膽堿能M1受體僅有輕度親和性，提示較少引起直立性低血壓、嗜睡或泌乳素變化。此外，齊拉西酮膠囊對血脂、血糖代謝的影響較小，較少引起體重的增加，甚至有導(dǎo)致體重下降的作用[20-23]，從而減少因體重增加等副作用導(dǎo)致的病人依從性差的問題，降低由此引發(fā)的代謝綜合征。

1.2 延長心電圖QTc間期的作用 隨著齊拉西酮膠囊在臨床的應(yīng)用越來越廣泛，其對QTc間期的影響也越來越受到人們的關(guān)注[24]。QTc間期是一個心率校正值，其延長被認(rèn)為是一種藥物致心律失常潛能的標(biāo)志物，與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsades de pointes，TdP)的風(fēng)險增加有關(guān)[25]，且是目前決定發(fā)展為TdP和心臟死亡風(fēng)險的唯一指標(biāo)[26]。有研究認(rèn)為，隨著QTc間期的延長，TdP出現(xiàn)的風(fēng)險可能呈指數(shù)級增長[27-28]。而TdP作為一種潛在的致命性心律失常，顯然對精神分裂癥病人的生命安全造成嚴(yán)重的威脅。有研究表明，某受試者在口服 3 240 mg(通常治療劑量的20倍)齊拉西酮膠囊后，并且在攝取后 4 h，6 h和 9 h獲得的心電圖顯示最大QTc間隔延長 20.3 ms[29]。Harrigan等[30]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，予受試者服用齊拉西酮膠囊 160 mg/d，在觀察的第15天其QTc間期較基線時可平均延長 15.9 ms。且齊拉西酮膠囊對QTc間期的延長作用與齊拉西酮膠囊的使用劑量呈正相關(guān)，即隨著使用劑量的增加，對QTc間期延長作用也隨之增加[31]。

2 SSRIs藥物在精神分裂癥中的應(yīng)用

盡管在最近幾十年里，將抗抑郁藥物應(yīng)用到精神分裂癥病人陰性癥狀的治療中已經(jīng)成為一項深入研究的主題，但關(guān)于其有效性的證據(jù)仍然存在爭議[32], 然而，在實際臨床工作中，抗抑郁藥往往被臨床醫(yī)生常規(guī)應(yīng)用在精神分裂癥的治療中[33-34]。

2.1 氟伏沙明 Chaichan等[35]將20例精神分裂癥受試者隨機(jī)分為實驗組與對照組，其中實驗組給予口服奧氮平15 mg/d聯(lián)用氟伏沙明 50 mg/d，對照組給予奧氮平 15 mg/d 聯(lián)用安慰劑，并進(jìn)行了為期6周的隨訪觀察，實驗結(jié)果顯示在第4周、第6周時實驗組的簡明精神病評定量表(BPRS)總分和BPRS一般精神病理學(xué)評分顯著低于對照組，而在各時點(diǎn)兩組間的BPRS陽性、陰性評分及不良反應(yīng)均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。Niitsu等[36]對48例精神分裂癥受試者進(jìn)行為期12周隨訪觀察研究，其中實驗組給予抗精神病藥物(利培酮、奧氮平、喹硫平、哌羅匹隆)聯(lián)用氟伏沙明 150 mg/d治療，對照組僅給予抗精神病藥物，實驗結(jié)果顯示兩組治療效果無統(tǒng)計學(xué)意義。Javadi等[37]對68例精神分裂癥受試者研究顯示，給予實驗組受試者常規(guī)抗精神病性藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用氟伏沙明 100 mg/d，對照組受試者僅給予常規(guī)抗精神病性藥物治療，隨訪觀察10周后結(jié)果顯示，對照組Wechsler記憶量表評分及生活質(zhì)量量表分值明顯低于實驗組(均P<0.05)，而兩組間的陽性癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 西酞普蘭 Salokangas等[38]對90例研究開始前3個月中具有穩(wěn)定的心理狀況和使用穩(wěn)定的抗精神病藥物治療的精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期12周的隨訪觀察，其中實驗組給予常規(guī)抗精神病性藥物治療[合氯丙嗪當(dāng)量(475±456)mg/d]聯(lián)用西酞普蘭 40 mg/d，安慰劑組給予在常規(guī)抗精神病性藥物治療[氯丙嗪當(dāng)量(464±341)mg/d]基礎(chǔ)上給予等劑量安慰劑治療，實驗結(jié)果顯示觀察期間總陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分顯著下降，但實驗組和安慰劑組之間無統(tǒng)計學(xué)意義，實驗組病人的主觀幸福感增加高于安慰劑組，兩組間的副作用比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kasckow等[39]對19例在基線評估之前至少兩周內(nèi)服用穩(wěn)定劑量的抗精神病藥物(包括氟哌啶醇、氟奮乃靜和硫利達(dá)嗪、奧氮平，利培酮和喹硫平)的精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期10周隨訪觀察，實驗組在給予常規(guī)抗精神病藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合西酞普蘭 40 mg/d，對照組僅給予常規(guī)抗精神病藥物，實驗結(jié)果顯示PANSS分值及簡易智力精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)分值兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義，但實驗組受試者的CGI及漢密爾頓焦慮量表(HAMD)分值實驗組均低于對照組。

2.3 氟西汀 Goff等[40]對41例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期6周隨訪觀察研究，其中實驗組給予常規(guī)抗精神病性藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用氟西汀 20 mg/d，對照組給予常規(guī)抗精神病性藥物及安慰劑，實驗結(jié)果顯示，在第6周時實驗組病人BPRS量表的陰性癥狀子量表的分?jǐn)?shù)顯著低于對照組病人，而兩組間BPRS精神病性因子分值HAMD、BPRS總分和椎體外系反應(yīng)(EPS)的分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Arango等[41]對32例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期8周的隨訪觀察，實驗組使用常規(guī)抗精神病藥物聯(lián)用氟西汀平均 36.2 mg/d，范圍(20～80)mg/d治療，對照組使用常規(guī)抗精神病藥物及安慰劑治療，實驗結(jié)果顯示兩組間PANSS及陰性癥狀量表(SANS)分值比較無統(tǒng)計學(xué)意義。Buchanan等[42]對33例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期8周的隨訪觀察，實驗組用藥方案為氯氮平(457.4±89.0)mg/d聯(lián)用氟西汀(20～40)mg/d，對照組僅給予氯氮平(511.7±109.3)mg/d治療，實驗結(jié)果顯示在治療8周后兩組間受試者的陰性癥狀量表、BPRS、HAMD量表分值比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 舍曲林 舍曲林片作為一種常用的SSRIs藥物，與同類藥物相比具有心血管安全性高、副作用少的特點(diǎn)[43]。與其他SSRIs藥物一樣，舍曲林片目前常用來治療精神分裂癥病人的抑郁癥狀。Mulholland等[44]對26例伴有抑郁癥狀的穩(wěn)定期精神分裂癥受試者進(jìn)行為期8周的隨訪觀察，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，在抗精神病性藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用(50～100)mg/d舍曲林片的受試者焦慮和抑郁癥狀得到了明顯緩解，其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)意義。研究者推測，舍曲林片可能通過細(xì)胞色素P450(CYP450)酶特別是CYP2D6的代謝來增加抗精神病藥物的血漿濃度以發(fā)揮作用[44]。此外，舍曲林片還抑制了去甲腎上腺素的吸收和單胺氧化酶活性，且并沒有明顯的抗膽堿能活性，這也可能解釋了其沒有增加精神分裂癥受試者不良反應(yīng)的原因[45]。Addington等[46]通過對48例慢性或亞慢性精神分裂癥(n=44)或分裂情感性障礙(n=4)受試者進(jìn)行為期6周的研究，隨訪結(jié)果顯示，在觀察終點(diǎn)，盡管實驗組聯(lián)用了(50～100) mg/d的舍曲林片，其精神分裂癥的抑郁癥狀的緩解程度與安慰劑組并無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，這與Mulholland等[44]的研究不一致。除此之外，舍曲林片也逐漸被應(yīng)用于精神分裂癥陰性癥狀的治療中，盡管舍曲林片在精神分裂癥陰性癥狀的治療中發(fā)揮作用確切機(jī)制尚不清楚，但其療效逐漸被國內(nèi)外學(xué)者所證實[47-48]。李育軍等[47]在對72例恢復(fù)期精神分裂癥受試者進(jìn)行為期12周的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，使用利培酮聯(lián)用舍曲林片(50～100)mg/d比單獨(dú)使用利培酮更有助于改善恢復(fù)期精神分裂癥病人的情緒表達(dá)，減輕病恥感和焦慮情緒，增加病人動力，促進(jìn)病人社會功能的恢復(fù)。Thakore等[48]在對20例慢性精神分裂癥病人進(jìn)行為期12周的隨訪研究，結(jié)果顯示，在常用抗精神病藥物治療中加入 50 mg/d的舍曲林后其精神病性癥狀得到全面改善，在觀察終點(diǎn)時BPRS評分和總SANS評分較基線時均顯著降低(P<0.01)，而在BPRS量表中，情緒退縮癥狀分值概念紊亂癥狀分值、異常思維量癥狀分值、和情感鈍化癥狀分值得到顯著改善(P<0.05)，并且不良神經(jīng)毒性副作用也未增加。也有學(xué)者研究認(rèn)為，盡管舍曲林片對精神分裂癥病人陰性癥狀及陽性癥狀無明顯改善作用，但其并沒有惡化精神分裂癥病人的陽性癥狀，也沒有增加受試者的不良反應(yīng)[44，49]。

3 齊拉西酮膠囊聯(lián)用舍曲林片治療精神分裂癥的研究現(xiàn)狀

目前關(guān)于齊拉西酮膠囊聯(lián)用舍曲林片聯(lián)用以治療精神分裂癥的研究較為少見。賈敏等[50]對82例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期8周的隨訪研究，其中實驗組予齊拉西酮膠囊(120～160)mg/d聯(lián)用舍曲林 50 mg/d，對照組僅給予齊拉西酮膠囊(120～160)mg/d，結(jié)果顯示在用藥4周、8周后，研究組與對照組PANSS總分及陰性因子分同期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示齊拉西酮膠囊與舍曲林片聯(lián)用后對精神分裂癥受試者的陰性癥狀緩解更明顯，且副作用更小。謝紅武[51]對114例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期12周的隨訪研究，兩組受試者均給予(120～160)mg/d齊拉西酮治療，其中實驗組在此基礎(chǔ)上加服舍曲林片 50 mg/d，實驗結(jié)果顯示，在隨訪的4周、12周末，實驗組PANSS總分明顯低于對照組(P<0.05)，提示聯(lián)合使用比單獨(dú)使用齊拉西酮膠囊更能有效緩解受試者精神病性癥狀。

4 結(jié) 語

盡管齊拉西酮膠囊由于其受體作用特點(diǎn)使其與同類藥物相比具有更好的臨床治療效果及更少的不良反應(yīng)[17-19]，但其對心臟的不良影響仍越來越受到人們的關(guān)注，這也在一定程度上限制了齊拉西酮膠囊在臨床的應(yīng)用，甚至有學(xué)者研究認(rèn)為[52]，在伴有心血管疾病精神分裂癥病人的治療中，齊拉西酮膠囊只能作為二線用藥。目前國內(nèi)外研究主要集中在將舍曲林片應(yīng)用于精神分裂癥后抑郁的治療中，而有關(guān)齊拉西酮膠囊聯(lián)用舍曲林片治療精神分裂癥方面的研究少有報道。