宋楠 張?zhí)煊?/p>

先天性小瞼裂綜合征即瞼裂狹小-上瞼下垂-逆向性內(nèi)眥贅皮綜合征(blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES)，又稱瞼裂狹小綜合征、先天性小眼癥、先天性瞼四聯(lián)癥、Komoto綜合征等。臨床表現(xiàn)為瞼裂狹窄、上瞼下垂、逆向性內(nèi)眥贅皮和內(nèi)眥間距增寬四聯(lián)癥。該病在全球的發(fā)病率約為1 ∶50 000[1]，在我國的發(fā)病率約為1 ∶10 000[2]?，F(xiàn)就近年來該病在病因、臨床表現(xiàn)和手術(shù)治療等方面的研究做一綜述。

1 病因

先天性小瞼裂綜合征是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病。FOXL2是目前唯一明確的致病基因，定位于3q23區(qū)域。FOXL2是翼狀螺旋/叉頭轉(zhuǎn)錄因子超家族成員(FOX家族)，其調(diào)控的蛋白對眼瞼間質(zhì)細(xì)胞、卵巢顆粒細(xì)胞和腦垂體促性腺細(xì)胞的發(fā)育均有重要作用[3]。根據(jù)該病是否累及卵巢，伴有卵巢功能早衰和不孕，小瞼裂綜合征分為2種亞型：Ⅰ型，外顯率為100%，由父親傳代，女性患者因卵巢功能早衰而不育； Ⅱ型，外顯率為96．5%，父親和母親傳代機會均等，男女患者均只累及眼部，不影響生育[4-5]。

自從2001年Crisponi等[3]通過一系列研究證實FOXL2為BPES的致病基因后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)110多個FOXL2基因內(nèi)部突變位點，這些突變來自于不同種族且無親緣關(guān)系的200多個家系[6]。近年來對于小瞼裂致病基因FOXL2的突變研究，仍是國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。Xue等[7]報道了在中國2個小瞼裂家族中FOXL2基因新的突變。Krepelova等[8]報道了在捷克及斯洛伐克14例小瞼裂綜合征患者中FOXL2基因3個新的突變。而關(guān)于FOXL2基因作為轉(zhuǎn)錄因子如何調(diào)控蛋白表達(dá)以及突變后功能蛋白的變化如何引起小瞼裂相關(guān)臨床癥狀的報道仍比較缺乏。Chai等[9]對中國小瞼裂家系中的FOXL2基因突變研究發(fā)現(xiàn)，作為轉(zhuǎn)錄因子的FOXL2基因發(fā)生突變后，不能和卵巢發(fā)育中重要的StAR基因啟動子結(jié)合，無法下調(diào)StAR基因的表達(dá)。這一研究嘗試說明了FOXL2基因突變和卵巢早衰的關(guān)系，但由于StAR只是FOXL2調(diào)節(jié)的基因之一，潛在的調(diào)控機制仍需進(jìn)一步研究。Heude等[10]利用小鼠模型研究了FOXL2基因在眼瞼及卵巢發(fā)育中的作用，發(fā)現(xiàn)FOXL2基因在顱面發(fā)育過程中的神經(jīng)嵴細(xì)胞和中胚層細(xì)胞中均有表達(dá)；神經(jīng)嵴細(xì)胞中的FOXL2表達(dá)對眼外肌的發(fā)育起到關(guān)鍵作用，F(xiàn)OXL2失活可導(dǎo)致嚴(yán)重的眼外肌和提上瞼肌發(fā)育不良。大約有75%以上的小瞼裂患者可被檢測出FOXL2基因突變，但仍有25%的患者可能存在其他基因的突變[11]。除了FOXL2基因，和小瞼裂綜合征相關(guān)的基因還有ADNP基因[12]和KAT6B基因[13]等，但這些基因的作用和調(diào)控機制還有待進(jìn)一步的研究。

2 臨床表現(xiàn)

小瞼裂綜合征典型的臨床表現(xiàn)為瞼裂狹窄、上瞼下垂、逆向性內(nèi)眥贅皮和內(nèi)眥間距增寬。小瞼裂患者的瞼裂寬度一般為20～22 mm，甚至<20 mm，遠(yuǎn)低于正常人的水平。還有一些其他的臨床表現(xiàn)，如鼻梁低平、眉毛增寬、淚小點異常、內(nèi)眥區(qū)皮下脂肪堆積、耳部畸形，甚至聽力異常、小頭畸形、智力障礙等[14-15]。

卵巢功能早衰和不孕是Ⅰ型小瞼裂綜合征最重要的表現(xiàn)。大部分的Ⅰ型小瞼裂綜合征女性患者有正常的月經(jīng)初潮，其后逐漸出現(xiàn)月經(jīng)稀少或閉經(jīng)的表現(xiàn)?；颊咴谏嘲l(fā)育的早期有可能正常懷孕，但是很快會因為卵巢對促性腺激素的抵抗或卵巢功能早衰而不孕。此類女性患者的第二性征一般是正常的[16]。

對于兒童小瞼裂患者，視功能問題是必須重視的。李爽等[17]報道國內(nèi)BPES患兒弱視的發(fā)生率為58．7%，斜視為8．7%，屈光不正為26%。Chawla等[18]統(tǒng)計分析印度BPES患兒屈光不正的比例為94%，弱視比例為60%，斜視為40%。

此外，Duarte等[19]在21例小瞼裂綜合征患者中發(fā)現(xiàn)，有9例淚腺缺失、2例淚腺發(fā)育不全，提示在手術(shù)治療尤其是行上瞼下垂矯正時，要注意淚腺的體積和功能情況。而Ng等[20]也報道了1例沒有淚液產(chǎn)生的小瞼裂綜合征患者。

目前小瞼裂綜合征的診斷仍依賴于兒童出生后的臨床表現(xiàn)，而早期的基因檢測和有效的產(chǎn)前篩查仍有待進(jìn)一步研究。

3 治療

由于小瞼裂綜合征患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，雖有典型表現(xiàn)，但也有偶發(fā)癥狀，而且涉及全身多個器官和功能，其治療也有賴于多臨床學(xué)科協(xié)作，如眼科、整形科、小兒科、內(nèi)分泌科、生殖科、婦科、遺傳學(xué)科等。本文僅從眼部畸形矯正的角度對小瞼裂綜合征的外科手術(shù)治療展開探討。

小瞼裂綜合征的手術(shù)種類多而復(fù)雜，主要有內(nèi)外眥開大和上瞼下垂矯正。

3.1 內(nèi)眥成形 小瞼裂綜合征的逆向性內(nèi)眥贅皮一般程度偏重，不會隨著面部發(fā)育而改善，由于內(nèi)眥韌帶結(jié)構(gòu)異常和內(nèi)眥間距過寬使得手術(shù)變得復(fù)雜。Mustarde法是小瞼裂內(nèi)眥開大的經(jīng)典方法，也被大量的國內(nèi)外眼整形醫(yī)師采用，但是其設(shè)計和操作復(fù)雜，術(shù)后瘢痕明顯，很難令患者及其家屬滿意。其他常用方法還有V-Y成形、Z改形、倒Z、改良Y-V、V-W(改良Uchida)法等[15，21]。

Kim等[22]在46例韓國BPES患者中比較了root-Z、V-Y成形和Mustarde法的術(shù)后效果，認(rèn)為root-Z、V-Y成形比較適合輕-中度內(nèi)眥贅皮，Mustarde法適合嚴(yán)重的內(nèi)眥贅皮，如小瞼裂綜合征，瞼裂開大效果最佳，但瘢痕最重。Root-Z美觀效果最佳，瘢痕最輕，但不適合重度內(nèi)眥矯正。V-Y成形的瘢痕介于兩者之間，有2例患者經(jīng)V-Y成形術(shù)后達(dá)到了和Mustarde法相似的瞼裂開大效果。

Wang等[23]在252例患者中比較了橫切縱縫、Z改形和V-W改形3種方法的術(shù)后效果，也得到類似的經(jīng)驗。橫切縱縫適合輕度內(nèi)眥贅皮、Z改形適合中度內(nèi)眥贅皮，而V-W改形適合嚴(yán)重的內(nèi)眥贅皮矯正，V-W法是3種方法中唯一需要去除皮膚的操作，瘢痕也相對最重。眼輪匝肌和皮下增厚纖維脂肪組織的處理、切開皮膚和深部組織的固定是提高手術(shù)效果的關(guān)鍵。

Yamaguchi等[24]在20例小瞼裂綜合征患者中比較了V-W法和Mustarde法的術(shù)后效果，結(jié)果顯示V-W法在美觀和瘢痕上還是優(yōu)于Mustarde法；但作者也指出了研究缺陷，即在病例選擇上對相對輕度的小瞼裂患者采用了V-W法，對重度小瞼裂患者采用了Mustarde法。

2007年，Oh等[25]提出了新的內(nèi)眥贅皮矯正方法——皮膚重置法，又稱倒L法，在215例亞洲患者中應(yīng)用并取得了良好的美容效果。其操作簡單：橫向切開皮膚，去除適量輪匝肌，并采用下瞼延長切口重置皮膚，切口隱蔽，避免了垂直切口，術(shù)后瘢痕不明顯。逆向性內(nèi)眥整皮伴下瞼倒睫的患者也可以此方法改善倒睫情況[26]。Sa等[27]在此方法基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，并在16例小瞼裂綜合征患者中應(yīng)用，術(shù)中更廣泛地去除皮膚和內(nèi)眥韌帶之間的纖維、脂肪組織和輪匝肌，用不可吸收線行內(nèi)眥韌帶折疊術(shù)，皮內(nèi)固定到內(nèi)眥韌帶以取得更好的美容效果。

在小瞼裂綜合征患者的內(nèi)眥成形術(shù)中，由于患者內(nèi)眥韌帶結(jié)構(gòu)異常，為了獲得良好的瞼裂開大效果、縮短內(nèi)眥間距，有效穩(wěn)定的內(nèi)眥韌帶固定和折疊是必要的。Mandal等[28]在進(jìn)行內(nèi)眥成形術(shù)時采用雙Z成形和經(jīng)鼻縫線內(nèi)眥韌帶固定，獲得穩(wěn)定的術(shù)后效果。Sa等[27]也指出不可吸收線行內(nèi)置韌帶折疊術(shù)對于維持瞼裂開大效果是重要的手段。Lai等[29]在對86例內(nèi)眥開大患者的分組研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)眥韌帶折疊組的內(nèi)眥間距縮短率明顯優(yōu)于未折疊組。

3.2 上瞼下垂矯正 小瞼裂綜合征患者的上瞼下垂程度較重，其提上瞼肌的肌力一般弱于4 mm，所以目前采用的上瞼下垂矯正術(shù)以利用額肌的手術(shù)為主。

額肌懸吊術(shù)多采用自體闊筋膜、硅膠條、縫合線、聚四氟乙烯膨體材料等。Krohn-Hansen等[30]報道對85例重度上瞼下垂患者采用自體闊筋膜額肌懸吊術(shù)取得良好的手術(shù)效果。自體闊筋膜相對于其他懸吊材料的優(yōu)點是，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，感染、肉芽腫等并發(fā)癥發(fā)生率低，不會發(fā)生硅膠或膨體等材料的排異情況。缺點是需要兒童年齡>3～4歲，能夠取得足量的闊筋膜，有額外的創(chuàng)傷。硅膠等材料的優(yōu)點是，操作方便，手術(shù)時間短，創(chuàng)傷小；缺點是可能出現(xiàn)材料排異，有感染風(fēng)險[15]。為了減少創(chuàng)傷，Naik等[31]利用內(nèi)鏡輔助取闊筋膜，在可視的情況下微創(chuàng)獲取自體闊筋膜。Goel等[32]利用18G靜脈導(dǎo)管針套件打隧道進(jìn)行硅膠條懸吊，優(yōu)化了手術(shù)操作，進(jìn)一步減少了切口和創(chuàng)傷。

針對額肌懸吊術(shù)，很多學(xué)者更愿意采用直接利用額肌的額肌瓣手術(shù)。額肌瓣手術(shù)不需要通過材料懸吊，避免了潛在的感染和排異反應(yīng)，沒有縫合傷口處的線結(jié)暴露，不需行眉部和額部的輔助切口，減少了瘢痕，同時額肌瓣是有神經(jīng)和血管的肌肉瓣組織，有收縮功能，上抬眼瞼更加穩(wěn)定可靠，復(fù)發(fā)率低于懸吊術(shù)；缺點是需考慮低齡兒童的額肌發(fā)育和額肌瓣手術(shù)對額肌的創(chuàng)傷影響。Song等[33]對125例小瞼裂綜合征患者的上瞼下垂進(jìn)行了額肌瓣手術(shù)，獲得滿意效果。在額肌瓣的具體操作中，切開輪匝肌后向眉部解剖時不打開眶隔，沿此層次鈍性上行分離，清晰暴露額肌，解剖時避免額肌損傷；額肌瓣尾端保留2～3 mm的輪匝肌并反折，水平加強縫合避免術(shù)后撕脫。該作者制備的額肌瓣為扇形瓣，以避免垂直切斷可能引起的眶上神經(jīng)、血管損傷，術(shù)中高度過矯1 mm，術(shù)后長期隨訪可獲得最佳的矯正效果。

3.3 外眥成形術(shù) 當(dāng)小瞼裂綜合征患者經(jīng)內(nèi)眥開大術(shù)后仍不能獲得滿意的瞼裂寬度，可以行外眥成形術(shù)，常用的術(shù)式有Von-Ammon外眥成形術(shù)、Blaseovics外眥成形術(shù)及Fox外眥成形術(shù)等，均可獲得更有效的瞼裂開大效果[17,33]。

3.4 手術(shù)分期 關(guān)于手術(shù)是分期還是同期完成，一直存在爭議。同期法較分期手術(shù)具有明顯的優(yōu)點，只需要1次手術(shù)，減少了住院和康復(fù)的時間，減少患者的花費，減少了多次麻醉的風(fēng)險和患者因多次手術(shù)而可能產(chǎn)生的焦慮。近年來一直有學(xué)者不斷嘗試同期法矯正小瞼裂畸形[34-37]。但多數(shù)學(xué)者還是建議分期手術(shù)[33,38-39]，因為小瞼裂綜合征患者需要水平和垂直雙向的改善，2個方向的張力影響和相互對抗，使同期手術(shù)難以獲得真正良好的效果，故同期法必須能夠做到真正有效地解決雙向張力對抗問題，才能在臨床上被多數(shù)眼整形醫(yī)師認(rèn)可，但不可否認(rèn)同期法的優(yōu)點無論對患者還是對醫(yī)師都具有十分重要的意義。

4 展望

小瞼裂綜合征作為一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，雖有明確的致病基因，但基因調(diào)控功能蛋白的具體機制仍不清楚，同時,隨著研究的逐漸深入,其他相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)以及調(diào)控機制仍需要進(jìn)一步證實。這些相關(guān)基因的作用很可能為小瞼裂綜合征復(fù)雜的臨床表現(xiàn)提供合理的病因解釋，為臨床醫(yī)師制訂更合理的治療方案提供理論依據(jù)。小瞼裂綜合征畸形相關(guān)的手術(shù)方式多種多樣,并沒有完全統(tǒng)一,目前也沒有完美的手術(shù)方式能解決所有的問題,各種手術(shù)方法仍有待進(jìn)一步的完善和創(chuàng)新。小瞼裂綜合征并發(fā)的弱視、斜視、不孕等癥狀使得該類患者不僅需要手術(shù)整形，還需要多學(xué)科的協(xié)作，完善全面系統(tǒng)的治療方案，改善外觀的同時解決功能問題,最終給患者帶來滿意的臨床效果。

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