李 睿， 劉 揚(yáng)， 陳偉紅綜述， 呂佩源，2審校

Hakim和Adam等首先于1965年提出特發(fā)性正常壓力腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)這個(gè)概念，表現(xiàn)為腦室擴(kuò)張伴隨著進(jìn)行性三聯(lián)征-步態(tài)不穩(wěn)、癡呆和尿失禁。步態(tài)和平衡障礙是iNPH的主要表現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)認(rèn)知障礙和尿失禁[1]。Ogata等使用靜息態(tài)功能磁共振發(fā)現(xiàn)腦室擴(kuò)大導(dǎo)致的胼胝體纖維的破壞可能解釋了iNPH的三聯(lián)征[2]癥狀。iNPH是一種罕見病，但癡呆患者的iNPH的發(fā)生率在2%～6%之間，因此其發(fā)生率可能被低估了。在最近的流行病學(xué)研究中，70～79歲患者iNPH患病率為0.2%，年齡在80歲及以上者為5.9%，無男女性別差異[3]。此外，作者強(qiáng)調(diào)“隨著年齡的增長，iNPH患者人數(shù)可能比目前接受治療的人數(shù)要多得多，流行率也逐漸增加”。

iNPH被認(rèn)為是一種潛在的可逆性癡呆，因此吸引了眾多研究者的目光。腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)分流手術(shù)可有效改善iNPH癥狀。2005年日本正常壓力性腦積水協(xié)會發(fā)布了第一版iNPH診斷指南，最近Williams and Relkin[1]又提出關(guān)于iNPH診斷和管理的詳細(xì)指南，強(qiáng)調(diào)了iNPH的診斷應(yīng)基于詳細(xì)的病史、神經(jīng)系統(tǒng)查體、神經(jīng)影像學(xué)檢查和鑒別診斷的評估。

然而，雖然iNPH的研究不斷進(jìn)展，但是其病理學(xué)機(jī)制尚未明確，診斷和管理也存在許多的問題。本文重點(diǎn)介紹iNPH的3個(gè)主要方面：(1)認(rèn)知障礙的特征；(2)與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的鑒別診斷；(3)分流手術(shù)后認(rèn)知的變化。目前，對這個(gè)話題的文獻(xiàn)綜述較少，這篇文章可以幫助大家更好地了解iNPH的認(rèn)知變化特征及相關(guān)診斷問題。

1 特發(fā)性正常壓力腦積水與認(rèn)知障礙

伴隨iNPH的認(rèn)知和行為障礙通常被描述為“額葉皮質(zhì)下癡呆”[4]，其特征在于執(zhí)行功能障礙、精神運(yùn)動減慢和情感障礙(特別是淡漠)。Miyoshi等[5]在年齡、性別和MMSE評分相匹配的情況下，比較了iNPH和AD患者額葉功能評定表(Frontal Assessment Battery，F(xiàn)AB)上語言流暢性分測驗(yàn)和簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)的分測驗(yàn)，結(jié)果表明iNPH患者的額葉功能受損。Tarnaris等[4]通過完整的神經(jīng)心理學(xué)評估(語言、記憶、執(zhí)行功能、視空間能力、注意力方面)分析10例iNPH患者，證實(shí)所有患者都有皮質(zhì)下的認(rèn)知功能障礙，尤其是執(zhí)行功能障礙和精神運(yùn)動減慢。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)研究表明，iNPH患者主要呈現(xiàn)額葉灌注不足的特點(diǎn)[6]。因此，iNPH的認(rèn)知障礙可歸因于額葉的損傷。iNPH患者腦室周圍白質(zhì)腦血流量減少[6]，這表明額葉功能障礙可能繼發(fā)于與額葉皮層連接的皮質(zhì)下區(qū)域的破壞。iNPH部分腦區(qū)腦血流量減少也在其他神經(jīng)成像研究得到證實(shí)[7]。

雖然iNPH的認(rèn)知下降經(jīng)常被歸入前額皮質(zhì)下癡呆的標(biāo)題，鑒于iNPH患者在更廣泛的認(rèn)知域可能受損，因此這一定義可能是不全面的。實(shí)際上，在iNPH患者中觀察到的認(rèn)知障礙不僅包括執(zhí)行功能、注意力、工作記憶和情景記憶障礙還包括視覺和視空間功能障礙[8]。Saito等[9]在一項(xiàng)32例iNPH患者的對照研究中，入組32例AD患者和30例健康老年人作為對照，使用廣泛而全面的神經(jīng)心理學(xué)評估來研究所有不同的認(rèn)知域：語言、記憶、執(zhí)行功能、視空間和視覺、注意力、精神運(yùn)動速度。研究表明，iNPH與涉及前額葉執(zhí)行功能和后皮質(zhì)功能的認(rèn)知的各個(gè)方面的損傷相關(guān)，如視覺和視空間功能障礙是視覺辨別和視覺計(jì)數(shù)功能上出現(xiàn)障礙。Bugalho等[10]比較了17例iNPH患者和17例健康對照組發(fā)現(xiàn)無論全腦認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度如何，iNPH患者的視空間障礙可能是認(rèn)知下降的早期征兆。而有些研究側(cè)重于研究記憶障礙的性質(zhì)。Ogino等[11]發(fā)現(xiàn)iNPH患者執(zhí)行功能的損害更嚴(yán)重，而iNPH患者的記憶障礙和定向力的損傷比AD患者更輕。Saito等[9]發(fā)現(xiàn)，在iNPH和AD組中，詞辨認(rèn)和詞回憶均以類似的方式受損，表明iNPH中的記憶障礙不僅僅歸疚于額葉功能障礙。

目前用于評估iNPH的神經(jīng)心理學(xué)手段沒有普遍一致的意見。由于iNPH與其他疾病(特別是AD)的鑒別診斷可能存在一些困難，因此需要對iNPH進(jìn)行認(rèn)知功能障礙的詳細(xì)表征。MMSE是初步篩選認(rèn)知障礙的常用量表，但不能僅僅使用MMSE來評估認(rèn)知功能，因?yàn)樗鼨z測不到某些特定的認(rèn)知功能障礙，比如額葉功能障礙。因此，對iNPH進(jìn)行的神經(jīng)心理學(xué)評估必須包括所有不同認(rèn)知域且靈敏度及特異度較高。

2 特發(fā)性正常壓力腦積水和阿爾茨海默病

如上所述，iNPH必須與其他以步態(tài)障礙和認(rèn)知障礙為特征的神經(jīng)變性疾病(即AD、伴有小血管病的血管性癡呆、路易體癡呆、帕金森病和其他帕金森綜合征)區(qū)分開來。這些疾病的鑒別診斷可能很困難，因此臨床和神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)至關(guān)重要。iNPH與AD的鑒別尤其重要。至于認(rèn)知障礙，如前一節(jié)所述，至少在早期階段，AD患者額葉相關(guān)功能損傷不常見，所有類型的記憶功能在AD中均受損，而詞辨認(rèn)記憶在iNPH中相對保留。當(dāng)然這兩種疾病的疊加不能排除在外，因此許多研究已經(jīng)開始嘗試尋找生物標(biāo)志物，用于提高診斷的準(zhǔn)確率和預(yù)測分流手術(shù)的功效。Golomb等[12]對81例可能的iNPH患者進(jìn)行了神經(jīng)心理學(xué)評估，其中77例出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，全面衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)評分≥3，56例患者進(jìn)行了皮層活檢，23例患者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎斑塊。具有活檢神經(jīng)炎斑塊陽性的受試者比陰性的受試者認(rèn)知功能障礙更加嚴(yán)重(較高的GDS和較低的MMSE評分)以及更常見的步態(tài)障礙。神經(jīng)炎斑塊的普遍性與癡呆嚴(yán)重程度平行增加，在GDS評分≥3的患者中18%陽性，GDS評分≥6的患者中75%陽性。Hamilton等[13]研究了37例患者：12例患者活檢為陰性，而25例受試者顯示高百分比(高于60%)的神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，具有中度至重度tau蛋白和β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積病理學(xué)表現(xiàn)的患者NPH癥狀更嚴(yán)重、基線認(rèn)知功能更差。Leinonen等[14]評估了腦活檢對iNPH預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，468例可能的iNPH患者中，197例(42%)患者中檢測出Aβ的存在，與tau蛋白共同存在共檢出44例(9%)，但這并不影響iNPH患者的存活率。

另一方面，神經(jīng)炎斑塊也可以存在于正常健康個(gè)體的大腦中。因此，為了提高診斷率，CSF生物標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。CSF低Aβ-42蛋白和高磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau，P-tau)被認(rèn)為是AD的生物學(xué)特征，其中低Aβ水平反映淀粉樣蛋白沉積，高tau水平表示神經(jīng)元損傷。Kapaki等[15]研究了85例患者(其中67例AD患者，18例iNPH患者)及72例健康對照組，與對照組相比，兩種疾病的Aβ-42水平均顯著降低，而AD患者的P-tau水平顯著升高。因此，作者得出結(jié)論，P-tau可能是iNPH與AD鑒別中的有用標(biāo)記。Jeppsson等[16]研究了28例iNPH患者和20例健康對照組，其中iNPH患者CSF中T-tau、P-tau和淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的水平均較低，而神經(jīng)絲蛋白(neurofilament light protein，NLP)濃度升高。分流手術(shù)后大部分生物標(biāo)志物均增加，這可能是由于腦室周圍代謝減少和軸索變性所致，而非皮質(zhì)損傷造成。Jingami 等[17]研究了55例iNPH患者，20例AD患者，11例皮質(zhì)基底節(jié)綜合征患者和7例脊髓小腦變性患者，iNPH較AD患者的tau水平顯著降低。作者得出結(jié)論，CSF tau可以用于區(qū)分iNPH與AD。Pyykko等[18]研究發(fā)現(xiàn)在iNPH組中，腦活檢中的Aβ負(fù)荷顯示與CSF Aβ-42的水平呈負(fù)相關(guān)，在iNPH和AD患者之間沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷的標(biāo)記物的差異，并指出分流手術(shù)后效果好和無反應(yīng)性的患者CSF Aβ或tau生物標(biāo)志物無明顯差異。

然而，文獻(xiàn)的研究結(jié)果并不統(tǒng)一。Radford等[19]認(rèn)為目前CSF生物標(biāo)志物并不能將iNPH患者與合并AD患者區(qū)分開來，有時(shí)可能會提供誤導(dǎo)性信息。作者認(rèn)為，iNPH患者CSF低Aβ-42(和其他APP片段)不一定與Aβ沉積相關(guān)，而可能是由于清除能力受損，tau蛋白水平低與之原理相同。實(shí)際上，在iNPH中，由于大腦被壓縮，所以腦間質(zhì)空間減少，并且可能阻礙APP蛋白片段引入CSF，從而導(dǎo)致所有CSF蛋白的水平低。分流手術(shù)可以減壓大腦，為間質(zhì)增加空間，從而使蛋白質(zhì)廢物碎片排入CSF，目前有研究已經(jīng)證實(shí)分流手術(shù)后CSF蛋白水平的提高。Graff-Radford認(rèn)為這一假設(shè)并不排除Jeppsson等[16]提出的腦室周圍代謝減少，并提出前瞻性Aβ PET研究，以確定這種技術(shù)是否能夠區(qū)分iNPH與iNPH與AD的疊加。

3 分流手術(shù)后認(rèn)知障礙

iNPH被認(rèn)為是潛在的可逆性癡呆，治療方法是放置腦室腹腔或腦室心房分流裝置，目前已有分流手術(shù)、術(shù)后和長期護(hù)理(包括并發(fā)癥的管理)的具體標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)方針。分流手術(shù)的治療效果尚不明確[20]，許多研究提出高百分比的患者分流手術(shù)后全腦認(rèn)知功能改善，短期治療效果更可能受分流相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的影響，而長期治療效果則更多地受其他因素的影響，如伴隨的神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病，因此有人建議將分流手術(shù)后1 y視為長期治療效果的觀察節(jié)點(diǎn)。分流手術(shù)有助于減輕認(rèn)知障礙，特別是在疾病惡化早期時(shí)，如果分流手術(shù)后高顱壓持續(xù)不緩解，嚴(yán)重的iNPH患者會導(dǎo)致全腦的認(rèn)知障礙。

分流裝置放置后，哪些認(rèn)知功能更有可能恢復(fù)，目前尚無一致意見。據(jù)Thomas等[21]研究指出，語言記憶和精神運(yùn)動速度是分流手術(shù)后最可能改善的功能，42例患者中有22例(53.2%)術(shù)后至少3 m顯示總體認(rèn)知功能改善(定義為MMSE評分改善4分或50%的神經(jīng)心理測試改善1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，語言記憶和精神運(yùn)動速度測試有顯著改善。然而，在基線時(shí)有語言記憶障礙和視覺功能障礙的患者中，分流手術(shù)后認(rèn)知功能的改善并不明顯，因此作者認(rèn)為，基線認(rèn)知功能評分可以預(yù)測分流手術(shù)的效果。Hellstrom等[22]研究認(rèn)為iNPH通常影響的大多數(shù)認(rèn)知功能在分流裝置放置后3 m出現(xiàn)改善，嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙者盡管沒有完全恢復(fù)到健康對照組的水平，但是認(rèn)知功能改善明顯。Koivisto等[23]的研究發(fā)現(xiàn)即使最初對分流手術(shù)有效果的患者癡呆和認(rèn)知下降的風(fēng)險(xiǎn)也增加，在多變量分析中，認(rèn)為記憶障礙作為首例癥狀出現(xiàn)是癡呆的預(yù)測因子。Golz等[24]通過年度體檢隨訪手術(shù)后6 y的147例患者，隨訪期間69例死亡，61例達(dá)到6 y評估。在這61例患者中，59%術(shù)后效果良好、15%獲滿意的效果和26%效果不滿意。作者得出結(jié)論，分流手術(shù)可以被認(rèn)為是獲益良好的安全手術(shù)。但是這個(gè)研究沒有進(jìn)行認(rèn)知評估。

在一些研究中，對分流手術(shù)的效果與皮質(zhì)活檢或CSF取樣時(shí)是否有與AD有關(guān)的病理表現(xiàn)有關(guān)。Golomb等[12]在平均4.3 m的術(shù)后隨訪中，僅在皮質(zhì)活檢AD病理學(xué)表現(xiàn)陰性的患者中發(fā)現(xiàn)了注意力和處理速度測試的顯著改善。這些數(shù)據(jù)再一次被Savolainen等[25]證實(shí)，Savolainen研究了25例接受了分流手術(shù)的iNPH患者，術(shù)后1 y，72%的患者在日常生活活動中恢復(fù)良好，有58%的患者尿失禁明顯改善，57%的患者走路更穩(wěn)，分流手術(shù)的積極影響5 y內(nèi)都將存在。然而，研究沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)心理測試方面的變化，因此，作者得出結(jié)論，神經(jīng)心理學(xué)評估，特別是MMSE在診斷iNPH方面沒有什么價(jià)值。術(shù)后1 y，皮質(zhì)活檢陽性的患者比活檢陰性的患者癥狀惡化程度重，但這些患者的死亡率并未增加。

為了更好地了解iNPH的發(fā)病機(jī)制，一些作者在特定腦區(qū)中尋找認(rèn)知變化與代謝功能之間的相關(guān)性。Calcagni等[26]對患者在分流裝置放置前3 d和1 w后進(jìn)行氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)-FDG)PET/ CT掃描，發(fā)現(xiàn)手術(shù)后全腦葡萄糖代謝均增加，而腦室大小則無變化。使用衡量日常生活、步態(tài)、尿失禁、認(rèn)知功能(改良Rankin量表，Krauss量表，Larsson分類系統(tǒng)，Stein-Langfit量表)的量表來衡量患者日常生活中的臨床狀態(tài)和獨(dú)立性。功能數(shù)據(jù)和臨床評估之間的關(guān)系僅在手術(shù)之后才發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前無發(fā)現(xiàn)，在19例受試者中，有3例患者報(bào)告了FDG攝取和全腦認(rèn)知功能的變化。這些結(jié)果在同一作者隨后的研究中進(jìn)一步得到證實(shí)。在Dumarey等[27]早期的研究中，觀察到先前已經(jīng)被認(rèn)為是脊髓腦脊液引流試驗(yàn)有效的患者分流術(shù)后雙背側(cè)額葉和左中顳皮層區(qū)域的血流量有所改善。在形態(tài)學(xué)缺失(至少在早期階段)，功能變化的快速發(fā)生似乎表明可能與神經(jīng)元可塑性有關(guān)的神經(jīng)元迅速代謝反應(yīng)有關(guān)。然而，功能成像沒有提供預(yù)后信息，從而辨別出從手術(shù)中受益的患者。

4 結(jié)語

通過對文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)我們得出了一系列的結(jié)論。iNPH的認(rèn)知障礙通常被描述為前額皮質(zhì)下癡呆，但是卻并不全面。我們?nèi)匀煌釲ddon等的話[27]：“iNPH中可能沒有一種單一的癡呆綜合征，而是根據(jù)已經(jīng)發(fā)生的永久性腦損傷的程度及合并癥因素如高血壓性腦小血管病，存在不同程度的認(rèn)知變化預(yù)測”。從這個(gè)角度來看，還需要考慮“認(rèn)知儲備”現(xiàn)象的作用[28]，這可能有助于解釋iNPH中認(rèn)知障礙的巨大變異性。然而，由于文獻(xiàn)報(bào)道的研究使用了不同的認(rèn)知測試，所以在評估病情方面并沒有普遍認(rèn)同的神經(jīng)心理學(xué)評估措施，這對分流術(shù)后隨訪也造成很大影響。正如我們在本文的第一個(gè)主要部分強(qiáng)調(diào)的那樣，神經(jīng)心理學(xué)評估必須包括調(diào)查不同認(rèn)知域且靈敏度及特異度較高。此外，iNPH患者更詳細(xì)的臨床特征，特別是疾病嚴(yán)重程度方面仍然缺乏，疾病的不同階段也很難確定。但文獻(xiàn)報(bào)道的研究卻在不同疾病階段的患者中進(jìn)行，因此具有不同的疾病嚴(yán)重程度。很顯然患者疾病的嚴(yán)重程度及病程長短會對分流裝置放置后的效果產(chǎn)生不利影響。關(guān)于分流手術(shù)仍然缺乏預(yù)測良好的手術(shù)效果的可靠指標(biāo)，在不同的隨訪期間，研究分析了不同的結(jié)局指標(biāo)。

我們可以得出結(jié)論，iNPH仍然是一個(gè)復(fù)雜而被低估的疾病。臨床和神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)對于診斷至關(guān)重要，但許多其他變量也會調(diào)節(jié)并干擾疾病表達(dá)。毫無疑問，iNPH存在與其他神經(jīng)退行性疾病的疊加，這可能是一個(gè)更為復(fù)雜的問題，可以部分解釋成功的CSF分流手術(shù)后認(rèn)知下降。對于特別是與AD的可能疊加，存在AD病理表現(xiàn)的iNPH患者中對于認(rèn)知功能的影響程度尚不清楚，對可能的生物標(biāo)志物的研究未能獲得最終結(jié)果。因此對iNPH的研究還需要繼續(xù)前進(jìn)，需要更長時(shí)間的隨訪以及不同專業(yè)人員之間的密切合作。