嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一組以嗜酸性粒細(xì)胞增多為特征的可累及多個(gè)系統(tǒng)如血液、皮膚、心血管、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等的異質(zhì)性少見疾病，分為繼發(fā)性(反應(yīng)性)、原發(fā)性(克隆性)和特發(fā)性HES三種。有研究顯示其患病率約為(0.36～6.30)/10萬[1]。伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累的HES患者在臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療上具有自身的特點(diǎn)，為在臨床上更好的診治伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累的HES患者，現(xiàn)將HES相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)受累做如下綜述：

1 HES的臨床表現(xiàn)

HES臨床表現(xiàn)多樣，無特異性臨床癥狀，根據(jù)所累及的組織器官不同，可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、皮疹、腹痛、腹瀉、便血、咳嗽、呼吸困難、心絞痛、心肌梗死、腦梗死等。田新平等[2]報(bào)道，HES臨床受累部位頻率依次為：胃腸道(50.8%)、肺部(37.7%)、心臟(26.2%)、神經(jīng)系統(tǒng)(21.3%)、皮膚(19.7%)。Ogbogu等[3]報(bào)道HES患者受累部位頻率依次為：皮膚(37%)、肺部(25%)、胃腸道(14%)、心臟(5%)、神經(jīng)系統(tǒng)(4%)，故主要受累部位為皮膚和肺部。

1.1 HES神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)及可能機(jī)制：

(1)腦卒中：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見的是腦血管病，占63.6%，其中又以腦梗死最多見[4]。但HES臨床表現(xiàn)為腦梗死的病例報(bào)道較少，文獻(xiàn)報(bào)道的HES合并腦梗死，伴或不伴高血壓、糖尿病、年齡等常見危險(xiǎn)因素，國內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，多為分水嶺梗死，特別是皮質(zhì)下型分水嶺梗死，梗死灶可為單側(cè)，也可為雙側(cè)[5]，國外也有文獻(xiàn)報(bào)道，支持該觀點(diǎn)，并認(rèn)為病灶最常見部位為雙側(cè)內(nèi)邊緣區(qū)(border zone)[4，6]，即雙側(cè)內(nèi)分水嶺區(qū)。除肢體癱瘓、感覺障礙、失語、面癱等中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀體征外，尚可伴有皮膚紅斑或結(jié)節(jié)、腹痛、咯血、胸悶、淋巴結(jié)腫大等神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀體征，特別是實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多。目前對(duì)于HES導(dǎo)致腦梗死的機(jī)制存在以下觀點(diǎn)：①嗜酸性粒細(xì)胞生物活性介質(zhì)的作用，引起腦血管病變導(dǎo)致腦血栓形成[7，8]。嗜酸性粒細(xì)胞釋放嗜酸性粒細(xì)胞神經(jīng)毒素、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、堿性蛋白等物質(zhì)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板活化誘發(fā)血栓形成[9];②嗜酸性粒細(xì)胞的大量增殖引起血液高凝，同時(shí)機(jī)體釋放的白三烯、血小板活化因子等介質(zhì)能夠促進(jìn)高凝狀態(tài)血液血栓形成;③嗜酸性粒細(xì)胞生成的氧自由基、過氧化物酶、膠原蛋白酶以及胰蛋白酶等，能夠損傷心內(nèi)膜和心肌，造成附壁血栓形成，栓子脫落導(dǎo)致腦栓塞[8，10，11];④嗜酸性粒細(xì)胞造成的微循環(huán)損傷，導(dǎo)致灌注不足也是HES引發(fā)腦梗死的另一重要因素[12]。有國外文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期全身性低血壓或近端頸動(dòng)脈阻塞、微栓子清除遲緩和不完全可能是梗塞多累及邊緣區(qū)的原因[4，13]。HES引起的腦卒中除腦梗死外，國外尚有腦出血的報(bào)道[14]，其發(fā)生可能與直接內(nèi)皮損傷或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的血管炎以及血栓栓塞有關(guān)[13]。

(2)周圍神經(jīng)病變：HES周圍神經(jīng)病變可累及感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，對(duì)稱或不對(duì)稱，以多發(fā)性感覺性周圍神經(jīng)病為主，可表現(xiàn)為肢體套樣感覺異常，肌電圖提示神經(jīng)源性損害，部分患者可有視神經(jīng)萎縮、味覺障礙和單側(cè)面癱等腦神經(jīng)受累表現(xiàn)[2，15]。嗜酸性細(xì)胞增多導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷可能與血管炎性損害和嗜酸性粒細(xì)胞釋放的嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白等的神經(jīng)毒性有關(guān)，其確切機(jī)制尚需進(jìn)一步探討[16]。

(3)以行為異常、意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作等為癥狀體征的腦?。篐ES腦病以意識(shí)障礙常見，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的HES病例中，意識(shí)障礙占40.3%[4]。王維等[17]報(bào)道特發(fā)性HES累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影像學(xué)多表現(xiàn)為多發(fā)灶，大腦皮髓質(zhì)、腦干、小腦、脊髓均可受累，無特異性，MRI可顯示散在分布、多發(fā)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下?lián)p害。研究認(rèn)為HES導(dǎo)致腦病的可能機(jī)制：① 血栓栓塞 血液高凝狀態(tài)、腦血管內(nèi)皮損傷及心內(nèi)膜損傷形成的附壁血栓脫落造成腦部栓塞;② 嗜酸性粒細(xì)胞釋放的生物介質(zhì)直接損害神經(jīng)細(xì)胞[4]。

(4)其他少見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如腦炎、腦膜炎、靜脈竇血栓形成、反復(fù)視神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎及重癥肌無力等[18～23]。

1.2 HES累及其他系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

HES累及皮膚常見的表現(xiàn)有紅斑、斑塊、結(jié)節(jié)等，常伴有瘙癢，可出現(xiàn)紫癜樣皮疹，組織病理可以見到血管周圍嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)。HES累及肺部的表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、呼吸困難等，病理改變主要是在肺間質(zhì)有大量嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，肺部影像學(xué)表現(xiàn)無非特異性，可見肺紋理增多增粗、結(jié)節(jié)狀陰影、毛玻璃樣陰影、胸腔積液等。累及心臟可以表現(xiàn)為心內(nèi)膜纖維化、房室傳導(dǎo)阻滯、限制性或擴(kuò)張性心肌病、瓣膜關(guān)閉不全，甚至猝死等;據(jù)報(bào)道，心臟是特發(fā)性HSE最常受累的器官，心臟病變也是引起特發(fā)性HSE患者死亡的最重要原因[17];心臟活檢可見心肌細(xì)胞壞死、肉芽腫形成和間質(zhì)纖維化等改變，同時(shí)伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，出現(xiàn)心臟受累與嗜酸性粒細(xì)胞增高的幅度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)，超聲心動(dòng)圖可見心內(nèi)膜附壁血栓和心內(nèi)膜纖維化，確診心臟受累的金指標(biāo)是心內(nèi)膜活檢[24]。

2 HES診斷

HES根據(jù)發(fā)病的原因分為：(1)繼發(fā)性或反應(yīng)性HES：常見于過敏性疾病、皮膚病、感染、結(jié)締組織相關(guān)疾病、腫瘤以及內(nèi)分泌疾病等;(2)原發(fā)性或克隆性HES：常伴發(fā)于克隆性惡性血液病如慢性嗜酸性粒細(xì)胞性白血病等，需通過熒光原位雜交、骨髓組織學(xué)檢查及其他分子細(xì)胞遺傳學(xué)手段輔助診斷;(3)特發(fā)性HES：原因不明的嗜酸性粒細(xì)胞增多，是一個(gè)排除其他疾病的診斷。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞增多程度分為輕度增高(0.5×109/L～1.5×109/L)、中度增高(1.5×109/L～5.0×109/L)和重度增高(>5.0×109/L)[25]。

根據(jù)2012年我國嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及相關(guān)綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)[26]，HES診斷需要滿足：(1)2次不同時(shí)間檢測(cè)外周血(間隔時(shí)間>1 m)，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1.5×109/L。(2)骨髓涂片嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目占有核細(xì)胞計(jì)數(shù)的20%以上或(和)病理證實(shí)組織器官中嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)或(和)發(fā)現(xiàn)組織中嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白的明顯沉積。(3)嗜酸性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致的器官損傷或功能障礙。其中，2016年WHO推薦的特發(fā)性HES診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]：(1)除外以下情況：反應(yīng)性HES;淋巴細(xì)胞變異型HES;慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病-非特指型(CEL-NOS);WHO標(biāo)準(zhǔn)可確診的髓系腫瘤如骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增殖性腫瘤(MPN)、骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)、增多的急性髓系白血病(AML)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多;伴有PDGFRA(血小板源性生長(zhǎng)因子受體α，platelet-derived growth factor receptor alpha)、PDGFRB(血小板源性生長(zhǎng)因子受體β，beta-type platelet-derived growth factor receptor)、FGFR1(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1，fibroblast growth factor receptor-1)基因重排或PCM1-JAK2融合基因的嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的骨髓增殖性腫瘤(MPN)或急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)/急性髓系白血病(AML)。(2)持續(xù)6 m以上嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目>1.5×109/L，同時(shí)伴有組織受損。

伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累的HES的診斷仍需遵循疾病診斷的基本原則，依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查等，按照各診斷標(biāo)準(zhǔn)做出正確具體的診斷。

3 HES累及神經(jīng)系統(tǒng)的治療

經(jīng)積極治療多數(shù)預(yù)后良好，但需除外惡性腫瘤[28]，伴發(fā)心臟受累、精神狀態(tài)改變、嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多的HES患者預(yù)后較差[4，24]，出現(xiàn)這些情況時(shí)需要立即進(jìn)行治療[29]，有文獻(xiàn)指出，對(duì)于心臟受累的HES患者早期識(shí)別并給予積極的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療有助于改善患者的預(yù)后[24]。HES患者應(yīng)早期降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，避免心臟等器官受累。伴有臟器受累的HES患者，積極治療HES同時(shí)需對(duì)受累器官進(jìn)行治療。目前特發(fā)性HES尚不能完全治愈，其治療以限制靶器官損害、降低發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)和減少血嗜酸性粒細(xì)胞為目的[9，30]。

3.1 糖皮質(zhì)激素 是HES治療的一線藥物，對(duì)于原發(fā)或繼發(fā)性HES均有療效[11]，但是對(duì)于寄生蟲感染等引起的繼發(fā)性HES，特別是對(duì)于結(jié)核感染引起的HES，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用尚未有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，在報(bào)道的病例中往往是在明確病因后單純給予抗感染治療，而未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。國內(nèi)有文獻(xiàn)認(rèn)為，對(duì)于HES首先應(yīng)給予病因治療，必要時(shí)輔以糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療[31]。而國外有文獻(xiàn)報(bào)道，雖診斷尚未明確，但如果病情惡化，則不應(yīng)延緩應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，可給予1 mg/kg至1 g甲強(qiáng)龍。如果在1 d～2 d大劑量糖皮質(zhì)激素治療后，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)沒有減少，則應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)和最可能的病因作為指導(dǎo)，來選擇第二種藥物[29]。85%的患者糖皮質(zhì)激素單藥治療在治療1 m內(nèi)有部分緩解或完全緩解[3]。其可能的機(jī)制是能夠抑制嗜酸性粒細(xì)胞的增殖，加快嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，短時(shí)間降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平[11]。國外文獻(xiàn)報(bào)道，HES患者可在1 w～2 w內(nèi)給予潑尼松1 mg/(kg·d)，如果病情改善，可逐漸減量，以能夠使外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目<1.50×109/L或控制癥狀的最小劑量維持治療，慢性維持治療是預(yù)防臟器損傷的有效方法[32，33]，對(duì)于以10 mg/d或更低劑量潑尼松不能維持治療或有明顯副作用的患者，應(yīng)考慮使用第二種藥物[29]。

3.2 其他 激素治療中病情仍有進(jìn)展或復(fù)發(fā)者，可以使用細(xì)胞毒藥物，如羥基脲、干擾素等。對(duì)于特發(fā)性HES可給予羥基脲1～2 g/d或干擾素1～3 mU/d，每一種都對(duì)30%的患者有效[29]。其機(jī)制主要通過干擾嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞周期中DNA的合成環(huán)節(jié)，從而降低嗜酸性粒細(xì)胞在外周血的水平[11]。羥基脲與激素或干擾素聯(lián)用時(shí)可能是最有效的[34]。干擾素可能對(duì)羥基脲和激素治療無效的患者更有意義[35]。

酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼等也能夠有效降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平，用于HES的治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用伊馬替尼治療可以使伴有FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES患者該基因轉(zhuǎn)陰，獲得完全的分子緩解，但在停止治療后，患者可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性克隆，因此維持分子緩解，建議每日劑量不低于100 mg[34，36]。但伊馬替尼可能加重充血性心力衰竭，且這種并發(fā)癥在血清肌鈣蛋白升高的患者中增加，因此建議使用伊馬替尼治療血清肌鈣蛋白升高的患者，應(yīng)當(dāng)同時(shí)開始使用至少1 mg/kg潑尼松[34]。

近年研究顯示，IL-5單抗可用于治療HES，可能的機(jī)制是IL-5抗體能夠抑制骨髓嗜酸性粒細(xì)胞的成熟，從而使血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目明顯降低。目前推薦用其治療標(biāo)準(zhǔn)治療難治的嚴(yán)重疾病患者[8]。研究顯示，其藥物效應(yīng)不受血清中IL-5水平的影響[37]，長(zhǎng)期使用具有較好的耐受性及有效性[38]。

3.3 抗栓、抗凝治療 針對(duì)HES伴有缺血性腦卒中患者除需針對(duì)病因、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療外，還涉及抗栓、抗凝治療。對(duì)于腦梗死急性期，依據(jù)2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦[39]，因阿司匹林能顯著降低急性腦梗塞患者死亡或殘疾率，若無禁忌征，建議給予阿司匹林抗血小板治療，也有文獻(xiàn)報(bào)道，由于肝素和內(nèi)源性硫酸乙酰肝素可被嗜酸性陽離子蛋白中和，因此HES患者需要充分的肝素進(jìn)行抗凝[4]。而對(duì)于HES伴有缺血性腦卒中患者二級(jí)預(yù)防，文獻(xiàn)報(bào)道，抗血小板和抗凝治療在HES預(yù)防血栓栓塞方面是無效的[17]。

臨床發(fā)現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病的、伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多者，特別是神經(jīng)系統(tǒng)受累的同時(shí)伴有其他系統(tǒng)受累或缺乏神經(jīng)系統(tǒng)受累的常見危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)考慮到HES的可能。盡早診斷并明確HES類型、及時(shí)針對(duì)病因及受累臟器治療是改善臨床預(yù)后的關(guān)鍵。