陸曉蕾，謝 菡（.嘉興市第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 嘉興 34000；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 0008）

1 臨床資料

患者，女性，49歲，身高158 cm，體質(zhì)量55 kg，2017年9月10日因“左側(cè)面部疼痛1個月”入院接受治療?；颊哂?017年8月初，無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)眼瞼下及左眼瞼外側(cè)至左鼻翼旁部位陣發(fā)性針刺樣劇烈疼痛，突發(fā)突止，每天發(fā)作2 ～ 3次，每次持續(xù)數(shù)十秒至十幾分鐘不等，說話、進(jìn)食、刷牙等動作均可誘發(fā)疼痛，觸摸左側(cè)鼻翼旁可觸發(fā)疼痛。2017年8月20日，外院診斷為三叉神經(jīng)痛，予卡馬西平（得理多，北京諾華制藥有限公司，批號：X1107，規(guī)格：0.2 g）100 mg，bid口服治療后疼痛較前緩解。2017年9月5日，患者四肢開始出現(xiàn)米粒大小紅色斑丘疹，伴瘙癢，未使用藥物干預(yù)，癥狀逐漸加重，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰等，無腹痛、腹瀉?；颊咦髠?cè)眼瞼下至鼻唇溝部位仍有抽痛，每天發(fā)作2 ～ 3次，每次數(shù)十秒至十幾分鐘不等，晚夜間可痛醒。

患者否認(rèn)高血壓病、糖尿病等慢性病史，既往無藥物食物過敏史。

入院查體：T 36.4 ℃，P 82次·min-1，R 20次·min-1，BP 116/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神軟，四肢多發(fā)米粒大小紅色斑丘疹伴瘙癢，左鼻唇溝處觸痛（+），為扳機點，VAS評分4分，其余無明顯陽性體征。

入院診斷：三叉神經(jīng)痛。

治療第1天，針對患者三叉神經(jīng)痛控制不佳，臨床藥師認(rèn)為，卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛的首選藥物[1]，最高劑量可達(dá)1200 mg·d-1，當(dāng)前治療劑量200 mg·d-1為最低有效劑量，在無藥品不良反應(yīng)的前提下可以逐漸加量至疼痛控制穩(wěn)定。結(jié)合患者四肢皮疹癥狀，醫(yī)師排除疾病因素，臨床藥師配合醫(yī)師詢問患者病史及用藥史，查看用藥情況，結(jié)合藥品說明書和文獻(xiàn)資料，考慮可能與卡馬西平相關(guān)，其輕癥皮膚反應(yīng)可能會發(fā)展成危及生命的重癥皮膚反應(yīng)，建議停用該藥，改用奧卡西平（300 mg，bid），并檢測人類白細(xì)胞分化抗原B*1502位點（HLA-B*1502），臨床予以采納，同時給予西替利嗪片（10 mg，qn）聯(lián)合地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg，qd，iv）抗過敏治療。治療第2天，患者左上鼻唇溝部疼痛1次，VAS評分4分，四肢皮疹伴瘙癢較前好轉(zhuǎn)；血常規(guī)、凝血功能、血沉、傳染病八項、生化全套指標(biāo)均無明顯異常。治療第3天，患者左側(cè)面部仍有陣發(fā)性疼痛，VAS評分3分，四肢皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)，無瘙癢，停用地塞米松注射液；基因檢測結(jié)果為：HLA-B*1502基因類型*1/*1502（+），HLA-B*1502TB基因類型CT（+）。治療第4天，行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)，手術(shù)順利，患者左面部疼痛較前明顯緩解，VAS評分2分。治療第5天，患者左側(cè)面頰部疼痛基本消失，刷牙及飲食后左面部出現(xiàn)放電樣疼痛，持續(xù)時間約30 s，VAS評分2分，四肢皮疹基本消失，停用西替利嗪片。治療第7天，左側(cè)面頰部疼痛較前好轉(zhuǎn)，VAS評分1分，刷牙及吃飯無放電樣疼痛出現(xiàn)，予以出院。出院后予奧卡西平片（300 mg，qd）鞏固治療，臨床藥師做好出院用藥宣教，告知患者不能突然停用奧卡西平，兩周后門診復(fù)診，根據(jù)疼痛情況調(diào)整劑量；用藥期間密切關(guān)注有無再次發(fā)生皮膚反應(yīng)，一旦發(fā)生，立即就診。

2 討論

2.1 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析

根據(jù)患者的用藥情況，在使用卡馬西平過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，皮疹癥狀呈加重趨勢?；颊邿o其他合并用藥，既往無食物等過敏史，故臨床藥師認(rèn)為皮疹與卡馬西平相關(guān)性大?？R西平藥品說明書中指出該藥具有皮膚不良反應(yīng)（cutaneous adverse drug reactions，cADRs），最為常見的為嚴(yán)重蕁麻疹、過敏性皮炎，少見剝脫性皮炎，罕見系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征、瘙癢，非常罕見Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、痤瘡等。有文獻(xiàn)報道[2]，卡馬西平所致的輕度皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為黏膜水腫及丘疹伴瘙癢，受損面積較小，可能伴有發(fā)熱；嚴(yán)重皮膚反應(yīng)可表現(xiàn)為重癥多形性紅斑、剝脫性皮炎、重癥過敏皮炎、大皰性表皮性松解癥，常合并發(fā)熱、肝腎損害等。卡馬西平致皮膚反應(yīng)一般發(fā)生在用藥過程中，最短為用藥4 h后，最長可達(dá)連續(xù)用藥2個月后。

該患者皮疹發(fā)生在連續(xù)用藥第15天，臨床癥狀與藥品說明書、文獻(xiàn)報道類似，且無法用所患疾病三叉神經(jīng)痛解釋。根據(jù)諾氏評分標(biāo)準(zhǔn)[3]，分值6分，判定該藥與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能?？R西平致皮膚反應(yīng)輕癥者應(yīng)及時停藥，給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥對癥治療；重癥者可使用丙種球蛋白，酌情使用抗菌藥物。該患者停用卡馬西平，經(jīng)對癥治療后皮疹痊愈。

2.2 卡馬西平相關(guān)cADRs發(fā)病機制

卡馬西平常見c ADRs中輕者為丘斑疹，重者為SJS或TEN。重癥cADRs的發(fā)生機制復(fù)雜，可能是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。T細(xì)胞以CD8+亞型為主，因此，重癥cADRs的發(fā)生可能為CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)，與人類白細(xì)胞抗原（HLA）存在關(guān)聯(lián)性[4]。有研究推測卡馬西平及其代謝產(chǎn)物以一種半抗原與蛋白或多肽共價結(jié)合后，經(jīng)細(xì)胞處理呈遞給組織相容性復(fù)合體（MHC）分子，從而出現(xiàn)HLA特異性的T細(xì)胞激活[5]。有學(xué)者對HLA-B*1502結(jié)合的多肽進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)卡馬西平或其代謝產(chǎn)物與HLA-B*1502結(jié)合的多肽之間以非共價結(jié)合在一起[6]。故也有研究推測卡馬西平及其代謝產(chǎn)物直接與MHC分子匹配的T細(xì)胞受體非共價結(jié)合[7]。兩種推測均表明通過特異性MHC分子、T細(xì)胞受體及HLA之間的相互作用，引起cADRs。

目前，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，HLA-B*1502與卡馬西平誘導(dǎo)的嚴(yán)重cADRs的發(fā)生機制密切相關(guān)[8]。*1/*1502型或*1502/*1502型患者發(fā)生卡馬西平誘導(dǎo)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險極高，應(yīng)禁用卡馬西平。*1/*1型患者則發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險較低，可按照指南或藥品說明書常規(guī)使用卡馬西平。亞洲人群中*1/*1502型及*1502/*1502型者占10% ～ 12%，在全球各族人群中比例最高[9-11]。以亞洲人群為對象的研究顯示，服用卡馬西平后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者有98%為*1/*1502型或*1502/*1502。因此，亞洲人在首次使用卡馬西平時，檢測HLA-B*1502等位基因起到對使用卡馬西平治療的安全預(yù)警作用，可避免嚴(yán)重cADRs的發(fā)生[12-13]。

該患者三叉神經(jīng)痛診斷明確，服用卡馬西平（100 mg，bid）15 d后四肢出現(xiàn)紅色丘斑疹，考慮輕度皮膚不良反應(yīng)，但臨床癥狀逐漸加重，不排除發(fā)展為重癥cADRs。故臨床藥師建議停用卡馬西平并檢測HLA-B*1502等位基因。檢測結(jié)果為：HLA-B*1502基因類型*1/*1502（+），HLA-B*1502TB基因類型CT（+）。臨床藥師分析，患者HLA-B*1502陽性，發(fā)生卡馬西平誘導(dǎo)嚴(yán)重cADRs風(fēng)險極高，HLA-B*1502的標(biāo)簽基因HLA-B*1502TB為CT雜合型，亦提示發(fā)生嚴(yán)重cADRs風(fēng)險高，該患者應(yīng)禁用卡馬西平。

2.3 奧卡西平發(fā)生SJS/TEN的基因相關(guān)性分析

奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，其活性藥理成分通過與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝，認(rèn)為比卡馬西平安全，但兩者存在交叉過敏現(xiàn)象，卡馬西平過敏者有25% ～ 30%對奧卡西平過敏。奧卡西平誘導(dǎo)的SJS/TEN發(fā)生率低于卡馬西平[14]，約為每百萬人中0.5 ～ 6例，以臺灣地區(qū)的漢族人群為例，奧卡西平致SJS相對風(fēng)險較卡馬西平低30 ～ 40倍。奧卡西平誘發(fā)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)相關(guān)的等位基因尚未明確。有研究報道，不同于卡馬西平，奧卡西平誘發(fā)SJS/TEN可能存在其他相關(guān)的等位基因，如HLA-B*1518/B*4001[15-16]。因此，對于卡馬西平過敏的患者，在使用奧卡西平過程中，應(yīng)特別注意觀察有無發(fā)生過敏反應(yīng)。如有服用卡馬西平出現(xiàn)嚴(yán)重過敏史者，應(yīng)避免服用奧卡西平[17-18]。

該患者停用卡馬西平后使用奧卡西平（300 mg，bid）控制三叉神經(jīng)痛，治療期間密切關(guān)注皮膚反應(yīng)情況，經(jīng)抗過敏治療后皮疹消失?；颊咦髠?cè)面額部仍有抽痛，為達(dá)到最佳治療效果的同時，最大程度降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，采取CT引導(dǎo)下經(jīng)皮三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)減輕疼痛，這種微創(chuàng)治療與藥物治療相結(jié)合的方式，可達(dá)到滿意療效，并且能夠減少用藥劑量與療程。

綜上所述，卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛的首選藥物，但其誘發(fā)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)與HLA-B*1502等位基因相關(guān)，尤其在中國漢族人群中，HLA-B*1502基因所占比例相對其他種族高。因此，在條件允許的情況下，建議臨床對首次使用卡馬西平的患者進(jìn)行HLA-B*1502篩查，此等位基因陽性者禁用卡馬西平，除非明確顯示治療效益大于風(fēng)險。奧卡西平雖與卡馬西平存在交叉過敏反應(yīng)，前者誘發(fā)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的基因相關(guān)性尚不明確，HLA-B*1502攜帶者或使用卡馬西平已發(fā)生過敏反應(yīng)者，可采用微創(chuàng)治療聯(lián)合奧卡西平，在用藥過程中，應(yīng)嚴(yán)密關(guān)注皮膚反應(yīng)，做好不良反應(yīng)防治工作，提高用藥安全性。