王瑞安，鄭平菊，賈萬鈞，鄧 飛

（南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院：1病理科，2腫瘤科，廣東深圳518100；3貴州省遵義市第一人民醫(yī)院病理科，貴州遵義563003）

1 甲狀腺乳頭狀癌將被重命名，中國每年減少100萬甲狀腺癌患者

甲狀腺癌是近年議論最多的腫瘤。每年的健康體檢檢出甲狀腺癌是高概率事件。業(yè)外人員議論的是，某某查出甲狀腺癌了。業(yè)內的思考與議論則是，怎么突然冒出這么多的甲狀腺癌？這些是真的癌嗎？如果不是癌，又是什么？這些篩查出來的“癌”能否不做手術切除呢？爭論的焦點主要是甲狀腺的乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）。

甲狀腺癌主要有四種組織學類型，最常見的是乳頭狀癌，其次是濾泡型癌，再次是髓樣癌，最少的類型是未分化癌。除了未分化癌為高惡性外，其余三種類型惡性度均不高，尤其是乳頭狀癌。以往的統(tǒng)計認為乳頭狀癌的比例在70%～80%。近年隨著影像技術的進步與健康檢查的普及，甲狀腺癌的發(fā)病率暴增。乳頭狀癌的比例也達到了90%以上。我國大部分三甲醫(yī)院的甲狀腺癌年手術量都在500～1000以上，是15年前的10倍多。韓國的甲狀腺癌的發(fā)病率約100/10萬人［1］。 據此推算，我國甲狀腺癌的年發(fā)病率在100萬以上或正在突破100萬。

PTC形態(tài)學特征鮮明——細胞核泡沫狀、擁擠，有核溝，可見假包涵體，常有鈣化的砂粒體。超聲影像可以發(fā)現(xiàn)小至0.3 cm的微小乳頭狀癌。無論對超聲影像醫(yī)生還是病理醫(yī)生，PTC的診斷都不困難。直徑1.0 cm以下的PTC稱為微小乳頭狀癌。

PTC常伴有頸部淋巴結的轉移。即便是微小乳頭狀癌，其頸部淋巴結轉移也高達40%左右。小至直徑0.4 cm的PTC也常見淋巴結轉移灶。吊詭的是，與大部分的惡性腫瘤不同，PTC的淋巴結轉移并不影響患者的長期生存。

超聲影像的進步和健康檢查的普及帶來了很多問題。PTC發(fā)病率的暴增就是其中之一。從“早期診斷，早期治療”的雙早方針的目標來看，這本應帶來腫瘤發(fā)病率至少是死亡率的下降。但遺憾的是，除了發(fā)病率的上升，死亡率沒有任何變化，至少在韓國的統(tǒng)計如此［1－2］。本來，甲狀腺癌的死亡率就不高，死于PTC的就更為罕見，雖然并非不存在。韓國從15年前的每年3000例甲狀腺癌手術到近年的每年40 000例手術，死亡率仍然徘徊在每年300例左右［3］。從統(tǒng)計學上看，這是一個典型的由腫瘤普查導致的過診斷和過治療的例證。

這種過治療的代價是巨大的。按每例3萬元的外科治療計算，我國甲狀腺癌每年的住院治療費用就達300億元以上?；颊邆€人負擔的終身服藥、定期檢查經年累積又是很大的一筆費用。經濟花費之外，手術治療是對患者人身的一個很大傷害。首先，麻醉有意外。全世界范圍的平均麻醉意外幾率是1/20萬。計算下來，我國每年有5個左右的甲狀腺癌患者因手術中的麻醉意外死亡。更高幾率的傷害是喉返神經的損傷。喉返神經支配喉頭肌肉的運動。單側損傷導致同側的聲帶麻痹，聲音減弱50%。雙側喉返神經損傷導致雙側聲帶麻痹，聲門緊閉，危及生命。通過手術處理，度過危險期后將導致徹底失音。可怕的是，這個比例并不太低。單側喉返神經受損的幾率是2%，雙側同時受損的幾率是0.9%。從統(tǒng)計的角度看，雙側受損的幾率有點詭異，嚴重偏高。如果完全隨機，雙側同時受損傷的幾率是2%自乘，約為4/10 000。這顯然并非完全隨機。由于解剖的變異和病變組織造成的喉返神經與組織的黏連，雙側喉返神經同時受損的機會增加。這樣可以估計出，我國每年因甲狀腺癌手術導致的啞巴或暫時的失音可能在400～9000人之間。

對PTC這種生長極為緩慢的“懶癌”，可否不手術呢？支持這一想法/提議的醫(yī)生為數不少。問題是，診斷了“癌”，哪名外科醫(yī)生敢不給患者開刀切除腫瘤呢？哪名患者又能“帶癌”安心睡覺，安心吃飯呢？那么，可否不診斷癌？可是標準在那擺著，你這個病理醫(yī)生不診斷癌，其他醫(yī)生也會診斷癌?！昂眯摹钡哪慊仡^就會吃官司，還準輸。

問題的關鍵在于“乳頭狀癌”這個名字能否改一改。雖然美國在氣候問題上不負責任，但醫(yī)學上還是居世界的領導地位。可是美國這方面的問題卻并不太大。中、韓等國甲狀腺癌發(fā)病率的暴增由健康檢查的頻繁普查導致，美國保險公司不提供甲狀腺癌的篩查服務。所以，美國沒有這方面的壓力。但美國這方面也并非毫無所為。前兩年，把包膜完整的“濾泡型乳頭狀癌”按照濾泡型腺癌的標準，改稱為“低度惡性潛能，具乳頭狀癌核特征的腫瘤”，不再定位為癌［4］?？上У氖牵@是不徹底的改革?；蛘哒f是很小的進步。這種類型的腫瘤占比很小［5］，大部分的PTC并沒有包膜。并且也有人反對，因為這種包膜完整的腫瘤淋巴結轉移的幾率并不低［5］。

不知韓國學者是否想過把PTC改名的問題，僅提出不要做甲狀腺癌的篩查，要醫(yī)生把超聲探頭離甲狀腺遠一點［1］。這樣，看不到就心不煩?？床坏骄筒淮嬖冢ㄐ闹髁x的做法確有實用之處。偏偏這種做法在中國行不通。我們的哲學是唯物主義，醫(yī)生的超聲探頭沒有禁區(qū)。

這樣看來，把PTC改名的責任可能歷史性地落在中國學者的肩上。我們相信，就在不久的將來，甲狀腺乳頭狀癌的“癌”會被“瘤”取代。對于絕大部分患者，即便有頸部淋巴結的轉移存在，也未必一定要手術。需要手術的情況是美容的必要以及壓迫氣管血管等醫(yī)學必要情形。

2 幽門螺桿菌被用于治療胃食管反流

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）發(fā)現(xiàn)于20世紀80年代初，發(fā)現(xiàn)者為兩位澳大利亞的科學家Warren和Marshall，后來獲得了諾貝爾醫(yī)學獎。

Hp的發(fā)現(xiàn)使消化醫(yī)學取得了巨大的進步。在Hp發(fā)現(xiàn)前，慢性胃炎的治療幾乎沒有辦法。消化性潰瘍的治療很多是靠胃大部分切除，即切除3/4的遠端胃。而且，這兩種病在發(fā)展中國家是發(fā)病率很高的常見病。有意思的是，我國學者早在20世紀70年代就發(fā)現(xiàn)抗菌藥物如慶大霉素和呋喃唑酮對消化性潰瘍有較好的治療作用，但并未深究其內在機理。樊代明院士在20世紀80年代初就曾在顯微鏡下觀察到胃粘膜細胞上的“毛毛蟲”樣不明小豆點，向人請教被告知是污染。在與樊院士看到“毛毛蟲”的同一時期，澳大利亞的Marshall與Warren也在觀察到小豆點的基礎上，分離培養(yǎng)了這些“毛毛蟲”樣的小豆點，將之命名為幽門螺桿菌。Marshall喝下了培養(yǎng)出的菌，在自己身上驗證了Hp的致病能力。文章于1984年初次在Lancet發(fā)表［6］。但并未像后人所稱的那樣，一經發(fā)表立刻引起轟動，而是經過了多年的沉寂，而后引起廣泛關注。

除了與慢性胃炎、消化性潰瘍有關外，Hp最主要的危害是增加患胃癌的幾率。有的研究者甚至聲稱Hp對胃癌發(fā)病的貢獻度達到近90%［7］。但這種說法有些言過其實。比如，中國南北方的胃癌發(fā)病率相差很大，但Hp的感染率卻相近。中國的胃癌發(fā)病率是美國的5倍，Hp的感染率相差遠小于發(fā)病率的差別?？傮w上看，我國成人Hp的感染率約為65%。

除了上述三大危害外，Hp還可能導致一些其它疾患，如不明原因的濕疹、心動過速、貧血等。某些患者在清除Hp后得到了糾正。應注意的是，雖然Hp可以引起這些疾病，但不能反過來認為所有疾患均由Hp引起。實際上，可能僅僅是很小一部分與Hp有關?？吹搅薍p這么多的危害，是不是有Hp感染必除呢？倒也未必。對于清除Hp治療，臨床有確定的指南，如消化性潰瘍、比較嚴重的胃炎、胃癌、胃的粘膜相關淋巴瘤等。單純的慢性淺表性胃炎無癥狀者，沒有必要做Hp清除治療。胃食管反流性疾?。╣astro?esophageal reflux disease， GERD）曾被認為是清除Hp的適應癥，現(xiàn)已不再在列。

GERD與Hp的關系是個很有意思的問題。實際上，GERD患者的Hp感染率遠低于普通人群，約為普通人群的1/4。原因是Hp能夠增強賁門括約肌的張力，減少胃食管反流。不少要求治療Hp感染的患者，在治療后出現(xiàn)嚴重的燒心癥狀，就是賁門括約肌張力下降導致的胃食管反流，胃液對食管粘膜上皮的腐蝕造成。隨著Hp清除治療的普及，胃食管交界癌即賁門癌和食管下端癌的發(fā)病率上升。

任何事物都有兩面。Hp不能單純看為魔獸，或者說魔獸也有做好事的時候。問題是能否利用這個Hp為患者做些好事。腸道細菌被用來移植到患者腸道治療疾病已被廣泛接受，也比較容易接受，畢竟腸道本身有很多的細菌。我們能讓患嚴重反流性食管炎的患者人為醫(yī)療感染Hp來治療其疾患嗎？很多醫(yī)生對這個想法感到恐懼。這種恐懼主要是長期以來對Hp的渲染所致，無論科學界還是公眾科普，都沒有理性來看。GERD患者的主要矛盾是食管的病變，這種病變也是十分痛苦，發(fā)展成癌的比例也不容忽視。Hp感染如能糾正這些患者的胃食管反流，不僅可以減輕其痛苦，也可以大大減少癌變的機會。至于Hp的長期駐存危害，這些患者不過是從未感染的1/3人群更換到了更大的2/3的感染人群中。最壞的情況下，還可以把這些Hp清除。

更進一步的問題是，Hp增加賁門括約肌張力的機理是什么？是其本身的代謝產物，還是活菌的作用？如為前者，可否將體外生長的Hp裂解制成藥物口服治療GERD呢？這樣即可以達到治療目的，也減少了患者對Hp感染的恐懼。

3 激活“癌基因”治療腫瘤

腫瘤是癌基因的異常激活和抑癌基因的失活引起——這是過去幾十年科學界的信條。雖然未必正確，但確實深入人心。設法抑制被激活的癌基因是這些年精準醫(yī)學治療腫瘤的不二法門。一個聽來荒唐，但不無可能的治療途徑是——激活某些異常高表達的“癌基因”。

任何事物有兩面，但科學有局限和片面性，常常看不到事物的另一面。如洋地黃類正性肌力藥物長期被用于治療心衰，負性肌力藥物β受體阻滯劑類則在心衰時被視作禁忌類藥物。但現(xiàn)在反過來了，β受體阻滯劑在心衰時應用，而正性肌力的洋地黃則不提倡使用。道理很簡單，累了就應該充分休息，不能打興奮劑加勁跑。

腫瘤治療是否可能也來個大反轉呢？完全可能。這有點類似中國的儒道兩家的不同思想路線。比如治水，儒家的辦法就是“堵”，不管堵住堵不住。堵不住我也要擋一擋，也就是“中流砥柱”思想。而道家的思想路線是“疏”。既然堵不住，又何必堵？順勢而為，在上游開渠把水引走豈不更好。生命的第一原則是生存。腫瘤細胞自身也是生命，也要“拼命求生存”。現(xiàn)在治療腫瘤的策略一門心思讓腫瘤細胞“死”，腫瘤細胞只能想方設法“活”。我們讓腫瘤細胞凋亡，“活得時間短一些”，腫瘤細胞就“繁殖更快一些”，否則不存。反之，如果我們設法讓腫瘤細胞活長一點，腫瘤細胞的生存壓力就減小，繁殖就會少一些，生長慢一些，轉移晚一些。這符合生物相對論，也就是“壽命——繁殖力反向運動”原理。

實際上，分子實驗醫(yī)學早就證明這種設想是可能的，只不過人們還沒有理解，視其為“悖論”。比如，Bcl?2 因抑制凋亡而被認為是“癌基因”［8］。 但人為讓Bcl?2過表達可有效抑制腫瘤細胞的生長，在轉基因鼠也能抑制DMBA誘發(fā)的腫瘤。Bcl?2在絕大部分腫瘤的過表達也讓患者生存更久［8］。更有一個例證，雖然難以置信，但讀者自己可以查證。治療乳腺癌的抗HER2抗體Herceptin并非抑制HER2，而是有一定的激動HER2作用。我們猜想，在不遠的將來，可能有更多的激活“癌基因”的抗癌藥物問世，給患者帶來福音。

4 抑制免疫治療腫瘤

免疫與腫瘤的關系是現(xiàn)代腫瘤學的重大主題，自然有很多的羅生門。所謂羅生門，故事起源于日本的小說和電影，其思想是每個人都站在自己的立場說話。

腫瘤與免疫的羅生門是，免疫學家以及相關的工作者、開發(fā)商都想利用機體的抗腫瘤免疫反應治療腫瘤。這類研究吸引了眾多的投資，發(fā)表了海量的論文，也獲得了大量的政府和慈善基金的資助。在人類抗腫瘤的戰(zhàn)爭經歷了反復的挫折之后，免疫學似乎已成為最后的希望?？蓢@的是，人們總是不愿看到問題的另一面——免疫反應在機體的表現(xiàn)就是炎癥。而炎癥促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展又是科學界公認的。免疫抑制腫瘤，炎癥促進腫瘤，這兩個命題都被人們接受。但免疫反應基本上可以與炎癥畫等號。哲學家康德提出的二律背反在這里出現(xiàn)了絕佳的例證，打破了科學界不存在二律背反的說法。但這個二律背反顯然是不可能長久存在下去的。通過免疫反應抑制腫瘤只是人們美好的愿望。迄今為止，這一領域的進展實在差強人意，包括獲得諾貝爾獎和拉斯克獎的治療策略。無論輿論、演講和SCI論文怎么講，迄今還沒有展示最關鍵的證據——大宗病例對照研究的總生存（overall survival， OS）獲益。

有意思的是，腫瘤免疫的最早發(fā)現(xiàn)者Prehn教授半個多世紀以來一直堅持認為免疫反應促進腫瘤的發(fā)生和進展，腫瘤的發(fā)生離不開免疫［9］。他認為應該通過抑制免疫來治療腫瘤［10］。

怎么解釋這個悖論呢？對腫瘤的認識上有個重大的誤區(qū)，就是“腫瘤細胞的繁殖力是不變的”這樣一個前提。這個前提沒人明說，它存在于人們的心里。免疫反應把腫瘤細胞殺死，或多殺幾個腫瘤細胞，腫瘤就會消失或生長變慢。但事實上，這個前提并不存在。腫瘤細胞的繁殖力與所有生物一樣，是可變的。

對繁殖力的可變性，科學界的認識有較大的欠缺。生物相對論在理論上解決了這一問題，就是繁殖力與壽命的反向運動。我們用兩個例子說明。滅鼠的專家曾經發(fā)現(xiàn)，滅鼠時母鼠每窩的產仔量會增加。而隨著人類平均壽命的延長，人類的生育率和生殖能力都在顯著下降。相反，在戰(zhàn)爭環(huán)境，如烏克蘭東部的戰(zhàn)火讓40歲以上的生育率增加了一倍。

腫瘤細胞的繁殖力是否也可變呢？當然是。這就是為什么腫瘤常常越治惡性度越高。這仍然是生存第一的生物學法則起作用。免疫細胞殺死腫瘤細胞不假，但沒有全部殺死，刺激了幸存的腫瘤細胞更瘋狂的增殖與轉移，否則這些腫瘤無法生存。不難看出，在這一原則下，免疫反應與炎癥對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響得到了統(tǒng)一。抑制免疫、抑制炎癥都是治療腫瘤的選擇。

其實，腫瘤患者最常用的藥物之一——糖皮質激素就是最著名的免疫抑制劑。另一個免疫抑制藥物——雷帕霉素，也被發(fā)現(xiàn)有利于腫瘤患者的生存［11］。只不過囿于理論的限制，人們仍然懷抱琵琶半遮面，不愿承認免疫抑制劑在腫瘤治療的作用。

5 腫瘤理論徹底被重寫——致癌物名單徹底更換

“腫瘤是基因突變的累積所致”——這是很多文章的開頭語，是半個多世紀以來科學界的信條。這一理論稱為體細胞基因突變理論（somatic mutation theory，SMT）。但隨著研究的深入，積累的矛盾逐漸增多，越來越多的科學家對這一信條產生懷疑，以至于近年有人提出了“沒有假說的研究”（hypothesis?free study）。理論，假說也。沒有假說，就等于沒有任何理論的指導，“摸著石頭過河”。但即便摸著石頭過河也需有一個方向。如果連個方向都沒有，很可能過不了河，淹死在河里。

腫瘤基本理論的危機是多方面的?；蛲蛔兝鄯e的基礎上通過自然選擇產生超級克隆，不死、抗凋亡，還不斷增殖，其結果必然是基因突變越多，腫瘤越惡。但事實卻恰恰相反。大部分腫瘤細胞基因突變與患者預后相關，且突變多的患者預后好于突變少的患者。這一事實在數年前北京大學腫瘤醫(yī)院的呂有勇教授就已經發(fā)現(xiàn)。之后的幾年內，有不少的爭議，多數研究人員并不相信，但現(xiàn)在已經是學界的共識。

SMT理論的另一癥結是這個理論根本講不通。實際上，這一癥結正是達爾文進化論的癥結。哺乳動物腫瘤細胞的基因與哺乳動物自身一樣，都有30億個堿基對。其隨機突變的變量組合是4的30億次方。在這樣的基礎上選擇，怎么選？更有一個邏輯難題是，選擇的標準是什么？如果回答繁殖力強，則問題之一是，繁殖力越強則對環(huán)境、宿主機體的破壞力越強。作為選擇的主體，機體為什么要做對自己不利的選擇呢？人類基因組完成后十幾年不斷的大批量腫瘤反復測序與生物信息學研究都沒有發(fā)現(xiàn)哪個基因或哪組基因的突變是腫瘤發(fā)生的原因。

腫瘤理論的危機還表現(xiàn)在更高的層次——組織病理模型上。人類的惡性腫瘤約90%為上皮起源的“癌”。經典的癌發(fā)生模型是，上皮細胞發(fā)生基因突變并不斷累積。這些細胞發(fā)生惡性轉化，在上皮原位增殖，形成原位癌。原位癌經進一步的突變，突破基底膜到達間質，形成浸潤癌。但我們發(fā)現(xiàn)這一模型并不成立［12－13］。一方面如上所述，SMT理論自身成疑，原位癌的成因也自然成疑。另一方面，浸潤癌并非一定從原位癌發(fā)展來［12－13］。 或者說，絕大部分的浸潤癌并非來源于原位癌。比如，卵巢癌很多，但卵巢的原位癌幾乎見不到。進一步的證據是，大部分原位癌并不發(fā)展。比如乳腺的小葉原位癌，診斷后并不需要切除。又比如，在十二指腸，除了壺腹部外，癌極為罕見。但十二指腸的粘膜內癌（原位癌）卻時而可見。

除了基因和組織層次的問題外，腫瘤的理論問題也表現(xiàn)在細胞增殖和細胞死亡的層面。細胞生物學的研究闡明了細胞周期的調控細節(jié)。不幸地是，人們常常誤認為腫瘤細胞分裂失控了，腫瘤細胞分裂快了。事實是，腫瘤細胞分裂并不比正常細胞快，甚至變慢［14］。至于其機制，則仍在黑暗之中。更為不幸地是，我們連闡明其機制的實驗都設計不出。

細胞死亡與腫瘤的關系是過去二十多年腫瘤研究的一個大烏龍。由于某些抗凋亡基因在腫瘤中的過表達，人們誤認為細胞凋亡的減少導致了細胞總量的增多。于是，抗凋亡被認為是腫瘤的特征之一。但實際上，腫瘤的細胞凋亡是增多的，而且凋亡越多，腫瘤越惡［15－17］。

簡單說，腫瘤理論的錯誤涉及到對腫瘤認識的方方面面。而在錯誤理論指導下的研究，其可重復性之低也可想而知。早在2012年，Nature曾有文章稱，近9成著名實驗室發(fā)表在高等級雜志的腫瘤臨床前研究，關鍵結果都不可重復［18］。于是，一場腫瘤理論的革命正在孕育之中。我們可以靜靜地等待，或者積極參與其中。生命科學的理論變革或可帶來像愛因斯坦時代那樣的機遇。

腫瘤理論的變革將牽動生物科學的最基本的理論——進化理論，也將涉及很多哲學和社會問題。對人們生活的直接影響可能是致癌物的名單要重寫了。

致癌物名單是根據基因突變致癌理論而建立，而致突變的能力則是根據Ames實驗。Ames實驗的原理是利用某些代謝缺陷的大腸桿菌，在致突變劑的存在下能夠通過突變修復這些代謝缺陷，從而能在缺乏某種氨基酸的條件培養(yǎng)基上生長。這聽起來是個很天才的設計，也確實很實用，產生了很長的致癌物清單。問題是，根據這一實驗發(fā)現(xiàn)的具有致突變的物質，未必真的致癌。而不能致突變的物質，也有可能致癌。比如，抗結核藥物異煙肼在Ames實驗有很強的致突變作用，但異煙肼問世半個多世紀，長期服用該藥物者不計其數，卻未見致癌的報道。這也是基因突變腫瘤發(fā)生理論的否定性證據之一。

有意思的是，存在如下一個悖論。如果Ames實驗可靠，則Ames其人早該被授予諾貝爾獎。如果不可靠，這份致癌物名單就應該徹底廢棄。問題是，倘若廢棄這份名單，新名單如何建立，又如何給公眾以交代？這份致癌物的新名單，看來還是很遙遠的事。好在，再遙遠也有到來的一天。高脂飲食被洗卻幾十年致心血管疾病的污名，不是近幾年之事嗎？

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