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肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)是由肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae，MP)引起的兒童下呼吸道感染，也是兒科最常見的非典型肺炎之一。MPP占小兒社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%，在流行期發(fā)病比例更高[1]，其大多預后良好，但有部分可發(fā)展為重癥MPP、難治性MPP，出現(xiàn)肺壞死、肺實變、胸腔積液、閉塞性肺支氣管炎等表現(xiàn)，也可發(fā)生皮膚、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)累及和多臟器損害，甚至引起死亡[2]。作者對近年來白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、D-Dimer對MPP患兒的價值及意義的研究進行綜述。

1 MP的致病機制

MP的致病機制十分復雜，具體的作用機制雖有待充分闡明，但目前研究表明，主要包括直接損傷機制和免疫損傷機制[3]。直接損傷機制包括：粘附損傷、膜融合損傷、營養(yǎng)消耗、入侵破壞以及細胞毒效應。其中，粘附為細胞毒作用提供了條件，MP可以通過粘附、輔助蛋白、莢膜和侵入性酶直接誘導損傷，也可通過其代謝物、外毒素和外毒素樣有毒物質(zhì)、脂質(zhì)、脂多糖和膜脂蛋白發(fā)揮其毒素樣作用[4]。隨著MP粘附在支氣管細胞表面，細胞骨架重排，肺炎支原體穿透支氣管黏膜并釋放核酸酶和過氧化氫，導致支氣管上皮細胞腫脹、壞死和融合，微絨毛運動變慢，結(jié)構(gòu)變形和終止擺動，從而誘導淋巴細胞、漿細胞和單核細胞的浸潤[5-6]。

MP誘發(fā)的復雜的免疫機制為導致機體肺損傷的主要原因[7]。MP的免疫損傷機制包括：體液免疫損傷、細胞免疫損傷、炎癥損傷、抗原免疫損傷和免疫抑制。而MP誘導的炎癥損傷在免疫損傷中占重要地位。聚合酶鏈反應分析表明，在BALB/C大鼠原發(fā)性MP感染后，TNF-α，IL-1β和IL-6的mRNA表達均顯著增加，而IL-2及其受體的mRNA表達水平未見明顯增加[8]。第2次感染后，TNF-α和IL-6的mRNA表達水平增加10倍，而IL-2的mRNA表達在24 h內(nèi)迅速下降，IL-10的mRNA表達明顯升高[8]。據(jù)報道，MP可以誘導IL-1β的產(chǎn)生，其廣泛參與幾種類型的損傷，包括組織破壞和水腫形成[9]。在MP感染后，IL-8的血清水平明顯上升，而白細胞聚集于炎癥部位，積累及釋放大量活性物質(zhì)造成機體損傷[10]。

2 MPP與細胞因子

MPP的病理改變主要為間質(zhì)性肺炎，偶爾為支氣管肺炎，是一種原發(fā)性非典型性肺炎，經(jīng)飛沫傳播。臨床上主要表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱。MPP的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，近期的研究指出機體的細胞免疫和體液免疫水平可能與MPP臨床癥狀和肺損害呈正相關(guān)[11]。機體的免疫平衡狀態(tài)依賴于各淋巴細胞亞群的相互協(xié)調(diào)、相互制約。T淋巴細胞是機體免疫反應的效應細胞和免疫調(diào)節(jié)細胞，表面抗原CD4+和CD8+的相互誘導和相互制約對調(diào)節(jié)免疫應答和維持自身穩(wěn)定有重要意義[12]。研究發(fā)現(xiàn)體液免疫在MPP的發(fā)病中起著重要作用，病原體侵蝕機體時可激活免疫系統(tǒng)，生成多種細胞因子，如TNF-α、IL-6等，這些細胞因子的增高程度與疾病的嚴重程度、病程發(fā)展有關(guān)[13]。MP誘導細胞介導的免疫反應及細胞因子水平越高，導致的臨床癥狀及肺損害也就越重。

MP感染能誘導產(chǎn)生各種細胞因子，這些細胞因子可能進一步對MP感染的發(fā)病機制、疾病的發(fā)生發(fā)展及預后有著重大影響[14]。賀金娥等[15]提出炎性細胞因子如TNF-α、IL-6等介導的炎癥反應在MPP的轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。也有報道TNF-α、IL-6等細胞因子與MP誘發(fā)的毒性作用及預后密切相關(guān)[8]。還有國外研究發(fā)現(xiàn)，抗大環(huán)內(nèi)酯類MP感染患者的血清干擾素γ(Interferon-γ,IFN-γ)、IL-6和干擾素誘導蛋白10(interferon-inducible protein-10,IP-10)水平高于常規(guī)MP感染患者[16]。

2.1 MPP與IL-6 IL-6是由纖維母細胞、單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、上皮細胞、膠質(zhì)細胞及多種細胞產(chǎn)生、炎性介質(zhì)中最早出現(xiàn)的細胞因子，當機體處于健康狀態(tài)時IL-6分泌很少，而在炎癥和感染的狀態(tài)下，單核-巨噬細胞和T淋巴細胞會合成釋放大量IL-6。全碧波和趙霞[17]通過觀察60例MPP兒童[(4.8±2.7)歲]的IL-6、TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)其明顯高于同齡健康兒童，且合并有肺纖維化樣改變患兒血清胸腔積液IL-6、TNF-α水平高于未合并肺纖維化樣改變患兒，說明IL-6、TNF-α在兒童MPP發(fā)病時水平升高，其過度表達與患兒肺部損傷嚴重程度有關(guān)。鄧英華等[18]通過比較50例MPP患兒急性期與恢復期的血清IL-6水平發(fā)現(xiàn)，急性期MPP患兒的血清IL-6高于恢復期，且顯著高于同齡健康兒童的血清IL-6水平，說明IL-6作為前炎癥因子在MPP發(fā)病早期水平升高，提示在MP感染狀態(tài)下，機體IL-6合成及釋放增多，同時其合成及釋放的多少與感染的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。彭燕和劉志偉[19]觀察了45例確診的MPP患兒血清IL-6水平，發(fā)現(xiàn)其治療前水平顯著高于治療后，表明IL-6參與了MPP發(fā)生和進展，在MP感染中起著重要作用。Zhang等[20]研究比較普通MPP與難治性MPP患兒血清中的IL-6水平，發(fā)現(xiàn)難治性MPP患兒的血清IL-6水平顯著高于普通MPP患兒，且通過ROC曲線提出普通MPP到難治性MMP的血清IL-6界值為14.75 pg/mL，提示MPP患兒血清IL-6水平與病情嚴重程度相關(guān)，且IL-6超過14.75 pg/mL時出現(xiàn)難治MPP的可能性大。綜上所述，IL-6與體液免疫的調(diào)節(jié)及肺部炎性反應的病理過程有關(guān)，水平高低可反映肺部感染程度；IL-6等炎癥因子產(chǎn)生增加可加重炎性損傷。

2.2 MPP與TNF-α TNF-α是由單核-巨噬細胞產(chǎn)生的多顯性細胞因子，具有包括促進細胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫應答在內(nèi)的多種生理功能，是一種有著重要生物學活性的炎性介質(zhì)。它作用于呼吸道血管內(nèi)皮細胞，增加粘附因子的表達，從而促使IL-1、IL-8、IL-18、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)分泌增加，引起炎性細胞的趨化、增殖，釋放炎性介質(zhì)，加重氣道高反應性[21]。

吳小磊等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)，MPP患兒血清及肺泡灌洗液中的TNF-α水平與病情嚴重程度相關(guān)，且伴有喘息癥狀組的MPP患兒血清及肺泡灌洗液中TNF-α水平較不伴喘息癥狀組升高，說明TNF-α在MPP的發(fā)病機制及誘發(fā)氣道高反應性中起著重要作用。賀金娥等[23]觀察了30例MPP患兒的IL-6及TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)急性期的血清IL-6、TNF-α水平顯著高于恢復期及健康對照組，且重癥組顯著高于輕癥組，提示這些細胞因子可能參與了MPP的發(fā)病。龐煥香等[8]通過研究發(fā)現(xiàn)，急性期MPP患兒肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6等細胞因子水平顯著高于恢復期及無肺部病變的對照組患兒。姚蔚巒等[24]研究結(jié)果與多數(shù)同類研究結(jié)果一致，發(fā)現(xiàn)TNF-α水平在急性期和恢復期觀察組均明顯高于健康對照組，且觀察組中急性期明顯高于恢復期。以上可見，TNF-α與MPP疾病的發(fā)病和進展關(guān)系密切，并可反映疾病的嚴重程度。

2.3 MPP與D-Dimer D-Dimer是凝血酶及因子Ⅻ作用的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解作用后的最終產(chǎn)物，可作為判斷機體處于高凝狀態(tài)或伴有繼發(fā)性纖溶亢進的分子標志物，其水平增高提示體內(nèi)凝血酶的生成及繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)的激活，是血栓前狀態(tài)的一個敏感指標。D-Dimer與臨床中的血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)，兒科多種疾病存在血液高凝狀態(tài)，在有微血栓存在及血液高凝狀態(tài)的疾病中D-Dimer檢測陽性率較高。

顧海燕等[25]研究發(fā)現(xiàn)，重癥MPP患兒D-Dimer水平顯著高于輕癥組，行線性相關(guān)性分析顯示，D-Dimer水平與C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞(white blood cell,WBC)及中性粒細胞比呈直線相關(guān)性，提示嚴重的MPP伴隨D-Dimer水平升高，其機制可能為當MPP病情嚴重時，局部出現(xiàn)缺氧、缺血和酸中毒，加上病原體及其毒素的直接侵犯，使血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷，膠原暴露，激活凝血系統(tǒng)，形成高凝狀態(tài)，從而形成微血栓，同時機體內(nèi)的纖溶、激肽和補體系統(tǒng)也相繼被激活，出現(xiàn)D-Dimer水平升高。CRP、WBC是目前普遍認可的與炎癥反應程度呈相關(guān)性的炎性指標，故此研究也提示D-Dimer與MPP患兒體內(nèi)炎癥程度相關(guān)，重癥MP感染時，過度持久的炎癥因子刺激可損傷血管內(nèi)皮細胞，使凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)平衡發(fā)生紊亂。林海慶和羅明鑫[26]發(fā)現(xiàn)難治性MPP患兒早期的血漿D-Dimer水平較普通型MPP早期的D-Dimer明顯升高，提示D-Dimer與MPP患兒的病情嚴重程度及病情轉(zhuǎn)歸相關(guān)。

3 小結(jié)

MP是一類革蘭染色陰性、缺乏細胞壁的原核致病微生物，常引起社區(qū)獲得性肺炎。MPP的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與機體的細胞免疫和體液免疫密切相關(guān)。機體的免疫平衡狀態(tài)依賴于各淋巴細胞亞群的相互協(xié)調(diào)、相互制約。T淋巴細胞是機體免疫反應的效應細胞和免疫調(diào)節(jié)細胞，表面抗原CD4+和CD8+的相互誘導和相互制約對調(diào)節(jié)免疫應答和維持自身穩(wěn)定有重要意義。體液免疫在MPP的發(fā)病中起著重要作用，病原體侵蝕機體時可激活免疫系統(tǒng)，生成多種細胞因子，如TNF-α、IL-6等，其增高程度與疾病的嚴重程度、病程發(fā)展有關(guān)。多數(shù)研究表明MPP患兒急性期較恢復期、重癥較輕癥血漿炎性因子TNF-α、IL-6均增高，提示TNF-α、IL-6在MPP患兒的早期診斷、評估病情程度及判斷預后方面有重要意義。也有研究發(fā)現(xiàn)，MPP伴有肺部纖維化樣改變的患兒血清TNF-α顯著高于無纖維化組，伴有喘息癥狀組高于無喘息癥狀組，監(jiān)測血清TNF-α水平可作為診斷或研究MPP致肺纖維化的潛在標志物，有利于MPP患兒出現(xiàn)喘息癥狀及肺纖維化的早期預測及輔助診斷。D-Dimer是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下降解后的一種特異性產(chǎn)物。研究表明，重癥組MPP較輕癥組的D-Dimer水平明顯升高，且D-Dimer與CRP水平呈直線相關(guān)性，提示存在較重感染的患兒在臨床尚未出現(xiàn)休克DIC等相關(guān)癥狀之前，部分患兒已存在血液高凝狀態(tài)及微血管內(nèi)凝血。故監(jiān)測血漿D-Dimer水平可評估疾病炎癥反應程度，對于早期發(fā)現(xiàn)重癥病例具有重要意義。