陳虹秀， 王麗娟， 柳 莉綜述， 邢英琦審校

超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)也稱聲學(xué)造影(acoustic contrast)，指將超聲造影劑注入體內(nèi)后，可以有效的增強(qiáng)心臟、腦、腎、肝臟等實(shí)質(zhì)性器官的二維超聲圖像和血流多普勒信號(hào)[1]，反映和觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況，明顯提高了超聲分辨力及對(duì)顱內(nèi)血管性疾病的診斷率，現(xiàn)就CEUS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用與新進(jìn)展綜述如下。

1 CEUS的原理及優(yōu)點(diǎn)

1.1 超聲造影劑的發(fā)展 超聲造影劑最早應(yīng)用可以追溯到1968年，Gramiak等[2]在心臟內(nèi)注入含吲哚菁綠的鹽水后心腔顯影明顯增強(qiáng)。早期自由氣泡是最簡(jiǎn)單的造影劑，由于氣泡體積太大、不穩(wěn)定，造影劑需要通過心導(dǎo)管插人主動(dòng)脈或心腔內(nèi)，是一項(xiàng)有創(chuàng)性的操作。此后，造影劑得到了迅速發(fā)展，造影劑的分代主要依據(jù)其內(nèi)所含氣體的不同來劃分。第一代造影劑內(nèi)含空氣，包膜一般是白蛋白或半乳糖等聚合體，直徑明顯減小(<8 μm)，穩(wěn)定性較好[3]，但也存在包膜較厚，彈性差且包裹的空氣易溶于水、易破裂等弊端，因此限制了在臨床中對(duì)疾病診療的應(yīng)用，這一類造影劑主要包括Albunex和Levovist(利聲顯)。目前以意大利生產(chǎn)的Sonovue(聲諾維)為代表的第二代超聲造影劑使用最為廣泛，這種造影劑外膜薄而柔軟且其內(nèi)包裹的主要為六氟化硫高密度惰性氣體，直徑一般在2～5 μm左右，穩(wěn)定時(shí)間長(zhǎng)能在毛細(xì)血管內(nèi)維持較高的濃度，有利于獲取較低噪聲的實(shí)時(shí)諧波圖像。且研究表明造影劑的濃度、注射速度和方式應(yīng)以患者的具體情況而定，高劑量慢速注射更容易獲得高質(zhì)量的圖像[4]。

1.2 CEUS成像原理 造影劑微泡通過外周靜脈注入，隨著血流分布到全身使外周血管充分顯影[3]，微氣泡在超聲的作用下會(huì)發(fā)生振動(dòng)，可以使背向散射信號(hào)提高30 db，形成造影劑灌注部位與周圍組織聲阻抗對(duì)比差，提高了超聲對(duì)富含微氣泡組織的探測(cè)；此外，它利用聲波與組織非線性作用的原理，采用低頻的基波發(fā)射，可以產(chǎn)生豐富的諧波信號(hào)，能有效獲取較低噪聲的實(shí)時(shí)諧波圖像。造影劑微氣泡有不易破裂的特點(diǎn)，能夠有更多的時(shí)間獲取病變部位的各個(gè)切面[5]，提高對(duì)深部及低速血流信號(hào)檢出率[6]，最終我們可以獲得較強(qiáng)的多普勒信號(hào)和脈沖多普勒信號(hào)。在掃描過程中還應(yīng)當(dāng)及時(shí)、適當(dāng)調(diào)整多普勒增益，可以避免高估或低估病灶大小及其內(nèi)血流狀況[4]。

1.3 CEUS的優(yōu)點(diǎn) 超聲造影劑的微泡直徑一般<7 μm，其大小和血流動(dòng)力學(xué)特性與紅細(xì)胞相似，是一種理想的血流增強(qiáng)顯示劑[7]。微氣泡諧波信號(hào)強(qiáng)，組織諧波信號(hào)弱，可使血流與組織達(dá)到良好的對(duì)比效果，可提高傳統(tǒng)超聲對(duì)微小血管的探測(cè)能力和組織灌注的檢測(cè)，使部分病灶內(nèi)的血流分布得到了充分顯示。盡管CT、MRI或數(shù)字減影血管造影也是頭頸部動(dòng)脈常用檢查方法，但其價(jià)格相對(duì)較高，需要使用造影劑，具有一定的過敏性、放射性及創(chuàng)傷性；CEUS與CT和MRI所使用的造影劑不同，微泡存在于血管腔內(nèi)，是真正的可以實(shí)時(shí)成像的血管示蹤劑[7]；且CEUS具有安全無創(chuàng)、造影劑代謝快、定位準(zhǔn)確、可反復(fù)檢查等優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)了其他影像學(xué)的不足，因此已廣泛應(yīng)用于頭頸部血管性疾病中。

2 CEUS在評(píng)價(jià)頭頸部血管性疾病中的應(yīng)用

2.1 頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管 斑塊內(nèi)的新生血管(intraplaque neovascularization)是不穩(wěn)定斑塊的特點(diǎn)之一，新生血管結(jié)構(gòu)較薄弱，其管腔由簡(jiǎn)單內(nèi)皮細(xì)胞圍成，缺少平滑肌細(xì)胞和完整的基底膜，極易被炎性細(xì)胞釋放的物質(zhì)降解，導(dǎo)致出血和不穩(wěn)定斑塊形成，從而會(huì)繼發(fā)新的血栓形成或顱內(nèi)動(dòng)脈栓塞，是患者發(fā)生腦卒中及致死的重要原因[11]。Schmidt等[12]對(duì)17例頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)重度狹窄患者在頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)前行CEUS檢查，并對(duì)剝脫的斑塊內(nèi)新生血管、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)以及斑塊內(nèi)出血進(jìn)行免疫組織學(xué)分析。兩者進(jìn)行比較，結(jié)果表明CEUS斑塊增強(qiáng)強(qiáng)度與斑塊內(nèi)新生血管密度有明顯相關(guān)性(r=0.635)，且免疫組織學(xué)顯示切除的斑塊內(nèi)有豐富的新生血管形成和急性出血。此外，CEUS增強(qiáng)的斑塊內(nèi)新生血管密度的與巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)區(qū)域的比例具有較高的一致性。Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)CEUS定量和半定量分析都可以獨(dú)立量化斑塊內(nèi)新生血管的形成。Giannarelli等[13]通過建立的21只頸動(dòng)脈粥樣硬化模型兔與6只同齡兔對(duì)照組對(duì)比，發(fā)現(xiàn)造影增強(qiáng)斑塊較無增強(qiáng)組斑塊的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)更明顯、新生滋養(yǎng)血管更豐富。CEUS可增強(qiáng)血管的可視化程度，使血管結(jié)構(gòu)掃描更加清晰，克服了鈣化斑塊對(duì)普通超聲的影響，提高了對(duì)低回聲、潰瘍斑塊的檢出率。張瑩等[14]還發(fā)現(xiàn)腦梗死患者的斑塊新生血管內(nèi)的增強(qiáng)強(qiáng)度及增強(qiáng)密度明顯高于非梗死組?？梢奀EUS能早期準(zhǔn)確、客觀評(píng)估斑塊內(nèi)新生血管情況，進(jìn)一步判斷斑塊的性質(zhì)，為臨床提供有效的干預(yù)措施，有助于降低腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 腦動(dòng)脈瘤 腦動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm)為腦動(dòng)脈管壁上的異常膨出，是造成蛛網(wǎng)膜下腔出血的首要原因，瘤體破裂后其病殘率、死亡率非常高。DSA是診斷顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴、有創(chuàng)及對(duì)圍手術(shù)期造成的不良后果而限制了其應(yīng)用。經(jīng)顱超聲造影(contrust-enhanced transcranial color-coded sonography，CE-TCCS)能增強(qiáng)顱內(nèi)血管信號(hào)強(qiáng)度和病灶顯影，可以充分評(píng)估動(dòng)脈瘤的血流動(dòng)力學(xué)情況，對(duì)透聲窗較差的患者尤其適合。國(guó)內(nèi)有研究[8]表明經(jīng)顱彩色多普勒超聲(transcranial color-coded sonography，TCCS)對(duì)大型(11～25 mm)和巨大型(≥25 mm)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的顯示率為72.7%，TCCS聯(lián)合超聲造影對(duì)其顯示率為90.9%，尤其對(duì)大腦中動(dòng)脈動(dòng)脈瘤的顯示率明顯高于其他部位，但對(duì)于小型動(dòng)脈瘤(直徑<5 mm)注射造影劑后容易產(chǎn)生一些彩色偽像，仍難以被檢測(cè)到。Murayama等[9]研究發(fā)現(xiàn)直徑<5 mm小型腦動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)較低，約占0.3%，而直徑≥10 mm腦動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是大型及巨大型動(dòng)脈瘤破裂后其死亡率可高達(dá)69%?？梢娫缙诿鞔_診斷直徑≥10 mm腦動(dòng)脈瘤能及時(shí)指導(dǎo)臨床治療，顯著改善患者預(yù)后。此外，Wendl等[10]研究CEUS通過矩陣探頭可用于監(jiān)測(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后的閉塞程度，其評(píng)估的閉塞的結(jié)果與DSA檢查一致，可見在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后的隨訪中，CEUS可能是一種無創(chuàng)性監(jiān)測(cè)術(shù)后療效的可靠方法。

2.3 動(dòng)靜脈畸形 腦動(dòng)靜脈畸形(cerebral arteriovenous malformations，CAVM)是一種先天性局部腦血管變異，在病變部位腦動(dòng)靜脈直接相通，導(dǎo)致一系列腦血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，具有較高致殘率和致死率。DSA是診斷CAVM的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因其價(jià)格昂貴且為有創(chuàng)性，不易被接受。Bartels等[15]發(fā)現(xiàn)在54例患者中，以DSA檢查結(jié)果為依據(jù)，TCCS可以觀察到77.8%(42/54)AVM患者，但對(duì)位于皮層附近的AVM(如頂葉、額葉、枕葉、小腦等區(qū)域)檢測(cè)仍存在一定的盲區(qū)。而Xu[16]和Wang[17]等兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)CE-TCCS對(duì)顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形顯示率分別為91.3%和96.7%，尤其對(duì)額葉、頂葉及枕葉等部位的病灶數(shù)顯示明顯多于TCCS，且對(duì)CAVM供血?jiǎng)用}的顯示率(83.7%)較TCCS也明顯提高(59.5%)[17]。近期研究表明[18]CEUS已廣泛應(yīng)用于AVM切除術(shù)中，利用“爆破再充盈”技術(shù)，可清楚地顯示病灶的血供結(jié)構(gòu)，且在術(shù)后再次行CEUS成像，可確認(rèn)病灶是否完全切除，提高了手術(shù)操作的精確度和準(zhǔn)確性[19]?？梢娫煊昂蠼?jīng)顱彩色多普勒明顯增加了對(duì)AVM的檢出率，可以用來篩選AVM患者及監(jiān)測(cè)病情的進(jìn)展；此外，術(shù)中超聲造影有效的指導(dǎo)也是一種安全可靠的方法。

2.4 在顱內(nèi)動(dòng)脈檢查中的應(yīng)用 目前評(píng)價(jià)顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的檢查方法是經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler，TCD)和TCCS，但易受檢者聲窗顯示不良、肥胖、血管走形迂曲等多種因素的影響，評(píng)估顱內(nèi)動(dòng)脈的顯示率和診斷準(zhǔn)確率會(huì)降低。應(yīng)用CEUS檢查后，增強(qiáng)了多普勒血流信號(hào)，一定程度上彌補(bǔ)了顱骨聲窗所致的聲衰減。Droste等[20]對(duì)47例因顳窗受限(至少一側(cè)穿透不良)無法充分顯示顱內(nèi)動(dòng)脈的患者行CEUS后，同側(cè)的大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈的P1、P2段血流信號(hào)的顯示率(%)，分別由(39±49)、(1±12)、(6±24)和(27±45)上升到(97±17)、(91±29)、(85±36)和(90±31)，還可以顯示對(duì)側(cè)動(dòng)脈及前交通和兩側(cè)后交通血流情況。CEUS不僅提高了對(duì)顱內(nèi)小血管及深部血管的顯示率，而且可以準(zhǔn)確顯示狹窄的部位與程度。國(guó)內(nèi)研究[21]發(fā)現(xiàn)，CE-TCCS對(duì)診斷椎-基底動(dòng)脈狹窄的敏感度達(dá)92.5%，而TCCS對(duì)椎-基底動(dòng)脈狹窄的敏感度為70%，CE-TCCS、TCCS診斷顱內(nèi)椎-基底動(dòng)脈狹窄與DSA的吻合系數(shù)分別為0.826、0.413，可見CE-TCCS診斷顱內(nèi)椎-基底動(dòng)脈狹窄的敏感度較高且與DSA有更好的一致性。此外，欒玉爽等[22]發(fā)現(xiàn)CEUS能實(shí)時(shí)觀察顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞的側(cè)支循環(huán)及血供，有助于了解局部腦灌注情況，可作為診斷缺血性腦血管病的有效方法并對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)治療提供了新的依據(jù)。

2.5 在多發(fā)性大動(dòng)脈炎活動(dòng)性判斷中的價(jià)值 多發(fā)性大動(dòng)脈炎(Takayasu arteritis，TA)是一種好發(fā)于主動(dòng)脈及其主要分支的慢性非特異性炎癥，男女發(fā)病比例約為1：8[23]。有研究[24]顯示約45%～84%的大動(dòng)脈炎患者會(huì)出現(xiàn)頸動(dòng)脈受累，其并發(fā)癥主要包括動(dòng)脈狹窄、閉塞及動(dòng)脈夾層等。目前，病理學(xué)檢查仍是診斷及判斷其活動(dòng)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，但只能對(duì)經(jīng)手術(shù)治療者獲得病理標(biāo)本。動(dòng)脈管壁內(nèi)-中膜(IMT)異常增厚是TA最早的病理改變，二維超聲及彩色血流顯像可通過動(dòng)脈管壁全層彌漫性不規(guī)則增厚來診斷TA，但對(duì)早期TA的管壁輕微增厚顯示不佳及不易區(qū)分TA的活動(dòng)期。而CEUS增加了血液與周圍組織的對(duì)比度，可以清楚地顯示動(dòng)脈管壁增強(qiáng)等級(jí)及管腔狹窄的嚴(yán)重程度，提高了TA增厚的血管壁中新生血管的檢出。此外，新生血管的形成可能與大血管炎的活動(dòng)性有關(guān)，Germanb等[25]在31例大血管炎的研究中發(fā)現(xiàn)，以PET/CT作為評(píng)估TA活動(dòng)性的金標(biāo)準(zhǔn)，CEUS診斷大動(dòng)脈炎疾病活動(dòng)性的敏感度高達(dá)100%，特異度為92%，CEUS是較臨床癥狀、體征和炎癥標(biāo)志物更可靠的判斷疾病活動(dòng)性的標(biāo)志物。馬玲瑛[26]發(fā)現(xiàn)TA活動(dòng)組與非活動(dòng)組患者相比，活動(dòng)組頸動(dòng)脈管壁明顯增厚[(2.2±0.6) mm vs(1.8±0.5) mm，P<0.05]，以及頸動(dòng)脈管壁中新生血管的分布也更彌漫，且特征性分布在管壁的中心部位，支持CEUS作為一種非侵入性的方法來判斷TA疾病活動(dòng)狀態(tài)的可靠的影像學(xué)方法，有利于指導(dǎo)臨床及時(shí)和準(zhǔn)確的治療。

2.6 對(duì)腦循環(huán)時(shí)間相關(guān)評(píng)估 腦循環(huán)時(shí)間(cerebral circulation time，CCT))是指頸內(nèi)動(dòng)脈的血自顱底入顱至從頸靜脈孔出顱流入頸內(nèi)靜脈的時(shí)間，既往通過DSA有創(chuàng)測(cè)定發(fā)現(xiàn)在腦梗死、靜脈竇血栓形成、蛛網(wǎng)膜下腔出血后的血管痙攣、顱內(nèi)分流性等疾病中，CCT均有不同程度的改變。Liu等[27]選擇89例志愿者(81例為正常對(duì)照組，8例經(jīng)DSA診斷為顱內(nèi)分流疾病的患者)，通過CEUS檢測(cè)到正常人的腦循環(huán)時(shí)間為(6.23±1.39) s，疾病組的腦循環(huán)時(shí)間為(3.0±0.56) s，可見顱內(nèi)分流患者CCT較正常明顯縮短；此外，他們通過結(jié)合頸部血管超聲與腦血流(CBF)測(cè)定聯(lián)合應(yīng)用，CCT計(jì)算出腦血容量為51～105 ml，平均(74±19) ml。王賢勝等[28]對(duì)39例單側(cè)急性腦梗死患者進(jìn)行超聲造影，研究發(fā)現(xiàn)患側(cè)腦循環(huán)時(shí)間(5.8±1.9) s較健側(cè)(5.3±2.4) s延長(zhǎng)(P<0.05)?？梢姡珻EUS可以安全、便捷的檢測(cè)腦血流CCT和腦血容量，從而準(zhǔn)確地判斷顱內(nèi)是否存在動(dòng)靜脈分流性等疾病，且有望成為評(píng)估腦血管病的病情、療效的有效參考指標(biāo)。

3 CEUS的應(yīng)用與前景

CEUS作為一種良好的血管追蹤劑，通過增強(qiáng)管腔的可視化程度從而使血管結(jié)構(gòu)掃描更加清晰，在顱內(nèi)血管病變中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。此外，此技術(shù)在神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用也存在較大優(yōu)勢(shì)，術(shù)中CEUS能夠?qū)崟r(shí)觀察微泡造影劑的充盈過程，可以更精確的確定腫瘤病變的邊界，提高診斷準(zhǔn)確性和手術(shù)切除率的同時(shí)又可以保護(hù)重要的神經(jīng)及血管。目前，CEUS的靶向技術(shù)開發(fā)也已成為發(fā)展的重要方向，主要依賴于微泡造影劑能作為一種治療載體將藥物運(yùn)送到靶組織，運(yùn)用超聲破壞含有載體的微泡在特定組織釋放藥物或治療基因，從而達(dá)到靶向治療目的[29]。隨著CEUS技術(shù)的不斷發(fā)展，相信此技術(shù)在未來的神經(jīng)學(xué)科領(lǐng)域及前景中將發(fā)揮更大的作用。