莊志奇，吳巧鳳 （成都中醫(yī)藥道學(xué)針灸推拿學(xué)院，四川成都610075）

0 引言

金汁/人中黃是我國(guó)古籍中記載的用人排泄物（主要是糞便）經(jīng)特殊方法處理后用于治療一些特殊疾病的制成品。最早記載使用金汁的醫(yī)書是我國(guó)晉代醫(yī)家葛洪所著《肘后備急方》［1］：“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”，開用金汁治療疾病之先河。金汁性寒味甘苦，歸心、胃、小腸經(jīng)，具有清熱解毒的功效。而較早出現(xiàn)人中黃這一名稱的是宋·陳文中的《小兒痘疹方論》［2］，“小兒痘出甚密……后發(fā)熱作渴，口中作痛，服蟬蜍丸，搽人中黃而安?！比酥悬S性寒涼，味甘、咸，歸心、胃經(jīng)，主要具有瀉火、解毒、涼血的功效。 此外，《溫?zé)嵴摗罚?］、《松峰說(shuō)疫》［4］等古籍中也有使用金汁和人中黃治療疾病的記載。可見，金汁/人中黃是我國(guó)古代傳統(tǒng)中醫(yī)獨(dú)具特色的治療方法。 糞便移植［5，7］（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是近年來(lái)隨著腸道微生態(tài)等重要領(lǐng)域的發(fā)展而興起的治療疾病的新興技術(shù)和重要手段，即將正常人群的腸道菌群通過(guò)一定處理后移植到患者腸道，以期達(dá)到治療疾病的目的，并且已經(jīng)在艱難梭菌感染、炎癥性腸病、便秘、尿路感染和肝性腦病等疾病進(jìn)行了運(yùn)用［8］。近幾年隨著對(duì)腸道微生態(tài)與人類健康認(rèn)識(shí)領(lǐng)域的發(fā)展，也被大膽地用于肥胖和糖尿病等代謝相關(guān)疾病的治療，甚至運(yùn)用于自閉癥、慢性疲勞綜合癥等情緒相關(guān)疾病，取得了一定的效果。

可見，無(wú)論金汁/人中黃還是糞便移植都是將人的排泄物進(jìn)行相應(yīng)處理后移植到人體以便治療疾病的方法，兩者在來(lái)源方面極其相似，但實(shí)際上，兩者在制備及成分、臨床運(yùn)用、治病機(jī)理等很多方面都有顯著不同。本文將就此進(jìn)行分析與探討。

1 來(lái)源、制備及成分

1.1 金汁/人中黃的來(lái)源、制備及成分 金汁是在冬臘月經(jīng)棕皮和數(shù)層棉紙過(guò)濾的人糞便加水?dāng)嚢韬蟮募S汁，裝入壇子，蓋碗后用土密封，深埋在土里長(zhǎng)時(shí)間貯藏，待清澈如水后取出或竹筒刮去青皮，浸糞水中，使用滲透到竹筒里的清水。雖然古書記載了制備方法，但一些具體問(wèn)題沒(méi)有仔細(xì)說(shuō)明，如深埋地下后怎么知道其清澈如水，對(duì)所埋處的土質(zhì)是否有具體要求，為什么埋藏的時(shí)間越久質(zhì)量越高等，這些問(wèn)題都沒(méi)有詳細(xì)的解釋。人中黃的制備過(guò)程與金汁的制備略有不同，元代朱震亨《丹溪心法》［9］云：“人中黃，以竹筒入甘草末于內(nèi)，竹木塞兩頭，冬月浸糞缸中，立春取出懸風(fēng)處陰干，破竹取草，曬干用”。另《本經(jīng)逢源》［10］記載：“造法，用大竹截?cái)?，兩頭留節(jié)，削去外皮旁鉆一孔，用甘草細(xì)末入滿于中，以蕉扇柄削圓塞空，冬至浸入大糞池內(nèi)，立春后取出，懸風(fēng)處晾干，取用?！笨梢?，這些方法均是將甘草細(xì)末浸入糞池，但所用的塞子卻不盡相同，而且貯藏的時(shí)間也不一致，但這些細(xì)微的差別之處目前尚沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)的研究。目前，有關(guān)金汁成分的現(xiàn)代研究還很缺乏，主要原因可能與來(lái)源少、重視度不夠等有關(guān)。有關(guān)人中黃的現(xiàn)代研究顯示，人中黃中主要含有甘草苷、甘草素、異甘草素、甘草酸、甘草查爾酮 A及甘草次酸6種成分［11］，但是否含有其它成分尚缺乏進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1.2 FMT腸道菌群的來(lái)源、成分與使用方法 FMT

腸道菌群的制備尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在使用較多的是層層篩選后的健康人排泄的新鮮糞便。由于FMT的來(lái)源是健康人新鮮糞便，因此很有必要對(duì)捐贈(zèng)者進(jìn)行篩查。目前報(bào)道的對(duì)捐贈(zèng)者的篩查標(biāo)準(zhǔn)為［12］：年齡25～60歲，一般感覺(jué)良好，無(wú)胃腸道疾病或主訴，無(wú)慢性并發(fā)癥、無(wú)胃腸道外科手術(shù)史，近3個(gè)月無(wú)藥物服用記錄（除避孕藥外），過(guò)去六個(gè)月無(wú)服用抗生素、抗病毒或抗真菌藥物，無(wú)高危行為（如與艾滋病或艾滋患者性接觸），無(wú)紋身或穿孔，無(wú)前往傳染性腸道疾病高發(fā)國(guó)家的旅行史，無(wú)急性腸道疾病，近期沒(méi)有輸血。 此外，中度至重度肥胖（BMI≥28 kg/m2），營(yíng)養(yǎng)不良（BMI≤18 kg/m2）以及患有過(guò)敏性疾病、抑郁患者等均排除在外。血液篩查主要包括胰腺功能（胰腺淀粉酶）、肝功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、堿性磷酸酶、白蛋白、凝血）、電解質(zhì)（鈉、鉀）、腎功能（肌酐、尿素）、全血計(jì)數(shù)（血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞體積）、C?反應(yīng)蛋白、IgG、IgA、IgM、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，此外，寄生蟲及病毒篩查無(wú)異常。腸道微生物篩查排除腸致病性細(xì)菌如難辨梭狀芽孢桿菌、沙門氏菌、多重耐藥的細(xì)菌以及腺病毒、腸道病毒等感染，此外還應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢。

經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩查后的健康糞便在24 h內(nèi)直接收集凍存在－80℃的環(huán)境中，然后把糞便從－80℃冰箱取出，解凍，均勻分入注射管中，每管在100 g左右，混入250 mL的無(wú)菌水或生理鹽水和纖維顆粒，然后進(jìn)行過(guò)濾，在懸濁液中加入10%的甘油溶液，然后低溫－80℃保存以備使用。如果要使用，先從低溫中取出，12℃水浴中孵育10 min，37℃水浴中孵育15 min，然后再過(guò)濾5 min左右，懸濁液就是制成的糞菌液。經(jīng)過(guò)層層篩選，糞菌液的主要成分為腸道細(xì)菌和水，這些腸道菌群幾乎包含人體腸道所擁有的全部1000種微生物，比如厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes） 、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、疣微菌門（Verrucomicrobia）、梭桿菌門（Fusobacteria）等。治療時(shí)令患者成左側(cè)臥位，通過(guò)腸鏡在回腸末端和盲腸部分別注入糞菌液，兒童的注射體積為25～50 mL，成人的注射量為100～150 mL，注射完后取出腸鏡，使患者保持右側(cè)臥位，同時(shí)在恢復(fù)室觀察1 h，必要時(shí)可以給患者止瀉藥或在準(zhǔn)備進(jìn)行 FMT 之前服用止瀉藥，防止糞便樣品流出［12－13］。此外也有以口服膠囊或鼻飼的形式注入。

2 臨床運(yùn)用

2.1 金汁/人中黃的臨床運(yùn)用舉隅 古代人對(duì)金汁/人中黃的運(yùn)用頗多，如《肘后備急方》：“飲糞汁一升，即活?！比~天士《溫?zé)嵴摗吩疲骸叭艏訜┰?、大便不通，金汁亦可加入。再如《本?jīng)逢源》：“金汁，得土氣最久，大解熱毒，故溫?zé)釙r(shí)行昏熱勢(shì)劇者，用以灌之，下咽其勢(shì)立減。”又如“（舌）大紅點(diǎn)者，熱毒乘心也，用黃連、金汁?！薄秱刚啤罚?4］治療狂亂“胃熱乘心，可用大黃黃連瀉心湯，……，甚者銼入犀角末、金汁”等。 《本草匯言》［15］謂金汁：“凡一切火毒、疔毒、丹石藥毒、野草毒、菌毒、百蟲諸毒等，并皆療之。”而人中黃，性寒涼，味甘，歸心、胃經(jīng)；具有瀉火解毒，清熱涼血的作用。多用于治療食積、痰火、五臟實(shí)熱、陽(yáng)熱毒狂、痘瘡血熱等疾病。 《本草綱目》［16］曰“丹毒，黃龍湯飲二合，并涂之，良。”《張氏醫(yī)通》［17］中還有用人中黃治大頭瘟的記載，《松峰說(shuō)疫》載用人中黃治療狂亂，《驗(yàn)方新編》［18］記載凡是藥物及食物中毒，急溫水沖服人中黃。周世明用中藥制劑（草果、人中黃、地骨皮等）治療乙肝94例，總有效率達(dá)91.37%，乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）轉(zhuǎn)陰率達(dá) 62.65%［19］；用加味胃靈丹（海螵蛸、羌活魚、人中黃等）治療慢性胃炎192例，治愈率為87.5%［20］。

2.2 臨床應(yīng)用及前景分析

2.2.1 腸道疾病 在臨床上，F(xiàn)MT運(yùn)用最成功的是治療艱難梭菌感染（clostridium difficile infection，CDI）［21］。微生物總體多樣性降低的環(huán)境容易發(fā)生艱難梭菌定植及產(chǎn)生毒素，形成臨床顯著的CDI。以往腸切除術(shù)是治療此類疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，然而術(shù)后的致死率也接近50%，現(xiàn)在更多的證據(jù)顯示，F(xiàn)MT比腸切除術(shù)更有效［22］，其作用機(jī)制是恢復(fù)健康菌落的細(xì)菌如擬桿菌和厚壁菌，重建對(duì)難辨梭狀芽孢桿菌等有害菌的抑制作用。相比傳統(tǒng)治療方法，其對(duì)CDI的治愈率可提高5%～15%。隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)支持FMT用于治療嚴(yán)重的或者是復(fù)雜的CDI。目前FMT已被美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)推薦用于CDI的復(fù)發(fā)治療［23］。

另一個(gè)采用FMT的疾病是炎癥性腸?。╥nflam?matory bowel disease，IBD）。和健康人相比，IBD微生物組成成分和多樣性有明顯差別。通過(guò)移植大量健康的細(xì)菌進(jìn)入疾病胃腸道恢復(fù)微生物的微妙平衡被認(rèn)為是治療IBD微生物失調(diào)的自然療法［24］。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示FMT治療急性IBD可以使76%的患者停止服用IBD藥物，63%的患者可以減輕癥狀［25］。FMT治療潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）的RCT實(shí)驗(yàn)顯示，和安慰劑對(duì)比，其對(duì)疾病的改善率為25%～27%。 但也有 RCT 研究［26－27］顯示，F(xiàn)MT 組合對(duì)照組患者的癥狀變化不明顯。此外，雖然FMT可以重建CDI腸道微生物競(jìng)爭(zhēng)性抑制艱難梭桿菌，但I(xiàn)BD中宿主與菌群之間的相互關(guān)系似乎更加復(fù)雜。因此采用FMT治療IBD疾病還需要更多的研究和證據(jù)支持。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是非常典型的胃腸道功能紊亂性疾病，一項(xiàng)單中心研究［28］顯示，采用FMT治療IBS可以使69%的患者的癥狀得到緩解或減輕，遺憾的是達(dá)到長(zhǎng)期治療目的的患者只占46%。

此外，其它腸道疾病如慢性腸梗阻（chronic intes?tinalpseudo?obstruction， CIPO）［29］、慢性傳輸性便秘（slow transit constipation， STC）［30］等在 FMT 治療后，其疾病癥狀的改善率分別為44.0%和52.5%。

2.2.2 非腸道疾病 FMT還被用于治療腸道以外的其他疾病。Rebello等［31］報(bào)道一名38歲斑禿的男性患者，頑固性脫發(fā)近10年，大便檢測(cè)顯示艱難梭菌的聚合酶鏈反應(yīng)陽(yáng)性，使用甲硝唑或萬(wàn)古霉素治療后癥狀沒(méi)有改善，并出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，給予FMT持續(xù)治療后，CDI癥狀得以解決，同時(shí)在8周后的隨訪中，頑固性脫發(fā)問(wèn)題也得到改善。另有報(bào)道顯示，克羅恩病患者經(jīng)過(guò)FMT治療后，不僅腸道疾病得到好轉(zhuǎn)，而且脫發(fā)癥狀得到明顯緩解。此外，F(xiàn)MT還被用于治療肝性腦病。Tandon等［32］研究FMT用于治療肝性腦病發(fā)現(xiàn)，使用FMT后患者的認(rèn)知功能提高，其微生態(tài)多樣性和益生菌豐度均增高，同時(shí)FMT引起的嚴(yán)重不良事件比標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著減少，肝性腦病復(fù)發(fā)率達(dá)60%的標(biāo)準(zhǔn)治療組患者需要住院治療而FMT患者不用。此外，F(xiàn)MT還可以用于治療代謝綜合癥［33］，如肥胖、糖尿病等。肥胖群體經(jīng)過(guò)FMT治療后，發(fā)現(xiàn)用瘦的捐贈(zèng)者的糞便菌群移植給肥胖患者能夠提高患者胰島素的敏感性，肥胖人的體質(zhì)量稍有減輕、菌群多樣性增加［從 （178±62）增加到（234±40）種；P＜0.05］，胰島素敏感性上升［33－34］。 FMT 也被用于治療神經(jīng)精神方面的疾病，比如自閉癥譜系紊亂患者（autism spectrum disorder，ASD）常常伴隨胃腸道癥狀，用FMT治療后其胃腸道癥狀緩解的同時(shí)自閉癥行為也得到改善。對(duì)ASD患者的菌群分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT治療后的菌群和健康患者非常接近。研究［35］發(fā)現(xiàn)慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）患者革蘭氏陰性大腸桿菌明顯低于正常人，經(jīng)過(guò)FMT治療后70%的患者癥狀得到緩解，并且在15～20年的隨訪中，7名患者完全康復(fù)，其余5名患者分別在1.5～3年內(nèi)沒(méi)有受到CFS困擾。FMT也用于治療多發(fā)性硬化和帕金森病情緒相關(guān)等多種疾病［35］。

3 思考

由上述分析可知，金汁/人中黃是我國(guó)古代智慧的結(jié)晶，是對(duì)生活經(jīng)驗(yàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，但由于古代醫(yī)籍記載不夠詳細(xì)、現(xiàn)代運(yùn)用斷層等原因，我們已經(jīng)不能準(zhǔn)確考證金汁、人中黃這些方法具體如何使用，在臨床推廣方面具有一定的難度。不過(guò)，雖然這些方法缺乏現(xiàn)代精準(zhǔn)的控制工藝和符合現(xiàn)代觀點(diǎn)的臨床運(yùn)用價(jià)值，但具有很好的先驗(yàn)意義，如果合理開發(fā)和利用，必將造福人類。FMT主要基于現(xiàn)代生物對(duì)腸道微生態(tài)與人體健康的認(rèn)識(shí)，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，對(duì)特定腸道菌群進(jìn)行改造和臨床運(yùn)用的主要方法、作用部位、作用機(jī)制、使用方法等都相對(duì)比較清楚，在臨床上也取得了一定的治療效果。

然而，F(xiàn)MT也存在一些問(wèn)題，例如，目前對(duì)FMT還沒(méi)有建立統(tǒng)一的腸道菌群標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際上對(duì)捐贈(zèng)者應(yīng)該嚴(yán)格控制，如所有可能的捐獻(xiàn)者都要接受嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)檢查，如果他們?cè)?jīng)在3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗生素，或者如果他們使用免疫抑制劑藥物，都應(yīng)予以排除；還應(yīng)建立數(shù)據(jù)詳盡的供體庫(kù)，以便為每名患者提供個(gè)體化的治療［12］。其次，F(xiàn)MT的移植途徑有灌腸、鼻飼、結(jié)腸鏡灌注和口服膠囊，這使得菌群在體內(nèi)停留的部位以及菌群保留的多少等都略有差異，療效不易把控，值得深入研究。此外，目前普遍存在的問(wèn)題是FMT后治療持續(xù)時(shí)間短暫，如果要達(dá)到長(zhǎng)期治療效果，需要從哪些方面進(jìn)行提高呢？一些神經(jīng)系統(tǒng)類疾病或與腦腸軸相關(guān)的疾病是否都能用FMT來(lái)進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌Y狀緩解或治療呢？這些問(wèn)題都需要我們?nèi)パ芯亢徒獯?。此外，?duì)FMT的監(jiān)管也是一大重任，如何在FMI用于治療疾病的同時(shí)，和它對(duì)應(yīng)的管理規(guī)章制度也在改進(jìn)，確保FMT安全、有效、易于接受和研究［36］。如果今后能夠?qū)@兩者的異同點(diǎn)進(jìn)行深入分析和比較，并采用現(xiàn)代科學(xué)研究方法進(jìn)行探討，將會(huì)極大地促進(jìn)傳統(tǒng)中醫(yī)臨床實(shí)踐的現(xiàn)代化和國(guó)際化運(yùn)用。

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