肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又稱脊髓延髓肌萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，1968年由Kennedy首次報(bào)道。KD是一種遲發(fā)型X性連鎖隱性遺傳的少見(jiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，其遺傳缺陷是CAG擴(kuò)增，基因定位于Xq11-12的AR基因第一外顯子一段CAG重復(fù)序列數(shù)目增多。這種三核苷酸重復(fù)序列拷貝的疾病稱為三核苷酸重復(fù)疾病，是致病基因內(nèi)三核苷酸重復(fù)序列拷貝數(shù)不穩(wěn)定性異常擴(kuò)展導(dǎo)致遺傳病?，F(xiàn)報(bào)告1例如下：

1 病例摘要

患者，男，48歲，因漸進(jìn)性四肢乏力7 y于2017年3月26日入院?；颊哂? y前無(wú)誘因出現(xiàn)四肢力弱，雙下肢為甚。表現(xiàn)為爬樓、快跑時(shí)明顯，抬腿感費(fèi)力，逐漸出現(xiàn)平地行走費(fèi)力，平地行走2～3 km后需要休息，雙上肢抬重物時(shí)覺(jué)費(fèi)力，逐漸覺(jué)上舉費(fèi)力，伴雙側(cè)顏面部肌跳，自訴顏面部感“肉跳”，并自覺(jué)雙側(cè)乳房逐漸增大。病情緩慢進(jìn)展，近1 y四肢乏力加重，行走100 m左右感乏力，不能繼續(xù)行走，雙上肢持筷費(fèi)力，并感吐詞不清，無(wú)肌痛、感覺(jué)障礙。既往無(wú)特殊病史。育有一子，體健。無(wú)類(lèi)似家族史。體格檢查：血壓 123/96 mmHg。神志清楚。言語(yǔ)含糊。雙側(cè)側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，示齒時(shí)口角無(wú)歪斜。伸舌稍偏左，舌肌萎縮(左側(cè)顯著)，舌肌輕微震顫。懸雍垂偏左，雙側(cè)咽反射減退。雙側(cè)乳房增大。四肢遠(yuǎn)近端、雙手虎口及掌間肌肉萎縮，四肢肢肌容積減小。肌力：雙上肢近端4級(jí)，遠(yuǎn)端5級(jí)：雙下肢近端4級(jí)，遠(yuǎn)端5-級(jí)。下頜、雙側(cè)口角以及雙側(cè)眼瞼不自主抽動(dòng)。雙手不自主震顫。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶54.7U/L(參考值：0～40 U/L)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶39 U/L(參考值：0～37 U/L)。心肌酶：肌酸激酶578 U/L(參考值：24～195 U/L)、肌酸激酶同工酶29.5 U/L(參考值：0～25 U/L)、肌紅蛋白118.6 ng/ml(參考值：0～85 ng/ml)。空腹血糖7.12 mmol/L(參考值：3.9～6.1 mmol)。血脂：甘油三酯11.28 mmol/L(參考值：<1.7 mmol/L)、總膽固醇 7.51 mmol/L(參考值：<5.15 mmol/L)。性激素：睪酮733.5 ng/dl(參考值：358～1217 ng/dl)、雌二醇 55.5 pg/ml(參考值：19.9～47.9 pg/ml)、垂體泌乳素18.2 ng/ml(參考值：2.1～11.7 ng/ml)。GM1-IgM陽(yáng)性。血常規(guī)、大小便常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、甲功三項(xiàng)、腫瘤全套、結(jié)締組織全套、血管炎全套、腦脊液檢查未見(jiàn)明顯異常。心電圖：竇性心律，大致正常心電圖。頭部、頸椎MRI示：頭部MRI 平掃未見(jiàn)明顯異常，頸3/4、頸4/5椎間盤(pán)突出，腰椎CT示腰3/4，腰4/5椎間盤(pán)膨隆。肌電圖示：四肢及胸鎖乳突肌呈神經(jīng)源性改變。肌電圖提示廣泛神經(jīng)源性損害(前角病變)。基因檢測(cè)顯示雄素受體(AR)基因第1外顯子中三核苷酸(CAG)重復(fù)序列數(shù)目為 54。

2 討 論

肯尼迪病(Kennedy disease：KD)又稱脊髓延髓肌萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，在1968年由Kennedy首次報(bào)道[1]。KD是一種成年期起病的少見(jiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。發(fā)病率為1/40000～1/50000[2]。國(guó)外Finsterer報(bào)道在男性群體中的發(fā)病率為3.3/100000[3]。具體病理機(jī)制不詳，目前有部分病理機(jī)制的相關(guān)報(bào)道，肯尼迪病的發(fā)病機(jī)制可能與突變的AR蛋白功能的缺失和谷氨酰胺聚集與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中所產(chǎn)生的毒性作用相關(guān)[4]。其診斷主要依據(jù)基因診斷，基因檢測(cè)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)的CAG三核苷酸序列即可確診。本病為X性連鎖隱性遺傳病，其遺傳缺陷是CAG擴(kuò)增，基因定位于Xq11-12的AR基因第一外顯子一段CAG重復(fù)序列數(shù)目增多，從而導(dǎo)致其編碼的AR多聚谷氨酰胺鏈延長(zhǎng)[1]。在1991年，Spada發(fā)現(xiàn)其致病基因位于X染色體長(zhǎng)臂近端 Xqll-12 區(qū)域[5]。1992年Igarashi等報(bào)道CAG重復(fù)序列的大小與發(fā)病的臨床表現(xiàn)呈強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)[6]。重復(fù)次數(shù)越多，患者病情越重，發(fā)病年齡也越早[7]。健康亞洲人該段CAG 數(shù)目平均21個(gè)[8]而KD患者平均46個(gè)[9]。新的歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會(huì)(EFNS)指南[10]將CAG重復(fù)序列數(shù)目≥35 次定為診斷肯尼迪病的標(biāo)準(zhǔn)。這種三核苷酸重復(fù)序列拷貝的疾病稱為三核苷酸重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變性遺傳病，是致病基因內(nèi)三核苷酸重復(fù)序列拷貝數(shù)不穩(wěn)定性異常擴(kuò)展導(dǎo)致遺傳病。正常的重復(fù)序列變化很少超過(guò)一定的范圍，從而保持遺傳穩(wěn)定性。當(dāng)三核苷酸重復(fù)擴(kuò)展超過(guò)一定的閾值時(shí)，將出現(xiàn)疾病表型。在大部分三核苷酸重復(fù)疾病，三核苷酸拷貝數(shù)在世代相傳中呈逐代增多趨勢(shì)，臨床上表現(xiàn)發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐漸加重，即遺傳早現(xiàn)，父系遺傳更明顯。重復(fù)次數(shù)在很大程度上與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，重復(fù)次數(shù)越大，發(fā)病年齡越小。常見(jiàn)的三核苷酸重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變性遺傳病有肯尼迪病(KD)、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(myotonic dystrophy，MD)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’s Disease，HD)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)。DM是由DMPK基因的3’端非翻譯區(qū)上CTG重復(fù)擴(kuò)增序列引起，正常人CTG重復(fù)擴(kuò)增序列拷貝數(shù)在5～37之間，而DM1患者CTG拷貝數(shù)可擴(kuò)增至50到幾千個(gè)不等。HD致病的相關(guān)基因IT15位于4號(hào)染色體的4p16.3區(qū)域，在其開(kāi)放閱讀框的5’端有一個(gè)多態(tài)性的CAG三核苷酸重復(fù)序列。重復(fù)拷貝數(shù)n的正常值一般認(rèn)為在11～34之間，而在亨廷頓舞蹈癥的患者，此基因的n值明顯增加，這個(gè)三核苷酸重復(fù)序列的長(zhǎng)度達(dá)到一定的范圍(n>40)即可導(dǎo)致本病的發(fā)生。SCA7型：基因突變是3p12～p13上的CAG重復(fù)序列，正常人為9～18次，患者為44～85次。SCA6型：定位于19p13，CAG序列異常重復(fù)擴(kuò)增，SCA6中的Ⅰ型：正常人重復(fù)4～18次，患者重復(fù)21～33次。SCA3型：基因突變位點(diǎn)是14q24.3～q32上CAG的擴(kuò)增，正常人重復(fù)12～41次，患者重復(fù)52～86次。SCA2型：基因定位于12q24，其5’端外顯子1編碼區(qū)含有CAG重復(fù)序列，正常SCA2基因CAG重復(fù)序列重復(fù)數(shù)為14～31次，患者的SCA2基因CAG重復(fù)36～63次。SCA1型：基因定位于6p22～23，CAG突變位于第8號(hào)外顯子，其擴(kuò)增數(shù)為40～83，正常人為8～38。常染色體隱性SCA：Friedreich共濟(jì)失調(diào)是最常見(jiàn)的隱性SCA。與Friedreich共濟(jì)失調(diào)有關(guān)的基因9q13～q21.1，為GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增。正常人GAA重復(fù)42次以下，95%以上的患者重復(fù)66～1700次[11]。

肯尼迪病只累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，沒(méi)有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累。表現(xiàn)肌無(wú)力和萎縮伴延髓體征，首先累及肩胛帶、骨盆帶等肢體近端肌，常有肌痙攣和抽搐，約半數(shù)患者隨后出現(xiàn)構(gòu)音障礙和吞咽困難;面肌束顫和輕度無(wú)力是特征性表現(xiàn)，腱反射減弱或消失，常見(jiàn)輕度感覺(jué)神經(jīng)病，2/3的患者出現(xiàn)此特征。男者出現(xiàn)男性乳房發(fā)育有利于發(fā)現(xiàn)家族中男性患者，并可伴少精癥和糖尿病。CK水平升高，有時(shí)高達(dá)10倍，電生理檢查發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)和神經(jīng)再支配。需要與以下疾病相鑒別：(1)肌萎縮側(cè)索硬化癥：該病進(jìn)展迅速，早期可見(jiàn)雙上肢肌萎縮、肌力減退，遠(yuǎn)端重于近端，有上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)，男女都可發(fā)病，無(wú)乳腺發(fā)育。基因檢測(cè)可鑒別;(2)脊肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)：是一組遺傳性疾病，大部分為隱性遺傳，與5號(hào)常染色體上的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存貨基因相關(guān)，臨床上以進(jìn)行性對(duì)稱性近端肌無(wú)力萎縮為主要表現(xiàn)。分為4 型，其中Ⅰ～Ⅲ型發(fā)病年齡為嬰兒、兒童和青少年，而Ⅳ型發(fā)病年齡為18～60歲?？捎信园l(fā)病，無(wú)男性乳房發(fā)育等內(nèi)分泌改變和感覺(jué)受累癥狀。臨床表現(xiàn)、起病年齡、臨床電生理與KD難以鑒別，基因檢測(cè)是鑒別的重要手段;(3)Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(Becker muscular dystrophy，BMD)：5～15歲起病，首先累及骨盆帶肌和下肢近端肌肉，逐漸波及肩胛帶機(jī)，有腓腸肌或三角肌假性肥大;血肌酸激酶增高明顯，多為正常的十倍甚至數(shù)十倍。肌電圖及肌活檢均為肌源性損害，肌肉核磁共振示變性肌肉呈“蟲(chóng)蝕現(xiàn)象”;(4)多發(fā)性肌炎：急性或者亞急性起病，發(fā)病年齡不限，女性多于男性，發(fā)病前多有低熱或感冒病史，表現(xiàn)為四肢近端無(wú)力，可伴有構(gòu)音障礙、關(guān)節(jié)肌肉疼痛。多半有血沉增快、C反應(yīng)蛋白增高等，血肌酸激酶增高常為正常的十倍，甚至幾十倍，尿肌酸增高。肌肉活檢可在鏡下見(jiàn)到大量的肌纖維的壞死、再生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肌肉的細(xì)胞核內(nèi)可見(jiàn)CD8表達(dá)，而肌肉細(xì)胞膜上能發(fā)現(xiàn) MHC-1的陽(yáng)性染色。肌電圖可見(jiàn)自發(fā)性纖顫電位和正向尖波。

本病目前尚無(wú)特效治療方法。有研究報(bào)道對(duì)于病程<10 y者，亮丙瑞林可能可對(duì)延緩病情進(jìn)展有一定效果?，F(xiàn)有的方法能通過(guò)“羊水穿刺”、“產(chǎn)前診斷”、“人工引產(chǎn)” 來(lái)避免疾病在家系中的遺傳。我們擬采用改良的單細(xì)胞基因分析技術(shù)，挑選出不攜帶致 病基因的受精卵進(jìn)行體外受精，這樣可保證胚胎不攜帶致病基因，實(shí)現(xiàn)KD女性基因攜 帶者優(yōu)生的目標(biāo)[12]。