馬福祺， 曹 娜， 王麗霞綜述， 趙 林審校

多發(fā)性抽動癥，又稱抽動-穢語綜合征、Tourette綜合征(Tourette symdrom，TS)，好發(fā)于兒童及青少年時期，是一種以多發(fā)性運動性抽動及不自主發(fā)聲為主要特點的神經(jīng)精神障礙性疾病[1]。多表現(xiàn)為顏面、頸部、上下肢的無節(jié)律動作抽動，口出穢語、不避親疏的發(fā)聲抽動及情緒異常波動等情感障礙[2]。TS的發(fā)病機制尚不明確，臨床中對TS的研究較多，但對于誘導(dǎo)合適的TS模型，在實驗研究中尚未形成一致觀點。

動物模型是一種臨床實驗研究中模擬人體疾病的動物實驗?zāi)Ｐ?，通過藥物誘導(dǎo)、神經(jīng)體液因子改變、基因工程等手段，部分或全部模擬所期望的疾病狀態(tài)[3]，并對動物模型進行疾病機制及治療等醫(yī)學(xué)方面的研究，為人類疾病提供價值性參考并以此做出相關(guān)性研究，進而用于臨床疾病的治療?，F(xiàn)就近幾年對于TS的研究模型進展綜述如下。

1 神經(jīng)興奮劑誘導(dǎo)模型

1.1 阿撲嗎啡(Apomorphine，APO) 是一種非選擇性DA受體激動劑，通過直接激動D1、D2受體并使其激活，使多巴胺系統(tǒng)功能增強進而影響實驗動物的邊緣系統(tǒng)誘導(dǎo)動物出現(xiàn)一系列刻板動作，誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)舔毛、撕咬、旋轉(zhuǎn)等刻板行為[4]。造模方法：健康小鼠，2 mg/kg頸部皮下注射或腹腔注射。此種造模方法同AMP模型一樣具有部分模擬抽動癥患者的刻板動作，但癥狀持續(xù)時間短，一般作為初步研究的研究模型。

1.2 苯丙胺(Amphetamine，AMP) 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，可以促使神經(jīng)元釋放兒茶酚胺，對突觸后細胞產(chǎn)生興奮作用，使模型鼠出現(xiàn)舔、嗅、咬等自主活動增多及躁動、易激惹等行為，模擬了TS患兒自主活動及刻板動作增加的行為學(xué)特點。造模方法：雄性小鼠，分3 mg/kg或6 mg/kg兩個劑量組腹腔注藥以誘導(dǎo)TS模型。小鼠暫時性活動增多，嗅、咬、理毛等自主行為增加表示造模成功。有研究表明AMP誘導(dǎo)劑量對大鼠TS模型影響差別較大：分別用0、0.75、1.5、4.5 mg/(kg·d)劑量皮下注射造模，動物模型因品系、誘導(dǎo)藥物劑量不同，其自主行為表現(xiàn)出程度差異[5]。其作用機制可能為AMP作用于突觸后膜Ca2+通道，抑制神經(jīng)元對兒茶酚胺的重吸收，并增加單胺類遞質(zhì)的分泌，使突觸間隙中的多巴胺大量聚集，對受體產(chǎn)生強烈的興奮性作用，也可能為直接興奮α、β受體引起抽動等一系列不自主行為。但其誘導(dǎo)模型抽動行為持續(xù)時間較短，故在實驗研究中有其局限性。

1.3 2，5-二甲氧-4-碘苯-2-氨基丙烷(DOI) 是一種5-羥色胺受體激動劑，其誘導(dǎo)的動物模型可以用抗精神病藥物通過降低去甲腎上腺素突觸水平進而降低抽動障礙的嚴重程度[6]，主要誘導(dǎo)模擬大鼠出現(xiàn)TS頭部的癥狀如晃頭、咀嚼、舔爪運動及聳肩、跳躥等刻板動作，其中頭部動作的增加作為造模成功的主要定性指標；造模方法：1 mg/kg的劑量向大鼠腹腔注射DOI，連續(xù)注射21 d。通過觀察大鼠行為學(xué)方面的改變按照評分方法進行評分，評分≥1 分即為造模成功[7]；0分：無刻板運動；1分：動物鼻嗅增加，常伴有抬頭運動；2分：不連續(xù)的嗅增加，伴有身體抬高；3分：不連續(xù)的嗅增加，伴有頭和身體原地抬高運動的舔，偶然快速的暴發(fā)性的自發(fā)運動(2～5步)；4分：動物連續(xù)的嗅、咬、舔、搖頭，及反復(fù)的身體抬高、爬墻；5分：動物連續(xù)的嗅、咬、舔、搖頭，連續(xù)的身體抬高、爬墻，并伴有前爪不著地[7]。研究顯示第1次腹腔注藥后抽動、刻板行為可持續(xù)約2 h，連續(xù)注藥10 d后，大鼠可產(chǎn)生較持久的抽動、刻板行為，造模成功的TS模型大鼠腦內(nèi)DA轉(zhuǎn)運體含量及分布較空白對照組顯著增多，致使DA功能亢進，可能是誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)TS癥狀的生理機制[8]。誘導(dǎo)劑直接興奮5-羥色胺受體及神經(jīng)元興奮進一步引起中樞神經(jīng)多巴胺系統(tǒng)的異?；顒涌赡苁荄OI模擬TS發(fā)生的機制。此外，TS男性的患病率明顯高于女性，因此雄性大鼠較適合用于多發(fā)性抽動癥的研究。

2 神經(jīng)毒素誘導(dǎo)模型

亞氨基二丙腈(Iminodipropionitrile，IDPN)是一種神經(jīng)毒素，可以對模型動物神經(jīng)多巴胺系統(tǒng)造成破壞并產(chǎn)生不可逆的持續(xù)性損傷，使DA受體出現(xiàn)病理性超敏感[9]，從而誘發(fā)抽動癥狀，造模方法由Diamond等[10]首先提出并應(yīng)用，模型動物表現(xiàn)為擺頭、跳躍、點頭、轉(zhuǎn)尾、過度興奮、舞蹈樣運動等一系列類似于抽動癥狀的行為，但模型鼠的發(fā)聲變化不大。實驗研究表明，作用于DA靶點的藥物能夠改變該模型的行為學(xué)變化[11]，是目前研究TS較為常用的模型之一。造模方法：將IDPN溶于0.9%生理鹽水對實驗動物腹腔注射，每日1次，連續(xù)7 d，模型動物出現(xiàn)搖頭、舔爪、跳躍等自主行為增加表明造模成功。臨床實驗研究中對于IDPN誘導(dǎo)大鼠TS模型的劑量也有不同觀點，研究表明，用150 mg/(kg·d)、300 mg/(kg·d)、350 mg/(kg·d)分別誘導(dǎo)大鼠TS模型[12]，將3個劑量分為低中高劑量組，對比空白對照組，低劑量組一般情況好，未出現(xiàn)死亡，刻板動作及自主行為增多，病理學(xué)、DA含量變化不明顯[13]；中劑量組一般情況好，死亡率低，刻板動作及自主行為明顯增多，病理學(xué)形態(tài)改變、DA含量變化不明顯[14]；高劑量組一般情況較差，死亡率高，刻板動作及自主行為顯著增多，病理學(xué)形態(tài)改變明顯，DA含量未見明顯變化[15]。中劑量(300 mg/kg)造模時間短，成功率高，死亡率低，實驗研究中較常用。此模型TS癥狀持續(xù)時間長，適用于長時間的觀察對比研究，是比較理想也是我國研究TS最常用的造模方法。

3 TS患者血清誘導(dǎo)模型

TS患者體內(nèi)生理激素、物質(zhì)水平及炎性因子會發(fā)生相應(yīng)變化，采用TS患兒血清直接向大鼠腦內(nèi)紋狀體微量灌注的技術(shù)制造TS大鼠模型[16]，該模型已經(jīng)證明可導(dǎo)致運動和口腔方面的TS癥狀模擬，檢測TS患者血清處理的大鼠模型表現(xiàn)出多巴胺水平升高和DAT表達降低[17]。造模方法：用10%水合氯醛(400 mg/kg)腹腔注射麻醉后將大鼠固定于立體定向儀上，操作全程嚴格遵守?zé)o菌原則，將L形的套管植入大鼠腦內(nèi)，套管植入位點的三維坐標：即前囟前2.0 mm，正中線左右4.0 mm，顱下7.0 mm[18]，用牙科粘固粉固定套管，縫合傷口；套管植入后正常飼養(yǎng)大鼠1 w重建血腦屏障的完整性，1 w后將滲透泵連接到套管上，泵內(nèi)充滿PBS，內(nèi)含50 μl未稀釋血清的無菌聚乙烯管與滲透泵相連，以0.5 μl/h的速度緩慢注射血清，注射時間持續(xù)72 h[19]；注射完成后，腹腔注射10%水合氯醛再次麻醉大鼠，固定于立體定向儀上，沿顱正中線切開皮膚暴露大鼠顱骨，取出滲透泵及套管，無菌縫合傷口，將大鼠放于保溫墊上直至蘇醒[20]。在微量灌注及給藥1 d、7 d、14 d、21 d記錄大鼠的刻板行為，包括：口腔活動、頭部運動、舔爪、理毛、搖頭、后腿站立、發(fā)聲變化，血清灌注后誘導(dǎo)出的TS大鼠模型刻板行為次數(shù)較血清灌注前及正常血清灌注后明顯增加[21]。該種模型直接采用患兒血清誘導(dǎo)，可能更接近模擬TS的發(fā)病機制，但造模方法過程復(fù)雜、技術(shù)難度較大，限制了應(yīng)用推廣。

4 基于GABA能拮抗作用的模型

GABA-A受體拮抗劑如貝庫洛寧局部輸注到靈長類動物或嚙齒類動物的尾殼核可以誘導(dǎo)出模型動物的口面自主活動增加及四肢抽動障礙如舔爪、理毛等運動[22～26]，研究表明這些刻板、重復(fù)行為所涉及的具體紋狀體結(jié)構(gòu)[27]僅限于激活相關(guān)目標區(qū)域的神經(jīng)元CSTC電路?；咨窠?jīng)節(jié)GABA-A受體的失活表現(xiàn)出刻板動作的增加，可以模擬TS中觀察到的紋狀體GABA能中間神經(jīng)元的缺陷表現(xiàn)出的自主運動增多[28～30]。因此，該模型可以顯示小鼠特異性GABA能紋狀體中間神經(jīng)元群的選擇性失活而產(chǎn)生異常運動。

5 基因改變誘導(dǎo)模型

抽動癥等疾病的遺傳模式表明，這些病癥的發(fā)病機制受到遺傳因素的強烈影響，并被證實與多個候選基因TS相關(guān)[31]，通過現(xiàn)代生物技術(shù)改變動物某個與TS相關(guān)的基因片段而人為的獲得遺傳性狀制造TS模型，作為復(fù)雜疾病機制研究、新型藥物研發(fā)及探索人類基因功能的實驗?zāi)Ｐ?，在醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。

5.1 DAT(多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白) 主要功能是促進多巴胺進入突觸后端，DAT功能和表達的降低有利于紋狀體中多巴胺突觸水平的顯著增強。插入四環(huán)素調(diào)節(jié)系統(tǒng)基因片段到DAT相關(guān)基因表達區(qū)域，通過降低DAT的表達而獲得模擬TS模型，為低DAT表達TS模型[32]。誘導(dǎo)成功的模型鼠產(chǎn)生過多的刻板、重復(fù)行為及自主活動亢進等抽動類癥狀。

5.2 單胺氧化酶A(MAOA) 是與5-羥色胺和去甲腎上腺素代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶，對多巴胺系統(tǒng)遞質(zhì)的降解起重要作用，被證實與TS的發(fā)病機制有關(guān)[33]。此種轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出刻板、重復(fù)行為的傾向性更高[34]，研究發(fā)現(xiàn)TS治療對該重復(fù)行為的影響尚未得到驗證，但使用非選擇性多巴胺能激動劑阿樸嗎啡無效劑量的治療在模型小鼠中誘發(fā)了定型行為的顯著增加[35]。但研究發(fā)現(xiàn)MAOA模型小鼠具有軀體感覺皮質(zhì)突出破壞的現(xiàn)象，可能提示TS患者該區(qū)域的神經(jīng)解剖學(xué)可能有改變[36]。

5.3 D1CT-7小鼠模型 是將霍亂毒素細胞內(nèi)酶亞基A1連接至人多巴胺D1受體啟動子產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因小鼠模型[37]，D1CT-7小鼠目前被認為是具有最高面部特征和預(yù)測有效性的TS模型之一。該模型小鼠表現(xiàn)出相似度很高的抽動障礙表現(xiàn)如頭面部活動、跳躍、躥動等自主運動增多，其他精神運動異常，以及存在持續(xù)效應(yīng)。D1CT-7小鼠模型還表現(xiàn)出性二態(tài)性，雄性小鼠表現(xiàn)出類似抽動障礙樣行為的嚴重性和復(fù)雜性[38]。由于該模型其轉(zhuǎn)基因的人工性質(zhì)和解剖定位，其構(gòu)建有效度如TS癥狀表現(xiàn)與抽動障礙相關(guān)性存在質(zhì)疑[39]。

5.4 接觸蛋白相關(guān)蛋白樣蛋白2(CNTNAP2) 基因突變體被證實與罕見的、家族性的TS相關(guān)性較大[40]。CNTNAP2蛋白在細胞粘附途徑和皮質(zhì)發(fā)育中起關(guān)鍵作用[41]。CNTNAP2突變小鼠主要表現(xiàn)出自主運動、自閉癥的特征表現(xiàn)，TS樣刻板動作及抽動重復(fù)性顯著增加，CNTNAP2缺陷模型鼠表現(xiàn)出多巴胺釋放到紋狀體中的水平增加[42]。而實驗中應(yīng)用高效率的抗精神病藥物士利培酮可顯著降低小鼠的自主行為[43，44]。

5.5 SLITRK基因家族突變小鼠模型 表現(xiàn)出高去甲腎上腺素水平，以及對可樂定敏感的焦慮樣反應(yīng)[45]，SLITRK家族由編碼富含亮氨酸跨膜蛋白的6個基因組成，涉及軸突靶向和神經(jīng)元分化。雖然SLITRK1在大腦中的功能尚不清楚，但最近的研究表明，該分子與CSTC電路動態(tài)相關(guān)[46]，并調(diào)節(jié)神經(jīng)突生長[47]，可能與SLITRK1被發(fā)現(xiàn)為負責(zé)TS的罕見家族形式的候選基因有關(guān)[48，49]，并且該基因已被證實與OCD及拔毛證密切相關(guān)[50]，SLITRK基因家族的過度表達誘導(dǎo)神經(jīng)元生長，然而，這些突變體小鼠顯示出高焦慮樣反應(yīng)，但不表現(xiàn)出類似TS的運動表現(xiàn)。

5.6 Neuroligin(NLGN)家族基因突變小鼠模型 該模型小鼠抽動障礙及自閉癥的癥狀表現(xiàn)較為突出[51]，還沒有進一步的研究表明該基因和TS之間的關(guān)聯(lián)。最近的研究結(jié)果顯示，neuroligins有調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)傳遞的潛在影響[52]，表明其與TS病理生理學(xué)方面的潛在聯(lián)系。Neuroligins是突觸后細胞粘附分子，其涉及突觸可塑性的調(diào)節(jié)和自閉癥的發(fā)病機制，突觸細胞粘附蛋白已被證明顯示自閉癥樣行為[53，54]。

目前臨床研究TS模型的方法很多，由于TS的發(fā)病機制尚未明確，機體生理、物質(zhì)病變過程復(fù)雜，目前暫無能夠全面模擬的癥狀表現(xiàn)、生理病理、行為學(xué)等全部特征的TS動物模型。有待于進一步的探索研究，尋找能夠盡可能接近人體TS發(fā)病狀態(tài)、生化指標的動物模型，各模型均僅部分模擬人類TS發(fā)病時的動作行為、神經(jīng)遞質(zhì)狀態(tài)及病理表現(xiàn)；每種TS模型均存在其自身局限性：AMP、APO模型能夠部分模擬TS患者的自主性改變，并出現(xiàn)部分刻板癥狀，但其癥狀及病理學(xué)改變持續(xù)時間短暫，不利于長時間的實驗觀察，故在實驗研究中受到一定的限制，一般只作為藥物初步篩選的平臺；DOI動物模型操作簡單，模型誘導(dǎo)成功率高，TS癥狀持續(xù)時間長，為抽動障礙生理機制和臨床治療等方面的研究提供較好的研究路徑，但此模型誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)頭部的抽動癥狀較明顯，而不能很好的誘導(dǎo)出四肢自主活動及發(fā)聲改變，對TS全面的研究尚有局限性；IDPN誘導(dǎo)TS模型操作方法簡單易用，動物造模成功率高，抽動癥狀穩(wěn)定而持久，且藥物致死率低、動物來源廣泛而經(jīng)濟，是目前研究TS機制及藥物作用最常用的模型之一；血清誘導(dǎo)模型直接采用TS患者血清具有針對性較強，模型癥狀明顯等特點，但價格較高，操作中血清保存、模型鼠的腦部解剖涉及感染、套管植入等技術(shù)問題較多，國內(nèi)不做為造模的首選；基因模型造模機制明確、靶點控制精準，可降低藥物造模造成的其他副作用，通過對某一片段的基因?qū)嵭谢蛱鎿Q、增減可以在TS發(fā)病的不同環(huán)節(jié)更好的模擬TS的發(fā)病的行為學(xué)及生理病理改變，其模型抽動表現(xiàn)多樣，可較好地滿足不同研究者的研究需求，但基因模型也是部分模擬而無法做到同時模擬TS患者所有的病癥特點，且因技術(shù)難度較高，價格昂貴，使此類基因模型普及、應(yīng)用受到一定限制，尚未在臨床實驗研究中普遍應(yīng)用。

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