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黃芪(Astragalus membranaceus)為豆科植物蒙古黃芪或莢膜黃芪的根，屬于補虛類中藥，味甘，性微溫，歸脾肺經(jīng)，具有補氣固表、利尿消腫、托毒生肌之功效[1]。近年來對其化學(xué)成分進行了研究，發(fā)現(xiàn)其對心血管疾病具有改善心肌細胞能量代謝，增強心肌收縮力，利尿，保護血管等作用[2]。心力衰竭是由各種心臟結(jié)構(gòu)和功能性疾病所導(dǎo)致、病理生理過程不斷進展的臨床綜合征。臨床上在“虛勞”“咳喘”“怔忡”“水腫”等病證當(dāng)中均可見到。有研究顯示，黃芪及其提取物可以改善由于心力衰竭病程中心肌病變導(dǎo)致的收縮力降低，排血量不能滿足機體代謝需要的狀態(tài)，從而較好地發(fā)揮其治療心力衰竭的作用[3]。

1 黃芪改善心肌細胞的能量代謝

心肌肥厚是后負荷增高以后心臟出現(xiàn)的代償反應(yīng)，目前認為這種代償反應(yīng)最終導(dǎo)致心臟出現(xiàn)心力衰竭。越來越多的研究證實衰竭心臟都存在心肌能量耗竭，事實上，能量代謝障礙是心力衰竭的重要標(biāo)志之一[4-5]。心力衰竭的發(fā)展是由多種因素決定的，如線粒體功能紊亂、炎癥因子、氧化應(yīng)激等均可損傷心肌細胞，影響心肌細胞能量代謝。

正常健康的心臟中，心肌細胞的能量三磷酸腺苷(ATP)60%～90%來自脂肪酸的β氧化，剩余部分由葡萄糖和乳酸提供，和葡萄糖氧化相比，單位分子的脂肪酸徹底氧化后產(chǎn)生的ATP較多，但其要產(chǎn)生等量的ATP則會比葡萄糖多消耗10%的氧。心力衰竭時肥大的心肌細胞對底物的利用發(fā)生改變，即心肌細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖，消耗更多的氧氣。隨著心肌肥厚的不斷加劇，心臟的形態(tài)學(xué)也發(fā)生變化，呈現(xiàn)左心室肥厚，心肌的收縮與舒張功能也發(fā)生顯著改變。黃芪甲苷是從黃芪當(dāng)中提取出的一種皂苷類化合物，有研究證實，其可以增強心肌收縮力，改善心肌能量代謝，減少心肌細胞的凋亡，對異丙腎上腺素引起的心肌肥厚有保護作用[6-8]。

線粒體是ATP產(chǎn)生的主要場所，化學(xué)反應(yīng)均在線粒體膜上進行。正常情況下，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(PTP)孔處于關(guān)閉狀態(tài)，當(dāng)線粒體膜電位(MMP)和細胞內(nèi)外pH梯度變化時，PTP孔開放，Ca2+等釋放入胞漿，線粒體內(nèi)膜滲透載體消失，影響質(zhì)子偶聯(lián)的傳遞過程，最終MMP下降，而MMP的下降直接導(dǎo)致線粒體功能紊亂，并擴展到整個心肌細胞，引起電生理和機械功能紊亂。張晶等[9]報道的體研究結(jié)果顯示，黃芪甲苷可以穩(wěn)定線粒體膜電位，減少肥大心肌細胞中游離脂肪酸、乳酸的含量，平衡線粒體膜內(nèi)外pH梯度，從而抑制PTP孔開放，為ATP的產(chǎn)生提供穩(wěn)定的場所。安超等[10]利用體外細胞培養(yǎng)技術(shù)，利用血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)造成心肌細胞肥大模型，檢測心肌細胞MMP下降，黃芪多糖和黃芪甲苷干預(yù)后MMP趨于正常，證實黃芪提取物可拮抗AngⅡ減低心肌細胞MMP的作用。賀永貴等[11]通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈建立心肌細胞缺血再灌注模型，實驗過程中，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷在再灌注損傷的早期，可以通過防止mPTP孔開放，減輕再灌注過程中線粒體的腫脹、空泡化改變，防止心肌梗死面積的擴大，從而起到保護心肌細胞的作用。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)是具有多種效應(yīng)的炎癥因子，在正常細胞中不表達，這些炎癥因子的產(chǎn)生和上調(diào)意味著對心肌損傷的內(nèi)在應(yīng)激[12]，目前認為TNF-α是誘導(dǎo)心肌肥厚的重要因子之一。顧潔瑩等[13]體外常規(guī)培養(yǎng)原代乳鼠心肌細胞，2 d后應(yīng)用TNF-α(25 μmol/L)建立心肌細胞肥大模型，黃芪甲苷高、中、低劑量分別干預(yù)48 h，檢測結(jié)果顯示黃芪甲苷高劑量組心肌細胞存活率升高、心房利鈉肽(ANP)mRNA表達降低、IL-1β分泌降低更顯著，表明黃芪甲苷能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的乳鼠心肌細胞肥大并呈現(xiàn)劑量依賴性。

正常情況下，心肌細胞在正常氧化代謝過程中會產(chǎn)生少量的活性氧(ROS)，通過細胞內(nèi)的防御機制(內(nèi)源性ROS清除酶類和抗氧化劑)可以維持ROS產(chǎn)生和清除的平衡。但在一些損傷性因素，如缺血缺氧或炎癥等作用下，ROS堆積會對細胞產(chǎn)生毒性作用。曹瓊丹等[14]用高濃度葡萄糖(33.3 mmol/L)誘導(dǎo)心肌細胞損傷，黃芪甲苷組能明顯提高細胞存活率，降低細胞內(nèi)ROS、丙二醛(MDA)的含量，降低還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶(NAPDH)的催化亞基的同源物NOX4表達，抑制高糖對乳鼠心肌細胞造成的氧化損傷。關(guān)鵬等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠模型中，黃芪多糖能明顯增加大鼠血清和左心室超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低MDA含量，從而清除ROS，降低心肌細胞的氧化損傷。王世博等[16]用H2O2刺激PCI2建立氧化應(yīng)激細胞損傷模型，再用黃芪甲苷干預(yù)，結(jié)果顯示黃芪甲苷能夠提高H2O2損傷的PC12細胞活力，降低細胞凋亡率，降低細胞內(nèi)活性氧水平，從而證明黃芪甲苷對H2O2致PCI2細胞氧化應(yīng)激損傷具有保護作用。

2 黃芪強心作用

黃芪可以加強心肌收縮力，改善左室收縮功能，提高左室射血分數(shù)。王麗顯等[17]Meta分析結(jié)果顯示，加用黃芪注射液組慢性心力衰竭病人左室射血分數(shù)明顯高于常規(guī)治療組，表明黃芪注射液治療慢性心力衰竭臨床有效，且無明顯的不良反應(yīng)。馬淑驊等[18]利用普萘洛爾(心得安)誘導(dǎo)大鼠急性心力衰竭模型，待模型成功且穩(wěn)定后，注射黃芪注射液(4 mL/kg)，藥物干預(yù)后5 min、15 min、30 min、120 min分別檢測左心室收縮壓(LVSP)、 左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)、心率(HR)等反映心功能的指標(biāo)。結(jié)果顯示：用藥后5 min時，LVSP、+dp/dtmax顯著升高，心肌收縮力增強，出現(xiàn)明顯的正性肌力作用。但是黃芪注射液治療心力衰竭的機制并未闡明。劉洋等[19]建立家兔離體心房灌流模型，給予黃芪水提物，觀察發(fā)現(xiàn)家兔心房每搏輸出量及心房搏動壓較給藥前明顯增加，且呈現(xiàn)劑量依賴性，說明黃芪可以增加家兔心肌收縮力。Fu等[20]Meta分析結(jié)果顯示，74%的研究表明黃芪注射液結(jié)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療。

3 黃芪利尿作用

利尿藥物可以增加腎臟排出溶質(zhì)及水而增加尿量，治療水腫。電解質(zhì)紊亂是西藥利尿藥主要的不良反應(yīng)，低鉀和低鈉血癥尤其常見，中藥的利尿作用較西藥緩和，持久且安全，常用來治療水濕壅盛的水腫、泄瀉、癃閉等，黃芪為常用的利尿藥物。有研究建立大鼠生理鹽水負荷模型，再給予黃芪，觀察6 h后大鼠的尿量，檢測尿液pH值及其中Na+、K+、Cl-濃度，黃芪的利尿作用持久且穩(wěn)定，表現(xiàn)在1 h～5 h，且其利尿作用對電解質(zhì)的影響較小[21-22]。

黃芪可以通過提高腎小球濾過率改善水鈉潴留。病理狀態(tài)下尿液水通道蛋白(AQP-2)調(diào)節(jié)異?？蓪?dǎo)致集合管對水的重吸收障礙，尿液生成障礙，腎臟AQP-2基因表達增加在慢性充血性心力衰竭的水潴留中發(fā)揮作用[23]。劉少軍等[24]在腎病綜合征水鈉潴留大鼠模型中，給予黃芪后，觀察到大鼠腎臟AQP-2mRNA表達明顯上升，血鈉降低，高血滲狀態(tài)改善，尿鈉提高，尿量增加。

在尿液的生成過程中體液調(diào)節(jié)起到重要作用。心房利鈉肽(ANP)、血漿醛固酮(ALD)是重要的體液調(diào)節(jié)因子。ANP具有強大的利鈉、利尿、抑制腎素釋放和ALD分泌的作用，ALD主要促進水的重吸收。張永娜等[25]給予鹽水負荷模型黃芪注射液，測定血漿中ANP含量增加，ALD減少，表明黃芪的利尿作用與升高血漿中ANP、降低ALD含量有關(guān)。

4 黃芪對血管的保護作用

黃芪對主動脈具有內(nèi)皮依賴性血管舒縮雙相作用[26]。其舒張機制可能為激活血管內(nèi)皮細胞一氧化氮-鳥苷酸環(huán)化酶途徑；而其收縮機制可能為促進血管內(nèi)皮合成內(nèi)皮素。有研究證實，在完整的離體血管環(huán)中，黃芪甲苷可以抑制苯腎上腺素和氯化鉀引起的大鼠動脈血管收縮，減少氯化鉀引起的鈣內(nèi)流和苯腎上腺素引起的內(nèi)鈣釋放，表明其改善內(nèi)皮血管舒張功能主要是通過內(nèi)皮依賴的一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷(NO-cGMP)途徑[27-28]。

異丙腎上腺素可以誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生大量的超氧陰離子，超氧陰離子的過量堆積損傷平滑肌和血管內(nèi)皮細胞，平滑肌功能受損則會導(dǎo)致血管的收縮與舒張功能障礙；內(nèi)皮細胞受損到一定程度則脫落進入外周血，引起一系列炎癥因子，如核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)p65、Cu/ZnSOD等表達升高。有報道顯示，黃芪甲苷能夠清除超氧陰離子，降低主動脈血管中NF-κB p65、Cu/ZnSOD等基因含量的表達，證實黃芪甲苷可能是通過減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)保護血管的平滑肌和內(nèi)皮細胞的功能[29]。

血管緊張素Ⅱ是已知最強的縮血管活性物質(zhì)之一，Ang1～7是由血管緊張素酶轉(zhuǎn)換劑將AngⅡ羧基末端的苯丙氨酸裂解而生成，具有強大的舒張血管作用，能對抗AngⅡ的縮血管作用。楊麗麗等[30]建立兩腎一夾(2K1C)高血壓大鼠模型，藥物干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)黃芪治療組AngⅡ濃度較模型組降低，裂解生成的Ang1～7發(fā)揮較好的舒張血管功能，有效的調(diào)節(jié)血壓。

5 結(jié) 語

作為傳統(tǒng)中藥，黃芪的研究一直受到人們重視。黃芪的不同有效成分及其作用也被陸續(xù)開發(fā)，作為單味藥，黃芪及其有效成分治療心力衰竭療效確切，不良反應(yīng)小，延緩了心力衰竭的發(fā)展進程。黃芪也可以聯(lián)合其他藥物治療心力衰竭，例如黃芪丹參飲、防己黃芪湯合真武湯、黃芪保心湯、黃芪注射液合參附注射液等治療不同證型的心力衰竭。