帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，多見于中老年人[1，2]，本病于1817年由詹姆斯·帕金森首先描述[3]。公認的病理學基礎就是多巴胺神經(jīng)元變性丟失及殘存神經(jīng)元中α-突觸核蛋白(αlpha-synuclein，α-syn)在胞漿中的聚集。最初對其的認識集中在運動癥狀方面，包括：靜止性震顫、肌張力障礙、行動遲緩、姿勢異常等。但隨著研究的不斷深入，PD的非運動癥狀受到越來越多的重視，包括胃腸道癥狀(便秘、體重減輕、吞咽困難、胃輕癱、肛門直腸功能障礙等)、神經(jīng)精神癥狀(焦慮、睡眠障礙等)、嗅覺障礙、膀胱功能障礙等。已經(jīng)有很多專家提出了PD的非運動癥狀出現(xiàn)時間往往早于其運動癥狀的表現(xiàn)時間[4，5]。其中，出現(xiàn)胃腸道癥狀表現(xiàn)最突出，比如，PD患者便秘的發(fā)病率已從24.6%增加至63%[6]。目前已知導致這種結果的最主要原因是結腸運輸速率減慢。有研究顯示PD患者結腸運動速度是正常人的二分之一，這與多巴胺神經(jīng)元損傷、氧化應激、局部炎癥、腸通透性的增加有關[7]。此外，胃排空延遲可能會導致左旋多巴的吸收受損，從而使PD患者的運動癥狀惡化[8]。故重視PD與胃腸道作用的研究十分必要。

1 PD與消化道微環(huán)境聯(lián)系的作用機制

1.1 人體消化道微生物 人體的消化道微生物群由數(shù)百億的微生物組成，腸道微生物群的總基因組約有300萬個基因，比人類基因組多150倍[9]。主要存在于胃腸道的遠端，大大超過了正常機體的代謝潛能[10]。成人的腸道微生物群組成包括擬桿菌、普雷沃菌、放線菌等[11]，一般腸道微生物群是非常穩(wěn)定的，這些菌屬的相互作用共同調(diào)節(jié)著人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，而當使用抗生素或者改變飲食結構后這種穩(wěn)態(tài)就會發(fā)生改變[12]。并且人體內(nèi)微生物群的組成也與年齡相關，有研究發(fā)現(xiàn)[13]雙歧桿菌的數(shù)量會隨著年齡的增加而減少。

1.2 人體大腦與胃腸道的聯(lián)系 連接人體大腦與消化道的橋梁，主要就是腦-腸-微生物軸起到的作用。腦-腸-微生物軸的作用范圍涵蓋了自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)，影響腦神經(jīng)化學(神經(jīng)遞質(zhì)水平，其受體和各種神經(jīng)營養(yǎng)因子)和行為。因為腸細菌能夠合成許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，如γ-氨基丁酸，5-羥色胺，多巴胺或短鏈脂肪酸，這些神經(jīng)化學物質(zhì)的產(chǎn)生也能夠使微生物群體的成員之間進行細胞內(nèi)的通信[14，15]。并且最近的研究[11]已經(jīng)證明了微生物群、腸神經(jīng)元和免疫細胞之間的分子相互作用對胃腸道體內(nèi)平衡的重要性，這些作用離不開腦-腸-微生物軸的協(xié)調(diào)控制。腦-腸-微生物群的作用模式可分成四級[16]：(1)第一級是由肌間、粘膜下層和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的神經(jīng)元組成的的ENS;(2)第二級是調(diào)節(jié)許多外周內(nèi)臟反射的椎間神經(jīng)節(jié);(3)第三級是ANS在脊髓以及迷走神經(jīng)核(NTS)和迷走神經(jīng)背運動核(DMVN)的腦干，分別接收并產(chǎn)生迷走神經(jīng)的傳入和傳出纖維;(4)第四級主要是腦中心，處理胃腸道來源的信息。因此有專家[17]認為腦-腸-微生物軸群可能與PD早期出現(xiàn)的胃腸道癥狀相關聯(lián)，這也支持了一個假說：PD的病理過程是從腸道播散至大腦。

目前Braak等[18]已經(jīng)提出嗅球和迷走神經(jīng)的背運動核(DMNV)作為PD開始的神經(jīng)變性過程的部位，然后傳播到大腦的腦干和皮質(zhì)區(qū)域的過程。迷走神經(jīng)作為第十對顱神經(jīng)，是感覺、運動混合神經(jīng)。迷走神經(jīng)走形貫穿整個胃腸道直至腦干。具體的病理改變可能通過如下方式[19]：病原菌可滲透進人體胃腸道的黏膜屏障，并通過神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元，沿著來自迷走神經(jīng)的節(jié)前纖維軸突逆行及跨神經(jīng)元運輸，選擇性到達易侵入的皮層下直至侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。正常情況下，DMNV產(chǎn)生的副交感纖維對于控制胃腸蠕動和反射十分重要，并且DMNV還被認為具有潛在抑制炎癥的作用。而在PD患者中，DMNV則處于高水平的氧化應激狀態(tài)，這可能與其高水平的α-syn、脆性軸突和特異性神經(jīng)元生理有關[3]，導致多巴胺神經(jīng)元不能正常發(fā)揮作用，無法阻止DMNV產(chǎn)生的主要遞質(zhì)—乙酰膽堿釋放從而影響胃腸蠕動[20]，而入侵胃腸道的有害微生物群可能就是通過增加α-syn的體內(nèi)水平以促進聚集并隨著神經(jīng)走形廣泛分布于嗅球、大腦皮質(zhì)、腦橋等位置，進而產(chǎn)生病理反應[21]。此外，有在嚙齒動物中進行的研究[22]也表明，胃腸道微生物可促進α-syn的聚集。

此外，目前有研究[23]認為α-syn通過朊蛋白樣的作用機制在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散。朊蛋白是由人類基因編碼的，正常存在在人體中。而病理性朊蛋白會通過細胞內(nèi)傳染、細胞間擴散等方式作用，最后沉積在腦組織中引起神經(jīng)系統(tǒng)退行病變。而α-syn可能與朊蛋白有類似的作用機制，蛋白質(zhì)作為錯誤折疊的模板，將疾病過程從一個細胞傳遞到另一個細胞[24]。但是具體的作用機制目前為止仍不明確。

2 影響胃腸道微生物群的相關因素

2.1 胃腸道微生物的作用方式和α-syn 針對具體的腸道微生物的研究可發(fā)現(xiàn)[25，26]，腸桿菌科在體內(nèi)的數(shù)量水平與姿勢、步態(tài)不穩(wěn)定的嚴重程度呈正相關。幽門螺旋桿菌作為胃腸道中常見的革蘭陰性菌，在PD患者中會進一步加重運動障礙，作用方式主要通過抑制左旋多巴的吸收，所以清除幽門螺旋桿菌可能會促進PD患者左旋多巴的吸收從而改善癥狀[27]，而普雷沃菌作為結腸中與黏蛋白合成相關的一類細菌，在PD患者中的數(shù)量水平會減少[10]，目前認為的致病機理與其增加腸道滲透性相關。然后，這種增加的滲透性將導致局部和全身暴露于細菌內(nèi)毒素，這可能反過來觸發(fā)和維持結腸中過量的α-syn表達，甚至促進其錯誤折疊。普雷沃菌數(shù)量下降與腸道激素水平，尤其是胃促生長素水平下降有關，也說明腸道激素可調(diào)節(jié)黑質(zhì)多巴胺功能及限制神經(jīng)元的變性[28]。并且，腸系膜細菌在非震顫型PD患者中比在震顫型PD患者中更豐富，而非震顫型PD患者的腸道神經(jīng)有更廣泛的α-syn聚集[29，30]。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)[31]，疣微菌科、慢生根瘤菌科也參與胃腸道微環(huán)境的調(diào)控。此外，PD患者糞便中的Blautia屬、糞球菌屬和氏菌屬的數(shù)量也出現(xiàn)顯著降低，但具體的作用機制仍需進一步探究。

2.2 小腸細菌過度生長(SIBO)與PD SIBO是指小腸瘀滯導致細菌在小腸中過度繁殖引發(fā)的一系列癥狀，在PD患者中十分常見，并會加重其運動癥狀[30]。與SIBO相關的癥狀包括腹脹，腹痛，體重減輕，腹瀉，偶爾便秘等，并且同時患有SIBO和PD患者的“關期”時間更長[32]。過度刺激導致的小腸細菌過度生長和腸道通透性增加可引起先天免疫系統(tǒng)受累導致全身炎癥，調(diào)查研究[33]發(fā)現(xiàn)根治小腸細菌過度生長可在不改變左旋多巴藥代動力學的基礎上改善PD患者的運動癥狀。

2.3 脂多糖(LPS)介導的腸道微生物改變和α-syn LPS是革蘭氏陰性細菌細胞壁的一種成分，在腸上皮屏障被破壞后，腸道微生物群衍生產(chǎn)物如LPS和其他神經(jīng)毒素穿過腸屏障進入血液，對宿主產(chǎn)生毒性作用(內(nèi)毒素)。腸道微生物群由于來自致病細菌的LPS和促炎細胞因子的合成而上調(diào)局部和全身炎癥反應[34]，促進慢性胃腸道炎癥和腸道內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞的反應，局部炎癥反應會通過α-syn在黏膜下神經(jīng)元聚集，啟動了神經(jīng)病理過程[35，36]，結果導致腸和血腦屏障及腸道神經(jīng)炎癥和α-syn病理學的破壞[37]。

2.4 咖啡因及尼古丁導致的慢性炎癥與α-syn 目前有研究發(fā)現(xiàn)[38]，吸煙和飲用咖啡可降低PD的發(fā)病率，可能原因是咖啡因和尼古丁可以通過減輕腸道炎癥進而改變微生物群的構成或者可能會部分抵消導致慢性胃腸道感染的微生物，減少腸道神經(jīng)中α-syn的錯誤折疊[25]。存在于人體消化道內(nèi)的雙歧桿菌具有抗炎作用[39]，但是它在機體中的活性和比例會隨著飲用咖啡而上調(diào)。因此就可能提示咖啡因可能會消除體內(nèi)某些導致慢性胃腸道炎癥感染的微生物群的作用。但是目前還沒有明確的作用機制。

3 小結與展望

目前越來越多的證據(jù)[30]證明PD患者的胃腸道微生物群可以通過飲食、生活方式的改善進行調(diào)節(jié)，比如減少脂肪的攝取、增加纖維的攝入等，但影響PD中疾病特異性微生物組成的膳食療法目前缺乏[24]。此外，對于咖啡因、尼古丁、紅茶等對于治療PD的效果仍需進一步的思考和應用。隨著PD病與胃腸道之間的相互作用受到越來越多的關注，針對胃腸道內(nèi)的微生物群作用機制對PD的影響會更深一步的發(fā)現(xiàn)和了解，這也為今后提高對PD的療效及改善患者生活質(zhì)量和預后提供了更好的理論依據(jù)和實踐方向。