張建東， 黎 曉綜述， 肖 海審校

慢性腦缺血是指腦組織血供長期低灌注，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一種常見病理狀態(tài)，從而并發(fā)認(rèn)知功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦缺血在阿爾茨海默病、血管性癡呆、腦動脈硬化和腦梗死等多種腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。如不及時進(jìn)行有效治療將會導(dǎo)致持久性或進(jìn)展性的認(rèn)知功能障礙。MMP-9在缺血性腦損傷及其恢復(fù)中扮演著重要的角色，其早期參與腦損傷過程，而在后期有助于腦損傷恢復(fù)。這種雙重作用使MMP-9作為慢性腦缺血的治療靶點(diǎn)復(fù)雜化[1]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制的研究是一個新的研究熱點(diǎn)。同時有研究證據(jù)表明MMPs與慢性腦缺血、阿爾茨海默病和血管性癡呆等疾病有緊密聯(lián)系，并且MMP-9對這些疾病的神經(jīng)元有直接的毒性作用[2]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清中MMP-9水平與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)[3]。慢性腦缺血認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時給社會造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)就MMP-9與慢性腦缺血認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MMP-9概述

1.1 MMP-9的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用 MMP-9是一類重要的Zn2+、Ca2+依賴的IV型膠原酶，相對分子質(zhì)量約為92kDa，其基因位于人類基因組20號染色體上(20q13.12)。由于其具有水解明膠的能力，也被稱為明膠酶B。MMP-9結(jié)構(gòu)復(fù)雜，可視為多結(jié)構(gòu)域酶，其血紅蛋白、O-糖基化和催化結(jié)構(gòu)域分別起支持附著、結(jié)合和催化作用[4]。MMP-9是MMPs家族中最為大家所熟知的一員，通常先以酶原(proMMP-9)形式分泌到細(xì)胞外，再被分解成活性MMP-9(actMMP-9)形式才能發(fā)揮效應(yīng)。在未成熟腦中MMP-9表達(dá)量極低，但在各種生理刺激和病理損傷后MMP-9含量明顯升高。MMP-9廣泛地參與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、腦缺血及新生血管形成等病理過程[5，6]。此外，MMP-9除了通過和相關(guān)蛋白之間的協(xié)同作用調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)外，還參與了神經(jīng)細(xì)胞的遷移、軸突生長、髓鞘形成和突觸可塑性，特別是在學(xué)習(xí)記憶過程中MMP-9扮演了重要的角色[7]。在內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核以及新皮質(zhì)等腦組織內(nèi)普遍存在MMP-9 mRNA和蛋白表達(dá)，尤其是海馬錐體細(xì)胞胞質(zhì)和樹突有較高的表達(dá)。近些年，關(guān)于MMP-9的生物學(xué)研究從腫瘤領(lǐng)域轉(zhuǎn)向炎癥和學(xué)習(xí)記憶研究。

1.2 MMP-9的活性調(diào)控 MMPs的異常活化是各種疾病如神經(jīng)退行性疾病、免疫失調(diào)及纖維化中病理級聯(lián)反應(yīng)的常見特征。特別是MMP-9在腦缺血中被高度動態(tài)調(diào)節(jié)。其受到基因水平、蛋白水解作用激活(proMMP-9形式)和特異性抑制因子調(diào)控。許多生物活性物質(zhì)都能調(diào)控MMP-9蛋白的表達(dá)。促炎因子可以促進(jìn)MMP-9表達(dá)，如IL-1、IL-6、TNF-α等[8]。另外一些抗炎分子能夠抑制MMP-9的表達(dá)，包括IL-4、IL-10、IFN-β和糖皮質(zhì)激素。還有黏附分子、凝集素、一些細(xì)胞外基質(zhì)成分、其他MMPs也是MMP-9的激動劑。MMP-9以酶原形式分泌，proMMP-9激活需要其他MMPs、胰蛋白酶、重組組織纖溶酶原激活劑(tPA)和透明質(zhì)酸的作用。鑒于MMP-9時間依賴的活性，嚴(yán)格調(diào)控其表達(dá)對維持正常生理狀態(tài)是不可或缺的[9]。調(diào)節(jié)MMP-9活性的主要內(nèi)源性抑制分子是基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)。已經(jīng)鑒定了TIMP的四種亞型(TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4)。TIMP-1對MMP-9具有特異性的親和力，它以高親和力結(jié)合MMP-9并阻斷其活性。此外，其他蛋白質(zhì)也可以抑制MMP-9。反轉(zhuǎn)錄富含半胱氨酸蛋白(RECK)即可以與MMP-9直接結(jié)合抑制它的水解活性，也可通過減少細(xì)胞內(nèi)MMP-9的分泌來抑制它的效應(yīng)[10]。CD44分子可增強(qiáng)MMP-9的活性[11]。

1.3 MMP-9的靶標(biāo) MMP-9在腦病理生理中起著關(guān)鍵作用，為了解這種蛋白酶的功能，探索其底物蛋白是非常重要的。到目前為止，MMP-9的公認(rèn)靶標(biāo)包括生長因子及其前體，細(xì)胞表面受體和細(xì)胞黏附分子[12，13]。在腦內(nèi)神經(jīng)元的靶點(diǎn)中，MMP-9已經(jīng)成為調(diào)控突觸可塑性的關(guān)鍵因子，突觸型細(xì)胞黏附分子已被證明是MMP-9的底物。Bijata等[14]證實(shí)蛋白聚糖依賴MMP-9的裂解。蛋白聚糖是一種將細(xì)胞外基質(zhì)組分與肌動蛋白細(xì)胞骨架連接的細(xì)胞黏附分子，在樹突發(fā)育起著重要作用。此外，MMP-9和蛋白聚糖在海馬表現(xiàn)為興奮性突觸共定位。神經(jīng)活動的增強(qiáng)導(dǎo)致蛋白聚糖裂解，但MMP-9基因敲除小鼠中不發(fā)生這種現(xiàn)象。在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激活后，介導(dǎo)樹突生長及成熟的細(xì)胞間黏附分子-5(ICAM-5)被MMP-9裂解[15]。另外NMDA介導(dǎo)的黏連蛋白-3的裂解也依賴于MMP-9的活性[16]?？傊窠?jīng)元活性增強(qiáng)后突觸結(jié)構(gòu)的突觸后組分可被MMP-9裂解。MMP-9底物還包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)生長因子(NGF)[17]。此外，Mantuano等[18]研究表明MMP-9血紅蛋白結(jié)構(gòu)域和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(LRP-1)結(jié)合可激活細(xì)胞信號來促進(jìn)施萬細(xì)胞的遷移。Yamauchi等[19]用MMP-9血紅蛋白結(jié)構(gòu)域處理神經(jīng)元后神經(jīng)突生長增強(qiáng)。由此可見，MMP-9血紅蛋白結(jié)構(gòu)域可通過非酶蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用機(jī)制發(fā)生相應(yīng)的效應(yīng)[20]。

2 MMP-9與學(xué)習(xí)記憶

在大腦發(fā)育和腦損傷過程中，MMP-9在突觸可塑性及突觸重塑中具有重要作用被廣泛認(rèn)可[21]。MMP-9通過調(diào)控樹突棘形成和興奮性突觸的功能參與突觸可塑性，這種可塑性可能是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)。在不同的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中(如Morris水迷宮、情境恐懼條件反射和習(xí)慣性反應(yīng)等)，這些研究觀察到MMP-9酶原及活性形式的表達(dá)增加[2，22，23]。Vaillant等[24]研究小腦發(fā)育時發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用MMP-9中和抗體可以抑制體外培養(yǎng)的顆粒神經(jīng)元突起生長，在體敲除MMP-9基因后大量顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞異常遷移。Nagy等[22]發(fā)現(xiàn)MMP-9可能是海馬突觸可塑性的關(guān)鍵媒介。在體外刺激并誘導(dǎo)海馬腦片產(chǎn)生長時程增強(qiáng)(LTP)時，海馬MMP-9蛋白水平和蛋白水解活性迅速升高；相反，用藥物或基因封閉MMP-9，則選擇性抑制LTP的產(chǎn)生。LTP是突觸可塑性主要形式之一，已被公認(rèn)是脊椎動物學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。此外，MMP-9參與proBDNF向mBDNF的成熟轉(zhuǎn)換過程[25]。BNDF前體(proBDNF)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，BDNF成熟體(mBDNF)誘導(dǎo)細(xì)胞存活，proBDNF/mBDNF的平衡比例關(guān)系在調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞存活和突觸功能等方面發(fā)揮著重要的作用[26]。由此可見，MMP-9廣泛的參與到人腦的病理生理過程中。

3 MMP-9在腦缺血認(rèn)知功能障礙的作用

目前研究認(rèn)為慢性腦缺血導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。已有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后可使腦組織發(fā)生病理性級聯(lián)反應(yīng)，包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、興奮性毒性損傷、突觸結(jié)構(gòu)功能異常、中樞膽堿和單胺能系統(tǒng)功能紊亂以及能量代謝障礙等。這幾個因素互為因果共同作用導(dǎo)致缺血區(qū)細(xì)胞凋亡、脹亡、壞死等不可逆性損傷，最終引起腦功能障礙。許多研究已證實(shí)腦缺血后MMP-9表達(dá)明顯增加及其在腦缺血和再灌注損傷中具有毒性作用[7]。當(dāng)缺血性腦損傷后，MMP-9主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，其次是神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞。此外，在缺血性損傷后釋放的自由基、tPA及其他分子可以激活MMP-9[27]。MMP-9的升高可以產(chǎn)生興奮性毒性、神經(jīng)元損傷、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和干擾DNA修復(fù)等效應(yīng)[28]。最重要的是MMP-9可引起血腦屏障的破壞引起腦水腫和出血性轉(zhuǎn)化[29]。Lin等[30]研究發(fā)現(xiàn)在缺血性腦損傷大鼠模型中，電針療法可以通過減少腦超微結(jié)構(gòu)的損傷和抑制MMP-9表達(dá)來改善學(xué)習(xí)和記憶能力。同時抑制MMP-9表達(dá)可以抑制血腦屏障分解和減少缺血半暗帶中的神經(jīng)元損傷，從而降低了腦梗死體積。Hadass等[31]證實(shí)MMP-9選擇性抑制劑SB-3CT可減輕創(chuàng)傷性腦損傷引起的繼發(fā)性損傷，MMP-9活性減弱可避免神經(jīng)元損傷和樹突變性，從而改善感覺及運(yùn)動功能和海馬相關(guān)的空間學(xué)習(xí)和記憶。更有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，缺血性卒中急性期血清MMP-9水平升高與死亡和殘疾風(fēng)險增加有關(guān)，表明血清中MMP-9可能是缺血性卒中的重要預(yù)后因素[32]。這些研究也許說明腦組織中的MMP-9表達(dá)上調(diào)，可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要原因之一，但是其涉及具體機(jī)制尚未明確，還有待進(jìn)一步研究。

4 MMP-9作為腦缺血認(rèn)知功能障礙治療的潛在靶點(diǎn)

關(guān)于慢性腦缺血認(rèn)知功能障礙治療，大量的研究集中對神經(jīng)保護(hù)作用上[33～35]。已經(jīng)證實(shí)缺血性腦病模型中MMP-9異常過度表達(dá)在腦損傷發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮毒害效應(yīng)。MMP-9基因沉默模型、使用MMP組織抑制劑、合成的MMP抑制劑和MMP中和抗體的治療證明可以保護(hù)血腦屏障，減少腦缺血后血管性水腫形成、梗死面積和出血性轉(zhuǎn)化，從而改善認(rèn)知功能障礙[36]。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦缺血3 h后注射MMP抑制劑可以顯著降低腦水腫，并降低tPA溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[37]。因此，MMP-9可能是治療腦缺血的重要臨床靶標(biāo)。但MMP-9在缺血性卒中延遲期可能有不同的作用。有研究顯示MMP-9在腦缺血后7～14 d在梗死周圍皮質(zhì)中上調(diào)，并與神經(jīng)血管重塑標(biāo)志物共定位。卒中后7 d用MMP抑制劑治療可抑制神經(jīng)血管重塑，增加缺血性腦損傷，并在14 d時恢復(fù)損害功能[38]。這表明MMP-9可能介導(dǎo)卒中恢復(fù)期間有益的可塑性及重塑。還有研究報道在小鼠局灶性腦缺血的恢復(fù)期，MMP-9介導(dǎo)室下帶神經(jīng)母細(xì)胞遷移到受損組織，而MMPs抑制劑抑制室下帶神經(jīng)母細(xì)胞遷移到紋狀體[39]。這些數(shù)據(jù)表明，MMP-9參與腦梗死后皮質(zhì)神經(jīng)血管重塑的內(nèi)源機(jī)制。

總之，MMP-9早期參與腦損傷過程，而在后期有助于腦損傷恢復(fù)。因此，通過調(diào)節(jié)MMP-9的表達(dá)治療腦缺血需要考慮卒中的恢復(fù)。此外，為了找到一些新的治療缺血性疾病的藥物，已經(jīng)對一些藥物與MMP-9表達(dá)水平之間的關(guān)系進(jìn)行了大量研究。例如四環(huán)素衍生物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑和抗氧化劑等藥物可以降低腦缺血后MMP-9水平的升高，并減少腦缺血損傷，從而對缺血性腦病起到神經(jīng)保護(hù)作用[40，41]。

5 展 望

學(xué)習(xí)和記憶功能是人類認(rèn)知的基礎(chǔ)，MMP-9介導(dǎo)慢性腦缺血致認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚不能明確統(tǒng)一。通過阻斷信號通路或抑制MMP-9活化而降低其表達(dá)，為慢性腦缺血治療提供一種新的方法。但仍需進(jìn)一步研究MMP-9在正常和病理狀態(tài)下的表達(dá)途徑。此外，還需要進(jìn)一步探索藥物與MMP-9之間的具體相互作用機(jī)制。然而，MMP-9在腦缺血中具有雙相作用。它在急性期介導(dǎo)損傷，但在恢復(fù)期促進(jìn)半暗帶的神經(jīng)血管重塑。那么腦缺血后MMP-9增加如何及何時介導(dǎo)損傷到修復(fù)的轉(zhuǎn)變呢？由于MMP-9腦內(nèi)神經(jīng)元的靶點(diǎn)還不甚清楚，因此探索MMP-9底物更有利于明確修復(fù)的過程。

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