徐佳麗， 李思頡綜述， 吉訓(xùn)明審校

煙霧病(moyamoya Disease)是慢性閉塞性腦血管病又名自發(fā)性基底動脈環(huán)閉塞癥，主要特點(diǎn)是雙側(cè)頸內(nèi)動脈終末端和(或)大腦前、中動脈起始段不明原因進(jìn)行性狹窄甚至閉塞，并形成顱底異常血管網(wǎng)，此時行腦血管造影似“煙霧”，故又名煙霧病[1]。由于人們對煙霧病的認(rèn)識進(jìn)一步加深，加上影像學(xué)技術(shù)越來越來發(fā)達(dá)，確診率逐年增長。由于病因不明，內(nèi)科治療尚無有效藥物，目前臨床上煙霧病的治療方式仍然以外科手術(shù)為主。

1 Moyamoya病的發(fā)病機(jī)制

煙霧病的病因仍然不明確，其發(fā)病過程十分復(fù)雜，可能主要由遺傳和環(huán)境因素共同決定。在基因?qū)用嫔?，越來越多的研究表明遺傳因素在煙霧病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用。流行病學(xué)也顯示出明顯的家族聚集傾向及種族差異性(高發(fā)于亞裔、非裔，特別是東亞地區(qū)的中國，日本和韓國，而白種人發(fā)病率較低[2])。同卵雙胞胎共患病的概率可以高達(dá)80%[3]。家族發(fā)病率大約占總發(fā)病率的10%～15%[4，5]。2011年Liu等研究證實(shí)環(huán)指蛋白213(RNF213)是煙霧病的遺傳易感基因[6]。該基因的發(fā)現(xiàn)對明確煙霧病的發(fā)病機(jī)制有指導(dǎo)性的意義。除了RNF213外，還有很多染色體位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，但需要被進(jìn)一步研究證實(shí)。

在分子層面上，血管源性細(xì)胞因子已被證實(shí)在煙霧病的發(fā)病機(jī)制起到重要作用，如血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)，堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等[7]，通過各自的機(jī)制促進(jìn)大血管閉塞以及側(cè)支血管的生成。煙霧病的兩個主要病理學(xué)特點(diǎn)是血管進(jìn)行性狹窄甚至閉塞和顱底異常血管網(wǎng)(煙霧血管)的建立。病變的血管內(nèi)膜平滑肌增生，血管中層萎縮，并伴隨不規(guī)則的彈力纖維細(xì)胞增生。顱底增生的血管網(wǎng)動脈通常異常擴(kuò)張，增生的代償血管顯示出與血流增加相關(guān)的跡象，包括斷裂的彈力膜，變薄的血管中層，以及微小動脈瘤的形成。由基礎(chǔ)疾病以及已知病因如：動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、干燥綜合征)、腦膜炎、神經(jīng)纖維瘤病、腦腫瘤、唐氏綜合征、顱腦損傷、放射損傷、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等引起的煙霧病樣血管影像改變稱為煙霧綜合征[8]。

2 煙霧病的臨床表現(xiàn)和診斷

煙霧病的臨床表現(xiàn)包括短暫腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、腦梗死、腦出血、癲癇發(fā)作、頭痛以及認(rèn)知障礙[3]。最常見的是腦缺血癥狀，如短暫腦缺血發(fā)作、腦梗死，主要表現(xiàn)為運(yùn)動神經(jīng)功能障礙、感覺異常、癲癇發(fā)作等。情緒激動、哭鬧、會誘導(dǎo)TIA發(fā)作。煙霧病腦梗死部位多位于皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)，常發(fā)生于額葉、顳葉、枕頂葉及邊緣葉。腦出血多見于成人煙霧病患者，腦出血部位為腦室、丘腦、紋狀體等，少數(shù)可累及腦葉及蛛網(wǎng)膜下腔。

煙霧病的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”為數(shù)字減影血管造影(DSA)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為[9]：①頸內(nèi)動脈末端及大腦中動脈和大腦前動脈起始段狹窄或閉塞；②腦底鄰近狹窄或閉塞血管的異常血管網(wǎng)形成；③雙側(cè)受累；④無其他明確原因。滿足上述3個條件并排除系統(tǒng)性疾病后診斷即可成立。兒童的單側(cè)病變也診斷為煙霧病。DSA是有創(chuàng)性檢查，技術(shù)要求高，當(dāng)其無法施行，而MRI和(或)MRA顯示以下表現(xiàn)時可診斷：(1)MRA提示頸內(nèi)動脈終末段和(或)大腦前動脈、大腦中動脈起始段狹窄或閉塞；(2)MRA提示基底節(jié)區(qū)異常血管網(wǎng)(MRI顯示同側(cè)基底節(jié)區(qū)2個以上明顯的血管流空影，也可認(rèn)為有異常血管網(wǎng))；(3)上述表現(xiàn)為雙側(cè)。

根據(jù)DSA的結(jié)果，煙霧病可根據(jù)Suzuki等提出的分級方法分為六級：Ⅰ級為頸內(nèi)動脈終末段狹窄；Ⅱ級開始出現(xiàn)煙霧樣血管；Ⅲ級頸內(nèi)動脈進(jìn)行性狹窄伴有明顯增多的煙霧血管；Ⅳ級開始出現(xiàn)頸外動脈向顱內(nèi)代償；Ⅴ級 頸外動脈向顱內(nèi)形成大量代償伴有煙霧血管減少；Ⅵ級 頸內(nèi)動脈完全閉塞，煙霧血管消失[1]。

3 煙霧病的治療

目前煙霧病的治療主要分為外科手術(shù)治療和內(nèi)科藥物治療。

3.1 外科手術(shù)治療 外科手術(shù)主要為腦血管重建術(shù)，分為直接血管重建術(shù)、間接血管重建術(shù)、聯(lián)合血管重建術(shù)。目前尚無公認(rèn)的手術(shù)治療適應(yīng)證，日本厚生省1997版指南中提出，手術(shù)指征應(yīng)包含兩方面：(1)存在腦缺血導(dǎo)致的癥狀；(2)局部腦血流量減少，腦血管反應(yīng)性下降和腦血管儲備能力降低。在2012版的新指南指出，當(dāng)單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像技術(shù)(single photon emission computed tomography，SPECT)檢查提示大腦缺血時，應(yīng)考慮腦血管重建術(shù)。指南提出對于單側(cè)煙霧病兒童患者，只要無癥狀側(cè)腦缺血不嚴(yán)重，可以待其缺血癥狀改善后行血管重建術(shù)，但目前有一些學(xué)者提出長時間慢性缺血會影響兒童的認(rèn)知發(fā)育，尤其是智力，故認(rèn)為需盡早進(jìn)行手術(shù)干預(yù)；對于出血型煙霧病患者，即使腦血管儲備能力未下降也應(yīng)及時行腦血管重建術(shù)，以預(yù)防再次出血的發(fā)生。但尚缺乏大樣本多中心的隨機(jī)對照研究證實(shí)[2]。目前煙霧病患者的認(rèn)知功能損害也越來越受重視，部分學(xué)者認(rèn)為存在認(rèn)知功能損害的煙霧病患者應(yīng)及時進(jìn)行血管重建術(shù)治療[10，11]。Peicong等研究[12]發(fā)現(xiàn)Suzuki晚期(Ⅳ～Ⅵ期)的煙霧病患者手術(shù)后卒中復(fù)發(fā)率相對于保守治療患者并沒有明顯降低，提示了Suzuki晚期煙霧病患者進(jìn)行血管重建術(shù)不一定受益。

3.1.1 缺血型煙霧病手術(shù)治療 日本厚生省顱底動脈環(huán)自發(fā)性閉塞(煙霧病)病理與治療研究委員會2012版的診斷與治療指南明確指出，對表現(xiàn)為缺血癥狀的煙霧病患者行外科血管重建術(shù)是有效的[9]。直接血管重建術(shù)，主要應(yīng)用頸外動脈的分支(最常用顳淺動脈)作為供體血管吻合到皮質(zhì)動脈(通常是大腦中動脈的分支)，如顳淺動脈和大腦中動脈吻合，或枕動脈與大腦中、后動脈吻合等[13]。主要目的是通過顱外動脈系統(tǒng)與腦皮質(zhì)血管吻合的方式建立有效的側(cè)支循環(huán)，改善煙霧病患者的腦血液供應(yīng)，從而改善腦缺血癥狀，降低腦梗死的風(fēng)險。該術(shù)式適用于成人，起效較快，能較快地改善局部血流灌注。該術(shù)式術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相對較高：如過度灌注綜合征、術(shù)后卒中事件等。

間接血管重建術(shù)是使用血管化的組織(如肌肉、硬腦膜或顳淺動脈)放置在大腦表面促進(jìn)形成新的血管網(wǎng)，如腦-硬腦膜-動脈血管貼敷/融通術(shù)(encephalo-duroarterio-synangiosis，EDAS)、顳肌敷貼、腦-硬膜貼敷術(shù)、多點(diǎn)顱骨鉆孔術(shù)、腦-硬腦膜-動脈-肌-血管貼敷/融通術(shù)。該種方法能促進(jìn)生成新生血管，且側(cè)支血管的形成，手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥相對較低。但其缺點(diǎn)是側(cè)支循環(huán)形成緩慢。主要適用于兒童煙霧病患者及不適宜做直接血管重建術(shù)的患者。目前使用最廣泛的間接手術(shù)是EDAS。

間接血管重建術(shù)旨在促進(jìn)新的血管網(wǎng)形成，側(cè)支化過程延緩，但血管重建范圍不可預(yù)測；直接血管重建術(shù)可選擇性地立即灌注缺血區(qū)域，但可能導(dǎo)致高灌注綜合征的并發(fā)癥。于是許多外科醫(yī)生將顳淺動脈-大腦中動脈直接吻合術(shù)與間接血管重建術(shù)結(jié)合起來，意在擴(kuò)大血管重建范圍的同時減少并發(fā)癥。使用SPECT對手術(shù)患者腦血流灌注進(jìn)行半定量評估，發(fā)現(xiàn)血管重建術(shù)明顯改善了煙霧病患者的腦血流灌注[14]。且大量研究顯示血管重建術(shù)可以降低煙霧病患者卒中復(fù)發(fā)率和短暫腦缺血發(fā)作的頻率[15，16]。

也有文獻(xiàn)報道血管重建術(shù)能提高煙霧病患者日常生活能力以及改善高級皮質(zhì)功能[17]。由于長期慢性低灌注，煙霧病患者存在明顯的認(rèn)知功能受損。目前煙霧病患者的認(rèn)知功能受損也日益受到關(guān)注，兒童患者智力及認(rèn)知功能有顯著下降，成人煙霧病患者也被證實(shí)約有30%存在認(rèn)知功能損害，其中執(zhí)行能力受損最顯著[10，11]。

兒童智力受損表現(xiàn)較明顯，且認(rèn)知功能急劇下降，有學(xué)者認(rèn)為兒童煙霧病患者應(yīng)及早進(jìn)行有效的血管重建術(shù)，改善腦血流灌注從而保護(hù)患者的認(rèn)知功能。很多研究證實(shí)血管重建術(shù)能改善兒童煙霧病患者認(rèn)知功能[18，19]。

血管重建術(shù)對成人煙霧病認(rèn)知功能的改善還具有爭議。Baek等對5例行直接血管重建術(shù)的煙霧病患者的術(shù)前術(shù)后認(rèn)知功能進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能(特別是記憶力)有顯著改善[20]；2017年Zeifert等對84例成人煙霧病患者行術(shù)前及術(shù)后6 m的認(rèn)知功能評估，結(jié)果顯示在短期內(nèi)(半年)認(rèn)知功能并沒有明顯改善[21]。

所以血管重建術(shù)能有效降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率以及短暫腦缺血的發(fā)作頻率，但是否能改善慢性低灌注引起的認(rèn)知功能受損尚不明確。

3.1.2 出血型煙霧病手術(shù)治療 成人煙霧病患者更容易出現(xiàn)出血性卒中，包括腦室內(nèi)出血、腦內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血[2]。大部分研究學(xué)者認(rèn)為出血性卒中與煙霧病患者Willis環(huán)的小動脈瘤、煙霧血管因管壁脆弱且過度擴(kuò)張形成的微小動脈瘤相關(guān)。出血型煙霧病患者出血再發(fā)率為7.09%/y[22]，危害極大。理論上血管重建術(shù)可減少顱內(nèi)自發(fā)性側(cè)支血管過度擴(kuò)張所致微動脈瘤形成，以及其破裂引起的顱內(nèi)出血。但目前血管重建術(shù)對于出血型煙霧病患者的療效存在爭議。

1996年Houkin等提出血管重建術(shù)并不是總能降低出血型煙霧病的再出血風(fēng)險，但是可能明顯通過改善腦血流灌注而使煙霧狀血管減少，從而減小再出血風(fēng)險[23]。1997年Ikezaki及2005年Zheng等研究顯示手術(shù)治療相比于保守治療并不能明顯降低再出血風(fēng)險[24，25]。

而2000年Kawaguchi等研究指出手術(shù)治療能夠降低再出血風(fēng)險和缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率[26]。2017年Wang等對出血型煙霧病患者的治療及預(yù)后進(jìn)行了meta分析，指出血管重建術(shù)相比于保守治療能夠明顯降低出血型煙霧病的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率，推薦出血型煙霧病患者首選手術(shù)治療[27]。

有學(xué)者提出合并較小顱內(nèi)動脈瘤的煙霧病患者行血管重建術(shù)后動脈瘤可能會消失，可先行血管重建術(shù)治療；合并較大顱內(nèi)動脈瘤的煙霧病患者在血管重建術(shù)前應(yīng)考慮先處理動脈瘤，若采用血管內(nèi)介入治療，需同時評估患者的缺血性卒中風(fēng)險[28，29]。

3.2 內(nèi)科治療 內(nèi)科治療方面，針對煙霧病目前沒有有效的單純藥物治療，主要是對癥支持治療或是用于圍術(shù)期管理。臨床上單純內(nèi)科藥物治療主要適用于病情癥狀較輕或不能耐受手術(shù)的煙霧病患者，主要目的是為了防治腦血栓形成并維持腦血容量，且針對患者的癥狀(如頭痛、癲癇)給予相應(yīng)的藥物治療。

當(dāng)處于煙霧病所導(dǎo)致的腦缺血急性期時，對腦梗死的成人煙霧病患者，可應(yīng)用抗血小板藥物或抗凝藥物(如奧扎格雷、阿加曲班、肝素)，禁忌靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)進(jìn)行溶栓治療。

對于缺血型煙霧病的二級預(yù)防，既往研究表明乙酰水楊酸或其他抗血小板藥物，可能會阻止煙霧病患者血管狹窄進(jìn)一步加重。有尸檢發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈狹窄處有相對新鮮血栓，因此這些抗血小板藥物對伴隨動脈粥樣硬化的成人煙霧病患者可能也有一定療效。非亞洲專家推薦抗血小板藥物治療，而亞洲專家則不推薦。2012年指南提出缺血型煙霧病患者二級預(yù)防時長期服用抗血小板藥物，會增加腦出血風(fēng)險，使缺血型向出血型轉(zhuǎn)化。無癥狀性煙霧病患者，明確不推薦服用阿司匹林[9]。由煙霧病導(dǎo)致腦出血的患者應(yīng)立即停用抗血小板、抗凝等藥物，可以使用止血藥物，抗血管痙攣及抗纖維蛋白溶解藥等。除了預(yù)防血栓形成，還需注意防止患者因癲癇發(fā)作過度出汗而脫水導(dǎo)致血容量下降，要及時補(bǔ)充有效循環(huán)血量[2]。

對并發(fā)癥的治療和控制：癲癇發(fā)作時可合理使用抗癲癇藥(卡馬西平等)；頭痛時可選擇止疼藥，鈣離子通道阻滯劑效果較好，但需要注意其可引起低血壓，導(dǎo)致腦血流灌注進(jìn)一步下降，增加卒中的風(fēng)險[30]。類固醇則用于不自主運(yùn)動或短暫性腦缺血頻繁發(fā)作。

在圍術(shù)期及術(shù)后應(yīng)用藥物也有研究。有研究表明[31]，辛伐他汀可配合聯(lián)合血管重建治療，且能顯著改善腦缺血區(qū)域血運(yùn)，促進(jìn)腦缺血區(qū)血管再生和側(cè)支循環(huán)的建立。他汀類藥物如辛伐他汀能動員骨髓內(nèi)皮干細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞增殖，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的可塑性，促進(jìn)血管生成，協(xié)同血管重建增加局部腦組織供血。Uchino等研究發(fā)現(xiàn)血管重建術(shù)圍術(shù)期使用依達(dá)拉奉可以減少過度灌注引起的短暫神經(jīng)功能缺失[32]。術(shù)后服用阿司匹林被認(rèn)為并不能降低缺血性腦卒中發(fā)生率，也不能提高術(shù)后血管通暢率[33]。

合并有基礎(chǔ)疾病的煙霧綜合征患者應(yīng)該積極治療基礎(chǔ)疾病。合并甲狀腺功能亢進(jìn)的煙霧病患者，過多的T4 能夠使頸交感神經(jīng)過度興奮，引起頸內(nèi)動脈遠(yuǎn)端狹窄、管壁纖維變性和增厚以致閉塞[34]，再加上甲亢患者高代謝，加重缺氧狀況。所以抗甲狀腺藥物的應(yīng)用，控制甲亢癥狀能有效地降低腦梗死發(fā)生。合并有高脂血癥、糖尿病、免疫性疾病的煙霧病患者都應(yīng)規(guī)范治療基礎(chǔ)疾病。

3.3 其它治療 目前雖然外科手術(shù)治療是阻止煙霧病臨床癥狀進(jìn)展的唯一有效方法，但手術(shù)治療仍有一定風(fēng)險，例如直接血管重建術(shù)中臨時阻斷血管有進(jìn)一步加重腦缺血的風(fēng)險；血管重建手術(shù)過程中原有側(cè)支循環(huán)易遭到破壞；術(shù)后血管吻合端可能發(fā)生再狹窄或閉塞；術(shù)后局部高灌注可能導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化等。而針對不能耐受手術(shù)的患者，包括藥物治療在內(nèi)的其他安全有效的治療方法還有待進(jìn)一步研究。

目前亟需尋找一種安全有效的治療方法。遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)(remote ischemic conditioning，RIC)是通過對肢體等器官給予重復(fù)、短暫的加壓和釋放，引起肢體局部數(shù)次缺血和再灌注的一種訓(xùn)練方法。其通過神經(jīng)、體液以及免疫調(diào)節(jié)途徑，調(diào)動機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)因子，從多靶點(diǎn)、多效能方面抵御遠(yuǎn)隔重要臟器的缺血或缺血/再灌注損傷[35]。Li等創(chuàng)新性地提出遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)能改善煙霧病患者腦血流灌注，從而減少缺血性卒中復(fù)發(fā)率及減低TIA發(fā)作頻率。且RIC能促進(jìn)血管重建術(shù)對腦血流灌注的改善作用，降低手術(shù)并發(fā)癥。目前正在開展臨床試驗[36]。

總而言之，目前缺血性煙霧病患者主要治療手段是血管重建術(shù)，能明顯改善腦血流灌注及降低卒中復(fù)發(fā)率和TIA頻率。出血型煙霧病患者手術(shù)治療效果不明確，合并較大動脈瘤的患者可嘗試在行血管重建術(shù)前處理動脈瘤。除此之外，遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)等其它治療方法有望使煙霧病患者受益，但仍需要進(jìn)一步的深入研究。