徐玉振，王 茜，趙玉武

（泰山醫(yī)學院附屬泰山醫(yī)院：1神經(jīng)內(nèi)科，2中心試驗室，山東 泰安 271000；3上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200233）

0 引言

腦卒中是妊娠的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)病率在分娩前后明顯升高，主要發(fā)生在產(chǎn)前3月及產(chǎn)后6周內(nèi)［1］。研究表明，妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生缺血性卒中的危險性增加8.7倍，而出血性卒中的危險性最高可增加28.3倍。妊娠相關(guān)腦卒中的大規(guī)模臨床研究相對較少，其發(fā)病率報道不一，據(jù)估計妊娠相關(guān)缺血性卒中的發(fā)病率在 21.2/10 萬到 46.2/10 萬之間，死亡率為1.4/10萬；而妊娠相關(guān)出血性卒中的發(fā)病率在8.1/10 萬到 34.2/10 萬之間，尚未見妊娠相關(guān)出血性卒中死亡率的報道［2］。盡管妊娠期腦卒中的總體發(fā)病率不高，但其可遺留程度不等的肢體殘疾，給家庭和社會增加了沉重的經(jīng)濟負擔。由于尚缺乏大規(guī)模的基礎及臨床研究，妊娠相關(guān)腦卒中的發(fā)病機制也未完全明確［3］。本文旨在對妊娠相關(guān)腦卒中的病因及病理機制等方面的相關(guān)研究做一簡要綜述，以期為基礎和臨床研究提供理論依據(jù)。

1 妊娠相關(guān)腦卒中病因研究現(xiàn)狀

1.1 種族和年齡 種族和年齡是妊娠相關(guān)腦卒中的獨立危險因素。①種族：研究［4］表明，黑色人種的妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率明顯高于高加索白人。根據(jù)一項美國的研究［5］，無論妊娠相關(guān)缺血性腦卒中還是妊娠相關(guān)出血性腦卒中，非洲裔的發(fā)病率均明顯較高，較其他族裔其相對危險度比值比（odds ratio，OR）分別是1.5和1.83。 然而，目前有關(guān)亞裔人群的相關(guān)報道較為少見。日本最新的一項研究［6］表明，日本女性妊娠相關(guān)腦卒中的總體發(fā)病風險與亞洲其他國家及高加索白人并無明顯不同，但與高加索白人相比，日本女性有更高的出血性腦卒中的發(fā)病風險。②年齡：任何種族孕婦年齡超過35歲者的妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率均呈增高趨勢。在美國2000～2001年妊娠相關(guān)缺血性腦卒中患者中，＞35歲者較≤35者的OR值為2.2，這與美國1993～2000年妊娠出血性卒中的研究相似，＞35歲者較≤35者的OR值為2.11［7－8］。 最新的研究［9］表明，與非妊娠對照組女性相比，妊娠僅增加≤35歲年輕女性的腦卒中發(fā)病率，并不增加＞35歲女性的腦卒中發(fā)病率。

1.2 傳統(tǒng)腦血管危險因素 ①高血壓。一項最新發(fā)表的長達11.6年的英國隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可增加妊娠相關(guān)卒中的發(fā)病率，其中妊娠相關(guān)缺血性卒中的OR值為1.29，妊娠相關(guān)出血性卒中的OR值為1.14［10］。 在妊娠條件下，美國心臟病協(xié)會最新推薦認為當血壓在（150～159）/（100～109） mmHg時就需要干預血壓，而非之前推薦的血壓＞160/110 mmHg才開始治療，認為提前干預輕中度高血壓可減少50%患者向重度高血壓轉(zhuǎn)化［相似危險度（relative radio， RR）0.5， 95%CI （0.41－0.61）］，可進一步減少卒中的發(fā)生風險［8］。 ②糖尿病。 研究［11］表明，妊娠前及妊娠期糖尿病均可增加腦卒中的發(fā)病率，其OR值為26.8，其機制可能與胰島素抵抗導致的炎癥反應和血管功能失調(diào)有關(guān)。③心臟?。盒呐K疾病與妊娠的相關(guān)性研究主要集中在先天性心臟病。最新的研究表明，先心病孕婦在孕產(chǎn)期約14%出現(xiàn)嚴重心血管事件，主要包括心衰、心肌梗死及產(chǎn)婦死亡［12］。先心病孕產(chǎn)婦相關(guān)腦卒中的報道，原因一方面可能是妊娠腦卒中發(fā)病率低，另一方面可能是部分嚴重先心病患者未能活至成年或不適合妊娠，病例采集較為困難。另一項美國的研究［7］指出，冠心病可增加妊娠相關(guān)腦卒中的發(fā)病風險，其OR值為9.1。④肥胖：美國心臟病協(xié)會的研究表明，與正常體質(zhì)量孕產(chǎn)婦相比，超重孕產(chǎn)婦妊娠相關(guān)腦卒中的OR值為1.27，肥胖孕產(chǎn)婦妊娠相關(guān)腦卒中的 OR 值為 1.89［13］。 另有報道［14］指出，肥胖可增加2倍的妊娠期腦卒中風險，與美國心臟病協(xié)會的報道較為一致。

1.3 妊娠特有的腦卒中危險因素 ①剖宮產(chǎn)。有研究［15］表明，剖宮產(chǎn)較正常生產(chǎn)可增加3～12倍的卒中概率；臺灣地區(qū)的報道顯示為1.7倍。②產(chǎn)程延長；多胎兒，主要引起早產(chǎn)和胎死宮中；巨大胎兒；絨毛膜癌；子癇及子癇前期。根據(jù)法國的一項多中心調(diào)查［16］，妊娠非出血性卒中47%可歸因于子癇及子癇前期，而在出血性卒中伴子癇及子癇前期者可達44%。③孕產(chǎn)期感染：最近的一項研究［17］表明，孕產(chǎn)期感染可顯著增加妊娠相關(guān)腦卒中的風險（OR，3.0；95%CI，1.6－5.8）。

1.4 其他危險因素 目前，研究較多的與妊娠有關(guān)的其他危險因素還有血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura， TTP）、動靜脈畸形、血管瘤及抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）等。①TTP：TTP是妊娠期的重要危險因素，研究［18］表明，妊娠期TTP可增加妊娠相關(guān)腦卒中的發(fā)病風險。②動靜脈畸形：最新的一項妊娠出血性卒中研究［19］表明，日本國內(nèi)妊娠相關(guān)腦卒中多發(fā)生在妊娠前 32周，動靜脈畸形（arteriovenous malformation，AVMs）是最主要的病因，其發(fā)生率是動脈瘤的1.8倍。③APS：在歐洲13個國家的多中心APS相關(guān)妊娠腦卒中的前瞻性研究［20］發(fā)現(xiàn)，72.9%的APS患者可成功產(chǎn)子，最常見并發(fā)癥是早期流產(chǎn)（16.5%）、宮內(nèi)生長受限（26.3%）和早熟（48.2%）。④有報道［7］指出偏頭痛及鐮刀性貧血等也與妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病相關(guān)，其 OR 值分別是 16.9、13.2。

2 妊娠相關(guān)腦卒中的病理機制

2.1 妊娠引發(fā)血液高凝狀態(tài) 通常情況下，妊娠可

引起血液中纖維蛋白增加，從而進一步增加血液中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和す的活化，并抑制抗凝血活性分子抗凝血酶（antithrombin，AT）Ⅲ、蛋白S及蛋白C等的活性。研究［21］認為，這種變化往往出現(xiàn)在妊娠相關(guān)腦卒中患者的妊娠早期并伴隨至產(chǎn)后12

周，以抑制產(chǎn)后產(chǎn)道損傷引發(fā)的過度出血。此外，研究［22］顯示妊娠期脫水、感染、鐵缺乏及分娩過程的產(chǎn)道損傷均可加重血液的高凝狀態(tài)。

2.2 妊娠引發(fā)血液動力學變化及血管內(nèi)皮功能損傷

研究［23］顯示，血容量、每搏輸出量和心輸出量在孕期均增加，高峰出現(xiàn)在25～30周，并在分娩前后會進一步增加，而血壓在24～32周最低，隨后迅速升高并持續(xù)至產(chǎn)程結(jié)束。為適應血液動力學變化，血管內(nèi)皮形態(tài)及功能均會發(fā)生相應改變以適應妊娠的低阻力狀態(tài)，而這種適應妊娠的血管低阻力狀態(tài)可使血管更易受到內(nèi)環(huán)境變化的影響，引發(fā)靜脈血栓栓塞、血管瘤形成及動脈瘤破裂等。 研究［24－25］顯示，妊娠引發(fā)血液動力學變化及血管內(nèi)皮功能損傷可能具有協(xié)同作用，從而進一步增加妊娠相關(guān)缺血性卒中及出血性卒中的發(fā)病率。

2.3 妊娠引發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化 雌激素和黃體酮是

孕期兩種最主要的內(nèi)分泌激素，開始由黃體分泌，后期由胎盤分泌。一般情況下，在妊娠前3個月黃體酮水平升高，妊娠3個月后雌激素水平明顯升高；而雌激素可刺激肝臟，使凝血因子表達增加，在孕中晚期尤其明顯。黃體酮可通過保水功能使血管擴張，并可增加機體脂肪含量，進而引發(fā)妊娠者的高血壓、高血脂及葡萄糖耐受不良，增加腦血管的損傷，可能引發(fā)腦血管疾病的發(fā)生。 有研究［26－27］顯示，產(chǎn)后黃體酮含量迅速降低，機體血管相應收縮，可引發(fā)孕婦腦缺血，嚴重者可引起缺血性腦卒中，這也是產(chǎn)后卒中高發(fā)的重要原因之一。

2.4 妊娠引發(fā)機體免疫系統(tǒng)變化 動物實驗研究［28］顯示，妊娠可引起機體免疫系統(tǒng)變化，通過一系列抗原、抗體及補體的相互作用，導致結(jié)締組織變化，表現(xiàn)為結(jié)締組織膠原蛋白含量降低，致其彈性及可擴張性相應下降。通常情況下，妊娠者血流動力學會發(fā)生變化，在高血容量和高心輸出量沖擊下，結(jié)締組織適應能力下降，可增加妊娠出血性卒中的可能［29］。Skilton等［30］在對1 005例妊娠女性的研究中顯示，妊娠可減少高密度脂蛋白、載脂蛋白A及載脂蛋白B，引起動脈粥樣硬化，增加妊娠相關(guān)腦卒中的風險。

妊娠相關(guān)腦卒中可能是多病因、多系統(tǒng)的機體生理功能紊亂綜合征，主要涉及血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等病變，其致死率和致殘率較高，給患者家庭及社會以沉重的經(jīng)濟負擔。隨著我國人口出生率的增加，妊娠相關(guān)腦卒中已引起全社會的廣泛關(guān)注，并逐漸成為臨床研究的又一熱點［31］。而妊娠相關(guān)腦卒中病因復雜，不同于非妊娠腦卒中，其病理機制也涉及全身多系統(tǒng)的變化，尚待未來進一步研究。

［1］Bushnell C， Mccullough L.Stroke prevention in women：synopsis of the 2014 American Heart Association/American Stroke Association guideline［J］.Ann Intern Med，2014，160（12）：853－857.

［2］Swartz RH， Cayley ML， Foley N， et al.The incidence of pregnancy?related stroke：A systematic review and meta?analysis［J］.Inter J Stroke，2017，12（7）：687－697.

［3］Miller EC， Gatollari HJ， Too G， et al.Risk factors for pregnancy?as?sociated stroke in women with preeclampsia［J］.Stroke，2017，48（7）：1752－1759.

［4］Davie CA， O'brien P.Stroke and pregnancy［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（3）：240－245.

［5］James AH， Bushnell CD， Jamison MG， et al.Incidence and risk factors for stroke in pregnancy and the puerperium［J］.Obstet Gyne?col，2005，106（3）：509－516.

［6］Yoshida K， Takahashi JC， Takenobu Y， et al.Strokes associated with pregnancy and puerperium：a nationwide study by the japan stroke society［J］.Stroke，2017，48（2）：276－282.

［7］Leffert LR， Clancy CR， Bateman BT， et al.Hypertensive disorders and pregnancy?related stroke：frequency， trends， risk factors， and outcomes［J］.Obstet Gynecol，2015，125（1）：124－131.

［8］American College of Obstetricians and Gynecologists； Task Force on Hypertension in Pregnancy.Hypertension in pregnancy.Report of the american college of obstetricians and gynecologists'task force on hyper?tension in pregnancy［J］.Obstet Gynecol，2013，122（5）：1122－1131.

［9］Miller EC， Gatollari HJ， Too G， et al.Risk of pregnancy?associated stroke across age groups in new york state［J］.JAMA Neurol，2016，73（12）：1461－1467.

［10］Canoy D， Cairns BJ， Balkwill A， et al.Hypertension in pregnancy and risk of coronary heart disease and stroke：A prospective study in a large UK cohort［J］.Inter J Cardiol，2016，222：1012－1018.

［11］Scott CA， Bewley S， Rudd A， et al.Incidence， risk factors， man?agement， and outcomes of stroke in pregnancy［J］.Obstet Gynecol，2012，120（2 Pt 1）：318－324.

［12］Keir M， Bhagra C， Vatenmakher D， et al.Paediatric?onset coronary artery anomalies in pregnancy： A single?centre experience and system?atic literature review［J］.Cardiol Young，2017，27（8）：1529－1537.

［13］Schmiegelow M D， Andersson C， K?ber L， et al.Prepregnancy obe?sity and associations with stroke and myocardial infarction in women in the years after childbirth： A nationwide cohort study［J］.Circula?tion，2014，129（3）：330－337.

［14］Poston L.Obesity in pregnancy； Where are we， where should we go［J］.Midwifery，2017，49：4－6.

［15］Razmara A， Bakhadirov K， Batra A， et al.Cerebrovascular compli?cations of pregnancy and the postpartum period［J］.Curr Cardiol Rep，2014，16（10）：532.

［16］Cheng CA， Lee JT， Lin HC， et al.Pregnancy increases stroke risk up to 1 year postpartum and reduces long?term risk［J］.QJM，2017，110（6）：355－360.

［17］Miller EC， Gatollari HJ， Too G， et al.Risk factors for pregnancy?as?sociated stroke in women with preeclampsia［J］.Stroke，2017，48（7）：1752－1759.

［18］Khodor S， Castro M， McNamara C， et al.Clopidogrel?induced refractory thrombotic thrombocytopenic purpura successfully treated with ritux?imab［J］.Hematol Oncol Stem Cell Ther， 2016，9（2）：76－79.

［19］Aguiar de Sousa D， Canh?o P， Crassard I， et al.Safety of pregnancy after cerebral venous thrombosis［J］.Stroke，2017，48（11）：3130－3133.

［20］Takahashi JC， Iihara K， Ishii A， et al.Pregnancy?associated in?tracranial hemorrhage：results of a survey of neurosurgical institutes across Japan［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（2）：e65－e71.

［21］Cervera R， Serrano R， Pons?Estel GJ， et al.Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10?year period： A multi?centre prospective study of 1000 patients［J］.Ann Rheum Dis，2014，74（6）：1011－1018.

［22］韋淑麗.小劑量低分子肝素在高凝狀態(tài)復發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效觀察［J］.轉(zhuǎn)化醫(yī)學電子雜志，2015，2（10）：43，45.

［23］Grear KE， Bushnell CD.Stroke and pregnancy：clinical presentation，evaluation， treatment， and epidemiology［J］.Clin Obstet Gynecol，2013，56（2）：350－359.

［24］Morton JS， Davidge ST.Arterial endothelium?derived hyperpolariza?tion：potential role in pregnancy adaptations and complications［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2013，61（3）：197－203.

［25］Johnson AC， Cipolla MJ.The cerebral circulation during pregnancy：adapting to preserve normalcy［J］.Physiology（Bethesda），2015，30（2）：139－147.

［26］Rantanen K， Tatlisumak T.Stroke in women?oral contraception，pregnancy， and hormone replacement therapy［J］.Curr Vasc Phar?macol，2013，11（1）：58－73.

［27］Parˇízek A， Koucky＇M， Dusˇková M.Progesterone， inflammation and preterm labor［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2014，139：159－165.

［28］Marder W，Littlejohn EA，Somers EC.Pregnancy and autoimmune connective tissue diseases［J］.Best Pract Res Clin Rheumatol，2016，30（1）：63－80.

［29］張秀鳳.孕產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的臨床原因分析［J］.轉(zhuǎn)化醫(yī)學電子雜志，2015，2（9）：106－107.

［30］Skilton MR， Bonnet F， Begg LM， et al.Childbearing， child?rea?ring， cardiovascular risk factors， and progression of carotid intima?media thickness： the cardiovascular risk in young finns study［J］.Stroke，2010，41（7）：1332－1337.

［31］Wang YJ， Gong ZQ， Bi XM， et al.Correlation of plasma soluble cluster of differentiation 40 ligand， alpha fetoprotein A， and preg?nancy?associated plasma protein A with carotid plaque in patients with ischemic stroke［J］.Genet Mol Res，2015，14（3）：8091－8099.