李東旭， 邱曉維綜述， 徐祖才審校

癲癇是神經系統(tǒng)常見的慢性病之一，全球約有7000萬癲癇患者，其中90%以上的患者分布在中、低等收入國家[1]。我國癲癇患者近千萬，癲癇患病率逐年升高，每年新發(fā)病例40～60萬[2]。癲癇不僅降低患者生活質量，且影響心理健康，使其易受社會歧視、誤解。更為甚者，癲癇發(fā)作會導致患者死亡率升高。在妊娠期，癲癇患者及胎兒的不良事件風險明顯增加，孕婦分娩時死亡風險也會增加11倍[3]。此外，兒童和老年患者作為兩特殊群體，是癲癇發(fā)病的兩個高峰時期，容易并發(fā)感染性疾病?；颊甙d癇反復發(fā)作之際，氣道分泌物增加，易引起吸入性肺炎或肺部感染。并且，感染又會加重癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)持續(xù)狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。故癲癇患者合并感染性疾病時，需要使用抗菌藥?？咕幨怯晌⑸?包括細菌、真菌、放線菌屬)或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產物，能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學物質[4]。自1943年青霉素應用于臨床以來，抗菌藥的種類已達數千種，在臨床上常用的亦有幾百種，而抗菌素對神經系統(tǒng)具不同的毒副作用，包括影響體內抗癲癇藥物的血清水平和活性[5]。而對于癲癇患者，一些抗菌藥物的使用與癲癇發(fā)作有關，所以癲癇患者合并感染性疾病時，需慎重選擇抗菌藥種類?，F將抗菌藥素與癲癇的相關性作一綜述，以期為癲癇患者抗菌藥物的選擇提供參考依據。

1 β-內酰胺類抗菌素與癲癇

β-內酰胺類抗菌素是一種廣譜抗菌素，其中包括頭孢菌素、青霉素及其衍生物、單酰胺環(huán)類和青霉烯類酶抑制劑等，該類抗菌素可以引起廣泛的神經毒性[6]，包括癲癇發(fā)作。因此，癲癇患者應慎用。由于其β-內酰胺環(huán)結構，對皮質錐體細胞的GABA傳遞具有抑制作用，其致癇性也是半合成β-內酰胺類抗菌素(包括氨基青霉素)的特征[7]。

1.1 頭孢菌素 頭孢吡肟主要適用于敏感菌所致的下呼吸道、皮膚和骨組織、泌尿系、婦科和腹腔感染以及菌血癥等。常見的不良反應包括出現局部刺激、二重感染、消化道反應、藥熱、頭痛、惡心、嘔吐等。對頭孢吡肟、青霉素或其他β-內酰胺類抗生素有即刻高敏反應的患者禁忌使用。據報道，一銅綠假單胞菌引起的呼吸道感染患者，連續(xù)靜脈使用頭孢吡肟32 d后，出現精神異常、意識障礙及全身性肌陣攣。視頻腦電圖的結果與癥狀性肌陣攣狀態(tài)癲癇(MSE)的診斷相符，所以其可能是導致缺氧性昏迷患者MSE的原因[8]。Tanaka A等對接受頭孢吡肟治療的183例患者和美羅培南治療的745例患者進行了回顧性分析，發(fā)現頭孢吡肟治療組驚厥樣癲癇發(fā)作率明顯高于美羅培南治療組。在頭孢吡肟所引起癲癇發(fā)作患者中，均有腦部疾病，因此，腦部疾病可能會增加頭孢吡肟相關癲癇發(fā)作的風險[9]。Sutter R指出：青霉素、第四代頭孢菌素會使癥狀性癲癇發(fā)作的風險增加，在給予特定的患者這種抗菌素治療期間，提倡密切監(jiān)測血清中抗菌藥物的濃度[10]。而在基礎實驗中，Hussein AM卻得出了其他結論，他使用SD大鼠進行模擬實驗來觀察頭孢曲松對戊四氮(PTZ)誘導點火模型中的氧化應激和間隙連接蛋白(Cx-43)表達的影響。通過比較PTZ點燃組和頭孢曲松治療組以及正常組，可以得出頭孢曲松可以顯著改善PTZ引起的驚厥，并引起海馬區(qū)氧化應激標志物和Cx-43表達的顯著降低，這些發(fā)現為頭孢曲松的抗驚厥作用提供了基礎實驗依據[11]。

1.2 碳青霉烯類抗菌素 碳青霉烯類抗菌素包括亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及厄他培南等。該類抗菌素的抗菌廣譜及活性強，對呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染及敗血癥等療效均好。然而，對于癲癇患者，特別是伴有腎功能不全者，應避免此類抗菌素的選擇，因為它可引起癲癇發(fā)作[12]。究其神經毒性原因，主要是由其阻止GABA與受體結合，從而影響其神經抑制作用，引起神經突觸傳遞興奮性和抑制性失衡，導致癲癇發(fā)作易感性增加[13～15]。臨床上常用的亞胺培南對革蘭氏陽性、陰性的需氧和厭氧菌具有抗菌作用，主要用于革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌所致的呼吸道感染、膽道感染、泌尿系統(tǒng)和腹腔感染。西班牙Miranda Herrero等對2003年1月-2011年12月期間，同時接受VPA和碳青霉烯類藥物治療的28名兒童進行回顧性分析。其中，54.5%的患兒長期VPA治療，且在入院前癲癇控制良好，在給碳青霉烯類藥物后出現癲癇發(fā)作；此外，在給予碳青霉烯類藥物前，40%患兒的基礎VPA水平低于治療范圍，在引入碳青霉烯后，有88%的患兒基礎VPA水平低于治療范圍[16]。盡管VPA和碳青霉烯抗菌素之間藥物相互作用機制尚未完全了解，但有研究認為碳青霉烯類抗菌素在肝臟直接或間接地促進丙戊酸葡糖醛酸結合物的生成，引起VPA血清濃度降低；此外，在腸道該類抗生素可影響促進VPA吸收的腸內轉運蛋白，或直接分解由腸細菌提供的β供葡糖苷酸酶，從而影響VPA的腸內吸收[17]。綜上所述，碳青霉烯類抗菌素會引起血漿VPA水平降低，增加患者的癲癇發(fā)作。因此在臨床上應盡可能避免同時使用這兩種藥物，如需共同使用這兩種藥物，應監(jiān)測血漿VPA水平。

2 喹諾酮類抗菌素與癲癇

喹諾酮類抗菌素是一種新型合成的抗菌素，具有廣譜、高效和低毒的特點，因而在臨床上廣泛應用，其毒副作用包括血糖變化、QT間期延長及癲癇發(fā)作等[18]。喹諾酮類抗菌素具有強效的驚厥活性，當與其它抗炎藥物同時使用時，其驚厥活性能夠得到增強[19]?；加兄袠猩窠浵到y(tǒng)疾病的患者，特別是癲癇患者，應禁用該類抗菌素[20]。環(huán)丙沙星主要適用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、消化道、膽道等部位的感染，尤其對需氧G桿菌抗菌活性高。有臨床實踐發(fā)現，顳葉癲癇患者應用環(huán)丙沙星滴眼液治療鼻淚管阻塞，15 d后，出現與血清苯妥英水平降低相關的癲癇發(fā)作，當患者停用環(huán)丙沙星滴眼液后，苯妥英鈉水平逐漸恢復，且無癲癇發(fā)作[21]。喹諾酮類抗菌素不僅對已知或懷疑中樞神經系統(tǒng)疾病的患者有影響，對無中樞神經系統(tǒng)基礎疾病患者，也應謹慎使用并嚴密觀察[22]。Agbaht K報道，一青年患者因服用環(huán)丙沙星治療鼻竇炎，引起臨床癲癇發(fā)作及腦電圖出現癲癇波，而在使用環(huán)丙沙星之前，無癲癇發(fā)作史，且未接受任何其他藥物治療，據推測，環(huán)丙沙星可能會增加癲癇發(fā)作易感性[23]。左氧氟沙星為臨床常見用藥，主要用于上述革蘭陰性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃體、泌尿道、中耳、鼻竇、淚囊、腸道等部位的急、慢性感染。但是喹諾酮類藥物對過敏者、妊娠、哺乳期婦女，18歲以下患者及癲癇患者是禁用的。另有臨床數據調研顯示， 對16117名患者進行了左氧氟沙星不良反應監(jiān)測，癲癇發(fā)作發(fā)生率為1.3%。發(fā)現腎病患者，75歲以上的患者和具有驚厥性疾病史的患者在左氧氟沙星治療期間出現癲癇發(fā)作比例更高[24]。癲癇發(fā)作可能會由喹諾酮類藥物單獨引起，在使用這些抗菌素治療具有藥物性癲癇發(fā)作風險的患者時，特別是老年患者，應謹慎使用[25]。

3 其他種類抗菌素與癲癇

依維莫司是新型的大環(huán)內酯類免疫抑制劑。依維莫司是雷帕霉素的衍生物，臨床上主要用來預防腎移植和心臟移植手術后的排斥反應。其作用機制主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護作用。常與環(huán)孢素等其他免疫抑制劑聯(lián)合使用以降低毒性。Wiemer-Kruel A報道，一位13歲結節(jié)性硬化癥合并部分癲癇發(fā)作患者，長期接受依維莫司(2.5 mg/d)的治療，使用卡馬西平維持2.5 y，期間無癲癇發(fā)作。在增加依維莫司劑量(5 mg/d)12 d后出現了難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。 在未發(fā)現任何其他可能原因的情況下，其癲癇持續(xù)狀態(tài)是被視為由大劑量依維莫司引起[26]。此外，抗結核類藥物利福平，癲癇患者也應謹慎使用。使用利福平和氟西西林后，一位已知癲癇的患者盡管服用了卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮來維持治療，但仍出現抽搐；利福平會誘導幾種細胞色素P450酶的產生，而抗癲癇藥物的清除可能受此影響，因此抽搐可能是由利福平引起的[27]。甲硝唑，主要用于治療或預防厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染，如腹腔、消化道、下呼吸道及軟組織、骨和關節(jié)等部位的厭氧菌感染，對敗血癥、腦膜感染也有效。Herreman G報道的一位腎膿腫患者因使用甲硝唑導致全面性驚厥發(fā)作伴四肢感覺異常，在停用甲硝唑后，不再出現驚厥性癲癇發(fā)作，且感覺異常在3 m內逐漸減少[28]。

4 總結及展望

碳青霉烯類、β-內酰胺類與喹諾酮類抗菌藥的使用在臨床上很常見，對于癲癇患者這個特殊群體，在選擇抗生素時，應足夠重視其與癲癇的之間的相關性，盡可能避免誘發(fā)癲癇發(fā)作的藥物，雖然，頭孢曲松類藥物對癲癇患者獲益的臨床數據不多，但動物實驗的結果，可以給臨床醫(yī)師選用該藥一定理由，總之，癲癇患者抗菌藥的選擇是個復雜而棘手的問題，需要更多的臨床大樣本觀察，提供更多實用性數據，指導臨床用藥。

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