徐子茜綜述， 焦 玲審校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失和路易體形成為病理特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，除了典型的運(yùn)動(dòng)癥狀之外，常伴發(fā)多種非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中認(rèn)知功能障礙是帕金森病最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，分為帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment in PD,PD-MCI)和帕金森病癡呆(Dementia in PD,PD-D)兩類。調(diào)查研究顯示，大約20%的PD患者存在輕度認(rèn)知功能障礙[1]，而超過40%的認(rèn)知功能正常的PD患者在6 y之內(nèi)達(dá)到輕度認(rèn)知功能障礙[2]。PD-MCI是PD認(rèn)知功能障礙的一種中間狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者發(fā)展成為PDD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但有部分PD-MCI患者的認(rèn)知功能可恢復(fù)至正常狀態(tài)。Hely等的一項(xiàng)前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，隨著病程發(fā)展，最終有超過80%的PD患者會(huì)發(fā)展為PDD[3]。PD認(rèn)知功能障礙不僅對(duì)帕金森病患者社會(huì)功能和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重危害，增加致殘率和病死率，加重照料者負(fù)擔(dān)，且目前尚無特效治療方法，因此帕金森病認(rèn)知功能障礙的早期診斷和及時(shí)干預(yù)非常重要。有研究表明，在早期的PD認(rèn)知障礙患者中已有部分生物學(xué)指標(biāo)已經(jīng)開始發(fā)生變化，檢測(cè)這些生物學(xué)指標(biāo)對(duì)早期識(shí)別PD認(rèn)知障礙有著重要意義。本文就有關(guān)帕金森病認(rèn)知障礙早期相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血清學(xué)標(biāo)記物

隨著對(duì)PD認(rèn)知功能障礙的日益關(guān)注，近年來關(guān)于PD認(rèn)知功能的相關(guān)血清學(xué)標(biāo)記物的研究很多。尿酸(Uric acid，UA)作為一種天然的自由基清除劑和抗氧化劑，可以減輕體內(nèi)氧自由基對(duì)中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的破壞，對(duì)PD患者具有神經(jīng)保護(hù)作用，故推測(cè)血尿酸水平降低是PD認(rèn)知障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在Lim[4]等的研究中發(fā)現(xiàn)血漿表皮生長因子(Epidermal growth factor,EGF)水平降低與PD向癡呆轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，同時(shí)提出EFG對(duì)預(yù)測(cè)PD認(rèn)知功能轉(zhuǎn)化具有潛在優(yōu)勢(shì)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)是一種作用非常廣泛的神經(jīng)營養(yǎng)因子，Costa等研究發(fā)現(xiàn)BDNF水平與PD-MCI患者的認(rèn)知狀態(tài)有關(guān)[5]，這表明BDNF可能在PD的認(rèn)知缺陷中發(fā)揮作用，但仍需更多的研究來進(jìn)一步證明。越來越多的研究證明同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在著密切的關(guān)系。HCY具有許多神經(jīng)及內(nèi)皮細(xì)胞毒性，它可通過氧化應(yīng)激使多巴胺能神經(jīng)元凋亡和腦血管損傷兩種途徑相互作用，從而導(dǎo)致PD認(rèn)知功能損害[6]。

此外，國外有少數(shù)研究證明腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain，NFL)、心臟脂肪酸結(jié)合蛋白(Heart fatty acid-binding protein，HFABP)的含量與PD患者認(rèn)知功能減退有關(guān)，但結(jié)果不一致。部分研究發(fā)現(xiàn)血漿中高水平的腫瘤壞死因子、可溶性腫瘤壞死因子受體、IL-6的高度表達(dá)、催乳素水平降低及血清胱抑素C與PD認(rèn)知障礙有一定的關(guān)系，但目前這類研究較少，需大規(guī)模臨床研究去進(jìn)一步證實(shí)。

2 腦脊液標(biāo)記物

2.1 tau蛋白和β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ) Compta等[7]的研究證明，路易小體形成、Aβ斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)是PDD的病理基礎(chǔ)，而皮質(zhì)Aβ含量越高，越容易發(fā)展成為PDD。另有研究發(fā)現(xiàn)，CSF中總tau蛋白(t-tau)及磷酸化的tau蛋白(p-tau)含量與記憶力和命名有關(guān)[8]，CSF中β-淀粉樣蛋白(Aβ)水平的降低與言語流暢性和記憶力相關(guān)[8,9]。最近另一項(xiàng)研究表明，癥狀波動(dòng)大的PD患者的發(fā)病年齡更晚、腦脊液中tau蛋白含量更高，并且發(fā)展成癡呆的時(shí)間更短，而非運(yùn)動(dòng)癥狀越多的PD患者腦脊液中的β-淀粉樣蛋白(Aβ)水平越低，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)越大[10]。Leaver等的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，腦脊液中Aβ-42水平降低可以預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能減退，而tau蛋白的含量不能預(yù)測(cè)PD患者的認(rèn)知功能減退[11]。Liu 等研究發(fā)現(xiàn)p-tau/ Aβ-42的比值越高的PD患者，其認(rèn)知功能下降越快[12]。

2.2 α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-Syn) α-突觸核蛋白異常聚集參與帕金森病的發(fā)生機(jī)制，故有研究提出PD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生也可能與α-突觸核蛋白的病理產(chǎn)物形成有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性臨床研究[13]顯示，α-Syn水平在帕金森病進(jìn)程中呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)演變過程，其中總α-Syn和α-Syn寡聚體水平逐漸升高、磷酸化α-Syn水平逐漸降低，這提示腦脊液中α-Syn表達(dá)變化可以反映帕金森病的進(jìn)程。另有研究發(fā)現(xiàn)[14]腦脊液中低水平的總α-突觸核蛋白對(duì)PD患者的認(rèn)知功能有較好的保護(hù)作用。但Stav等[15]認(rèn)為α-突觸核蛋白與PD患者認(rèn)知功能障礙無關(guān)。因此，α-突觸核蛋白與PD認(rèn)知功能的關(guān)系有待更多的前瞻性臨床研究去進(jìn)一步探討。

3 基因?qū)W標(biāo)記物

3.1 MAPT(Microtubule-associated protein tau)基因 MAPT基因編碼一種微管相關(guān)蛋白(tau)，其主要作用是促進(jìn)微管的形成和調(diào)節(jié)微管的穩(wěn)定性。研究報(bào)道MAPT H1單體型和H1p單體亞型的突變與PD認(rèn)知功能下降有相關(guān)性[16]。Collins等的研究進(jìn)一步表明，MAPT H1突變影響早期PD患者認(rèn)知功能下降[17]。與之相反，Irwin等[18]通過病理研究發(fā)現(xiàn)PD患者與PDD患者中攜帶MAPT H1單體型的百分比相同，表明MAPT H1單體型的突變與PD認(rèn)知功能下降無關(guān)。目前，MAPT基因突變與PD認(rèn)知功能下降之間的關(guān)系尚不明確。

3.2 葡萄糖腦苷脂酶(Glucocerebrosidase,GBA) 基因 GBA基因突變可導(dǎo)致戈謝病(GD)，即一種常染色體隱性遺傳的代謝障礙性疾病。大量臨床、遺傳和病理研究都證實(shí)GBA基因突變是PD常見的危險(xiǎn)因素。Cilia等發(fā)現(xiàn)攜帶突變的GBA基因的PD患者較非攜帶者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，并且其生存率較非攜帶者降低，且GBA基因突變?cè)絿?yán)重的PD患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)越大[19]。有研究表明，GBA基因突變可能通過影響額葉皮質(zhì)紋狀體區(qū)功能障礙及其他非多巴胺能過程而影響PD患者的認(rèn)知功能[20]。研究發(fā)現(xiàn)，GBA基因突變與PD患者認(rèn)知功能中的執(zhí)行功能及視覺空間能力減退[21]有關(guān)。進(jìn)一步的尸檢研究表明[22]，與非攜帶GBA突變基因的PD患者相比，攜帶GBA突變基因的患者的大腦皮質(zhì)及邊緣葉中的α-突觸核蛋白的病理性沉積增加，推測(cè)GBA突變基因可能與α-突觸核蛋白的合成有關(guān)，從而影響PD患者的認(rèn)知功能。

3.3 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-Methyltransferase，COMT)基因 COMT基因編碼兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶，為兒茶酚氨類物質(zhì)(如多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素)的降解酶之一，主要參與兒茶酚氨類神經(jīng)遞質(zhì)的失活。目前認(rèn)為COMT基因多態(tài)性與注意力和記憶力[23]以及執(zhí)行功能[24]下降有關(guān)，而與PD整體認(rèn)知功能障礙無關(guān)。Paul等人的研究證明COMT Met/Met基因型可以作為PD認(rèn)知功能下降的預(yù)測(cè)因子[25]。

3.4 α-突觸核蛋白(α-synuclein，SNCA)基因 SNCA基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的家族性帕金森病致病基因，其編碼蛋白的異常聚集所形成的路易小體則是PD的重要病理特征。研究發(fā)現(xiàn)SNCA基因突變,包括A53T、A30P和E46K，通常與PD早期認(rèn)知下降、行為改變和自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)[26～28]，而Mata等認(rèn)為SNCA基因與PD認(rèn)知障礙之間無關(guān)[29]。

3.5 載脂蛋白E(Apolipoprotein E，APOE)基因 APOE基因編碼載脂蛋白E，主要參與脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，與心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。此外，它還參與免疫功能的調(diào)節(jié)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它參與維持細(xì)胞脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)、修復(fù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞、保證突觸間的連接和毒性物質(zhì)的清除等。既往研究已證實(shí)，APOE等位基因ε4不但可以促使腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積生成較多的老年斑，而且還能增加腦內(nèi)tau蛋白的異常磷酸化，使其產(chǎn)生過多的神經(jīng)纖維纏結(jié)，研究已證實(shí)APOE等位基因ε4是導(dǎo)致AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最重要的易感基因，但APOE等位基因ε4與PD患者認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系仍存在爭議[30,31]。各項(xiàng)研究之間的差異可能反映了這些基因的遺傳變異對(duì)認(rèn)知的不同影響有時(shí)間依賴性，與疾病的不同階段有關(guān)，推測(cè)MAPT基因影響早期PD的認(rèn)知衰退，而APOE基因可能對(duì)晚期PD的認(rèn)知功能起作用[17]。

3.6 富亮氨酸重復(fù)序列激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)基因 LRRK2基因突變與PD的發(fā)生有關(guān)，而LPPK2基因突變是否參與PD患者認(rèn)知功能減退的發(fā)生引起了研究者的關(guān)注。Ben等的研究發(fā)現(xiàn)LRRK2 G2019S突變和非突變的PD患者之間的認(rèn)知功能無明顯差異，兩者均是以視覺空間和執(zhí)行能力受損為主[32]。Estanga等的研究同樣證明，LRRK2 R1441G突變的PD患者較非突變者的認(rèn)知功能無明顯差異[33]。在另一項(xiàng)橫斷面研究中[34]，LRRK2基因突變的PD患者在某些認(rèn)知領(lǐng)域測(cè)試中的表現(xiàn)反而更好，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較非攜帶者更低。因此，LRRK2基因突變可能與PD認(rèn)知下降無明顯相關(guān)。

3.7 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (Brain derived neurotrophic factor，BDNF)基因 BNDF基因編碼腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中起重要作用。BDNF基因多態(tài)性與PD認(rèn)知功能的關(guān)系不一，研究發(fā)現(xiàn)BDNF Val66Met多態(tài)性與PD認(rèn)知功能下降有關(guān)[35]。另一研究卻表明BNDF基因多態(tài)性與PD認(rèn)知障礙無關(guān)[36]。

綜上所述，血清學(xué)、腦脊液及基因?qū)W檢測(cè)對(duì)于PD認(rèn)知障礙的早期識(shí)別及診斷有一定價(jià)值，但尚缺乏特異性及靈敏性。理想的生物標(biāo)記物可以反應(yīng)疾病的生理及病理過程，但迄今為止，PD認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制仍不明確，所以無法簡單的用一種標(biāo)記物作為PD患者認(rèn)知功能減退的預(yù)測(cè)因子。有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用腦脊液、血清學(xué)標(biāo)記物、基因?qū)W相關(guān)指標(biāo)可提高PD患者認(rèn)知障礙的檢出率。設(shè)想未來比較有前景的預(yù)測(cè)PD認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)記物將會(huì)有助于在生物及分子的水平上去闡述PD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)機(jī)制。

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