姜 輝 鄧春華 商學(xué)軍 張志超 戴玉田 陳 斌李宏軍 周輝良 姜 濤 張 炎0 林浩成 張亞?wèn)|（排名不分先后）中華醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì)，中國(guó)性學(xué)會(huì)性醫(yī)學(xué)分會(huì)

1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院（北京 100191）; 2. 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院; 3. 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院;4. 北京大學(xué)第一醫(yī)院; 5. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院; 6. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院;7. 北京協(xié)和醫(yī)院; 8. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院; 9. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院;10. 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院; 11. 北京大學(xué)第三醫(yī)院; 12. 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是男性最常見(jiàn)的性功能障礙之一，是一種影響身心健康的慢性疾病，不僅影響患者及其伴侶的生活質(zhì)量，越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示ED是心血管疾病等慢病的早期癥狀和危險(xiǎn)信號(hào)。

隨著對(duì)病因、發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ED患者存在器質(zhì)性病因。最近的研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)部分按傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)診斷為功能性或心理性ED患者，存在血管內(nèi)皮功能障礙和一些與代謝相關(guān)的分子指標(biāo)的變化；而血管內(nèi)皮功能障礙是ED與心腦血管疾病、代謝性疾病等慢病的共同發(fā)病機(jī)制。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì)《勃起功能障礙診斷與治療指南》及國(guó)外的相關(guān)指南都強(qiáng)調(diào)糾正ED的危險(xiǎn)因素、防治其原發(fā)疾病（心血管疾病、代謝疾病等慢病）的重要性。從危險(xiǎn)因素和病因、發(fā)病機(jī)制著手，長(zhǎng)期、規(guī)律治療與管理（隨訪），不但對(duì)ED的治療有益，同時(shí)也有助于防治其潛在原發(fā)疾病的發(fā)生、發(fā)展，有益于整體健康，符合慢病管理原則。

5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑是目前治療ED的一線藥物，臨床上較常用的有西地那非、他達(dá)拉非及伐地那非，其使用方法包括“按需治療”和“規(guī)律治療”。長(zhǎng)期、規(guī)律治療正是針對(duì)近年來(lái)對(duì)ED發(fā)病機(jī)制深入認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，發(fā)展起來(lái)的可供ED患者選擇的一種新的治療方式。

他達(dá)拉非因其17.5h的長(zhǎng)半衰期，是目前唯一被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）和中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于每日一次治療ED的PDE5抑制劑。每日一次長(zhǎng)期、規(guī)律治療在淡化患者服藥與性生活聯(lián)系、提升患者心理獲益的同時(shí)，也為改善血管內(nèi)皮功能（ED與其潛在慢病的共同發(fā)病機(jī)制）、實(shí)現(xiàn)ED的慢病管理提供了一種可能。

為了使廣大男科醫(yī)生對(duì)ED的規(guī)律治療，特別是對(duì)他達(dá)拉非5mg每日一次（Once a day, OAD）長(zhǎng)期、規(guī)律治療的安全性、身心獲益等問(wèn)題有更清晰的認(rèn)識(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì)、中國(guó)性學(xué)會(huì)性醫(yī)學(xué)分會(huì)組織一線專家，結(jié)合國(guó)、內(nèi)外文獻(xiàn)及國(guó)內(nèi)專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，共同討論、制定本共識(shí)，旨在為臨床醫(yī)生提供用藥指導(dǎo)和參考。

一、他達(dá)拉非5mg-OAD的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

在常用的三種PDE5選擇性抑制劑中，西地那非與伐地那非的分子結(jié)構(gòu)類似；他達(dá)拉非（分子式為C22H19N3O4）與與前兩者明顯不同，這種分子結(jié)構(gòu)的差異，使其在藥代動(dòng)力學(xué)上更有特點(diǎn)。

首先，三種PDE5抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)的半衰期不同。西地那非和伐地那非的半衰期都相對(duì)短，分別約為2.6～3.7h、3.9h[1,2]，需要在相對(duì)接近性活動(dòng)的時(shí)間里服藥。不同于前兩者，他達(dá)拉非的半衰期長(zhǎng)達(dá) 17.5 h，每天服用可維持有效治療濃度，允許藥物服用與性活動(dòng)分開(kāi)[3]。

其次，三種PDE5抑制劑的起效時(shí)間相差不大（1～2h），然而，峰值時(shí)間（Tmax）有顯著的個(gè)體變異性，可有幾個(gè)小時(shí)的差異。西地那非和伐地那非的起效可能因攝入高脂肪餐而延緩或降低其活性。而他達(dá)拉非的效果不受進(jìn)食與飲酒的影響[4]。

已有研究[5]證實(shí)，當(dāng)90%的PDE5被抑制（IC-90），陰莖可達(dá)到硬性勃起。藥代動(dòng)力學(xué)研究[6]表明，他達(dá)拉非的IC90血漿濃度為55ng/mL；5mg他達(dá)拉非可維持24h的55ng/mL血漿濃度。每天使用他達(dá)拉非5mg，5d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度[4]。他達(dá)拉非這種藥代動(dòng)力學(xué)特征，使其特別適合每日一次使用，使患者及其伴侶能自由決定用藥時(shí)間和性活動(dòng)時(shí)間，從而完全斷開(kāi)藥物使用和性活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)性[7]。

二、他達(dá)拉非5mg-OAD的療效特點(diǎn)

（一）沒(méi)有時(shí)間顧慮，性生活更自然

他達(dá)拉非5mg-OAD是一種可供選擇的治療方式，研究顯示他達(dá)拉非5mg-OAD可有效改善各種病因和各種程度ED患者的勃起功能，且具有良好的耐受性[8]。近期一項(xiàng)研究顯示，對(duì)最大劑量PDE5抑制劑按需治療僅有部分反應(yīng)的患者，接受他達(dá)拉非5mg-OAD獲得了更好的效果[9,10]。

他達(dá)拉非5mg-OAD切斷了性生活和藥物之間的聯(lián)系，且有效時(shí)間長(zhǎng)、安全性高，能有效地改善患者的心理以及晨勃現(xiàn)象，使患者增強(qiáng)性自信、性自尊，性體驗(yàn)更加自然，易于被患者及性伴侶接受，使患者從生理、心理上最大程度的得到治療。對(duì)那些希望性生活更具有自發(fā)性而不是“預(yù)先計(jì)劃”的夫婦和性頻度較高以及性伴侶更傾向于發(fā)起性生活的夫婦提供了一種更好的選擇[11]。

他達(dá)拉非5mg-OAD使用患者性生活符合“自然、愉快、正?！边@一治療要求，使得ED患者沒(méi)有時(shí)間的顧慮，具有良好的心理獲益，有助于恢復(fù)自然的性生活。

（二）改善性交以外的勃起

近年研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用他達(dá)拉非可有效改善夜間勃起（nocturnal penile tumescence: NPT）[12]。國(guó)內(nèi)研究也顯示，他達(dá)拉非5mg-OAD對(duì)“無(wú)性生活ED（ED-NS）”患者的夜間陰莖勃起頻率及硬度、陰莖勃起的自信心都具有明顯改善作用，特別是患者與異性相處時(shí)對(duì)勃起的信心改善更明顯[13]。

（三）改善內(nèi)皮功能

他達(dá)拉非5mg-OAD可能改善患者的血管內(nèi)皮功能并保護(hù)心血管系統(tǒng)[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，PDE5抑制劑的規(guī)律服用可以改善因糖尿病、增齡及手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的內(nèi)皮功能損害[8,15]。Foresta等[12]報(bào)道ED患者長(zhǎng)期服用他達(dá)拉非后血管內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量增加, 內(nèi)皮細(xì)胞的功能也有很大的改善。對(duì)于合并心血管疾病（冠心病、高血壓、慢性心臟衰竭、肺動(dòng)脈高壓）、糖尿病等疾病的ED患者，他達(dá)拉非不僅可以改善ED癥狀，同時(shí)可通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增加內(nèi)皮細(xì)胞源性NO水平、激活心肌細(xì)胞蛋白激酶A，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度及改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等作用，發(fā)揮其對(duì)ED患者的心血管保護(hù)作用，改善ED患者的生存質(zhì)量[16]。

（五）對(duì)下尿路癥狀（LUTS）/良性前列腺增生（ BPH）的改善

首先，他達(dá)拉非5mg-OAD在臨床研究中表現(xiàn)出了對(duì)繼發(fā)于BPH的LUTS有顯著療效，在治療的早期，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）就得以顯著改善。他達(dá)拉非對(duì)伴或不伴ED的BPH/ LUTS患者均有效[17]。并且與α-受體阻滯劑、非那雄胺等聯(lián)用能有效改善BPH/ LUTS癥狀，正確聯(lián)用，安全有效[18,19]。

三、他達(dá)那非OAD研究現(xiàn)狀

（一）他達(dá)那非OAD治療ED的研究現(xiàn)狀

目前已有許多臨床研究證實(shí)他達(dá)拉非5mg-OAD在療效及耐受性方面的優(yōu)勢(shì)。在多項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行組研究中OAD治療方案均取得了很好的療效。在這些研究中， 試驗(yàn)者分別將受試者分為安慰劑對(duì)照組、2.5mg OAD組、5mg OAD組及10mg OAD組，進(jìn)行為期6周、12周或24周的治療。研究結(jié)果表明無(wú)論是2.5mg、5mg或是10mgOAD組的治療效果皆顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組[20-27]， 其中5mg OAD方案的療效優(yōu)于2.5mgOAD方案[20]，且患者首次嘗試性交的平均時(shí)間較2.5mgOAD方案的患者更早[24]，而與10mg OAD方案相比則療效無(wú)明顯差異[21]。相比于按需應(yīng)用，他達(dá)拉非OAD方案體現(xiàn)了更好的依從性[28]。此外，多項(xiàng)研究表明OAD治療方案的療效穩(wěn)定，并不會(huì)因長(zhǎng)期用藥物后出現(xiàn)療效下降[20-22]。也有研究表明應(yīng)用OAD方案治療糖尿病合并ED的患者療效顯著[22]。

國(guó)內(nèi)目前對(duì)于他達(dá)拉非OAD方案治療ED的系統(tǒng)性研究還不多。有研究表明小劑量他達(dá)拉非每日口服治療ED的長(zhǎng)期療效確切而穩(wěn)定[29]，能夠通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能及勃起硬度提高患者性生活質(zhì)量[30]。

（二）他達(dá)拉非OAD治療LUTS的研究現(xiàn)狀

隨著5mg OAD的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的研究表明此方案的優(yōu)勢(shì)。國(guó)外研究顯示他達(dá)拉非5mg-OAD治療可顯著改善良性前列腺增生患者（伴或不伴ED）的下尿路癥狀[31-33]。在國(guó)內(nèi)亦有研究證實(shí)了他達(dá)拉非5mg-OAD方案治療前列腺增生相關(guān)的下尿路癥狀的安全性和有效性。

（三）他達(dá)拉非OAD方案在創(chuàng)傷性ED中的應(yīng)用

在前列腺癌根治術(shù)后康復(fù)方面，在一項(xiàng)多中心的RCT實(shí)驗(yàn)中，比較了他達(dá)拉非5mg-OAD治療和按需治療改善前列腺癌根治術(shù)（RP）術(shù)后勃起功能的效果。403例患者隨機(jī)分配至他達(dá)拉非5mg-OAD治療組、他達(dá)拉非20mg按需治療組和對(duì)照組，在治療第9個(gè)月時(shí)，他達(dá)拉非5mg-OAD治療組勃起功能評(píng)分顯著高于20mg按需治療組和對(duì)照組，此外，他達(dá)拉非5mg-OAD治療組較其他兩組能更好的保護(hù)陰莖長(zhǎng)度[36]。也有報(bào)道他達(dá)拉非規(guī)律治療可顯著縮短術(shù)后勃起功能恢復(fù)時(shí)間[36]。

在國(guó)內(nèi)外的不同研究中，他達(dá)拉非OAD方案用于治療其他手術(shù)后引起的ED也有積極的作用。如他達(dá)拉非治療鈥激光前列腺剜除術(shù)后ED的研究[37]，以及在海綿體神經(jīng)損傷性ED的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[38]均提示他達(dá)拉非OAD方案有助于促進(jìn)術(shù)后神經(jīng)損傷引起的ED的康復(fù)。骨盆骨折尿道損傷后ED患者給予他達(dá)拉非5mg-OAD治療3個(gè)月可促進(jìn)勃起功能的恢復(fù)，且早期使用患者會(huì)更加受益[39]。應(yīng)用他達(dá)拉非小劑量持續(xù)給藥可有效治療骨盆骨折尿道損傷所致的ED患者，有夜間勃起現(xiàn)象的患者治療效果更加明顯，且治療越早，效果越好[40]。

四、他達(dá)拉非5mg-OAD的適用人群

根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道以及國(guó)內(nèi)的臨床經(jīng)驗(yàn)，他達(dá)拉非5mg-OAD適合幾乎所有無(wú)藥物禁忌的ED患者，特別推薦以下患者使用。

（1）性交頻率要求比較高的患者，要求自然隨意的性生活, 新婚性或排卵期ED患者，容易受到心理因素影響或藥物暗示的患者[41-46]。

（2）按需服用效果不佳或副作用較大的患者[49-51]。

（3）伴有下尿路癥狀（LUTS）的ED患者[41-46]。

（4）保留神經(jīng)的前列腺癌根治術(shù)后的ED患者[41-46]。

（5）與雄激素聯(lián)合用于性腺功能低下的ED患者[47-48]。

（6）合并慢性疾?。ㄌ悄虿?、心血管疾病等）的ED患者[41-46]。

五、他達(dá)拉非5mg-OAD的使用方法

（一）劑量

推薦的每日治療劑量是5mg，可根據(jù)患者ED的嚴(yán)重程度和治療效果進(jìn)行劑量調(diào)整，重度ED可以從每日10mg開(kāi)始服用，然后根據(jù)治療效果逐步減量。

（二）療程

ED療程沒(méi)有嚴(yán)格的要求，一般3個(gè)月以上，需要根據(jù)勃起功能的改善情況來(lái)決定。此類患者應(yīng)保持適度頻率的性生活，如每周1～2次，還應(yīng)定期評(píng)估，一般以1個(gè)月為最短的評(píng)估周期。

（三）治療調(diào)整

應(yīng)該根據(jù)勃起功能的改善情況來(lái)決定治療是否調(diào)整，如果患者的IIEF評(píng)分恢復(fù)正常，多數(shù)性生活都滿意，如果達(dá)到III-IV勃起可以考慮調(diào)整劑量。當(dāng)自發(fā)性勃起恢復(fù)正常后可以改為按需用藥，再根據(jù)減量指標(biāo)減少劑量，直至停藥或用最小劑量維持。希望用最小的代價(jià)達(dá)到最佳的治療效果。

根據(jù)患者ED的嚴(yán)重程度和以往治療效果可以采用每日+按需的方案，如他達(dá)拉非5mg-OAD，同房前改為10～20mg。當(dāng)治療效果改善和穩(wěn)定后逐步改為每日用藥。長(zhǎng)期用藥方案可以根據(jù)患者的病情和治療效果來(lái)靈活掌握。

六、他達(dá)拉非5mg-OAD的臨床療效的判定

（一）ED療效判斷的工具及方法

國(guó)際勃起功能問(wèn)卷-5（IIEF-5）既可作為診斷工具[52]，又可作為療效判定的方法。ED 的嚴(yán)重程度按照評(píng)分可分為輕度、中度和重度，各項(xiàng)得分相加≥22分為勃起功能正常；12～21分為輕度ED；8～11分為中度ED；5～7分為重度ED。也可以采用IIEF評(píng)估療效，總評(píng)分顯著提高，或者IIEF-EF、SEP-2和SEP-3的顯著改善，也是療效判定的具體方法。勃起硬度評(píng)估（EHS）也是推薦的簡(jiǎn)要方法，即一級(jí)硬度表現(xiàn)為陰莖變大，但不變硬；二級(jí)硬度表示陰莖變硬，但硬度并不足以進(jìn)入女性陰道；三級(jí)硬度表示陰莖足以進(jìn)入女性陰道，但硬度差強(qiáng)人意；四級(jí)硬度則表示陰莖完全變硬、堅(jiān)挺。盡管上述方法具有一定的主觀性，但是考慮到簡(jiǎn)單易行，因此推薦作為療效的一線判斷工具。但是當(dāng)對(duì)于結(jié)果的判斷有疑問(wèn)時(shí)，還需結(jié)合較為客觀的夜間陰莖脹大和硬度測(cè)試。

（二）判定的注意事項(xiàng)

療效判定要綜合患者病因、配偶因素、文化影響、患者預(yù)期和患者年齡統(tǒng)籌考慮[53]。

七、他達(dá)拉非5mg-OAD的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

（一）不良反應(yīng)[54,55]

每日服用他達(dá)拉非的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括頭痛、消化不良、背痛、面色潮紅、肌痛、腹瀉等，這些不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且絕大多數(shù)為輕微癥狀。

（二）禁忌證[55]

1. 硝酸酯類藥物：絕對(duì)禁忌。

2. 超敏反應(yīng)：已知對(duì)他達(dá)拉非嚴(yán)重過(guò)敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告見(jiàn)于史-約綜合征和剝脫性皮炎。

3. 心血管疾?。核_(dá)拉非片不得用于因原有的心血管狀況不適于進(jìn)行性行為的男性；在性行為開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)心臟異常癥狀的患者，建議其避免性行為，并立即求治。

（四）藥物配伍禁忌[55]

考慮到每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿藥物濃度，在同時(shí)服用如α-受體阻滯劑、抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮他們之間的相互作用，注意用藥安全。

八、他達(dá)拉非5mg-OAD的患者教育

（一）提高患者對(duì)ED治療重要性和必要性的認(rèn)知

ED影響男性整體健康，其病因涉及神經(jīng)、血管、內(nèi)分泌及精神心理等多方面，是男性最常見(jiàn)的性功能障礙之一。積極治療是十分必要的，首先，ED會(huì)給男性身心帶來(lái)重要危害，打擊男性的自信心和降低生活滿意度[56]，積極治療ED可滿足男性的生理需要，也是男性精神層次的重要需求；其次，ED剝奪了女性追求美滿性生活和幸?；橐龅臋?quán)利，嚴(yán)重影響家庭的和睦和穩(wěn)定[57]，積極治療可以起到維護(hù)家庭、社會(huì)穩(wěn)定的重要作用；最后，ED往往是某些全身疾病（如高血壓、冠心病、糖尿?。┑那罢譡58,59]，積極治療ED有助于全身疾病的早發(fā)現(xiàn)和早期治療，以免造成嚴(yán)重后果。ED 是可以治療的疾病，而且部分患者是可以治愈的。

（二）加強(qiáng)對(duì)藥物使用方法及注意事項(xiàng)的教育

他達(dá)拉非5mg-OAD是治療ED的有效方案，也可根據(jù)ED的嚴(yán)重程度、年齡、病因和治療效果進(jìn)行劑量調(diào)整。建議患者在每天相同時(shí)間服藥，無(wú)需考慮是否以及何時(shí)進(jìn)行性生活，偶爾漏服不影響治療，不需要補(bǔ)服。

因他達(dá)拉非5mg在服藥第2天開(kāi)始起效，第5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，因此服藥5d后開(kāi)始嘗試性生活效果更好。他達(dá)拉非的藥效不受食物和適度飲酒的影響。

他達(dá)拉非不是作用于中樞神經(jīng)的藥物，因此不是“春藥”，也不具成癮性，服用后不能直接引發(fā)或提高性欲，只有在有效的性刺激下才起效。

（三）患者和性伴侶的期望值教育

迅速糾正ED患者不佳的勃起狀態(tài)，使其恢復(fù)正常的勃起狀態(tài)并完成性生活，這就是所謂的“治標(biāo)”。目前臨床上常用的治標(biāo)方法有很多，包括按需服用PDE5抑制劑、海綿體內(nèi)藥物注射、假體植入等。然而因ED的病因錯(cuò)綜復(fù)雜，任何對(duì)男性勃起過(guò)程產(chǎn)生危害的不利因素都可能導(dǎo)致ED，如血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、創(chuàng)傷、心理等因素，單純的治標(biāo)只能表面上緩解患者的病癥，難以滿足患者及其伴侶的期望，若能針對(duì)其病因進(jìn)行干預(yù)，糾正其病理生理過(guò)程，達(dá)到所謂的“治本”，這是我們所期待的。當(dāng)然標(biāo)、本兼治可以最大限度的獲得滿意療效，這也是我們利用他達(dá)拉非5mg-OAD治療的最高目標(biāo)。

勃起功能障礙; 他達(dá)拉非; 專家共識(shí)

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