當(dāng)代醫(yī)學(xué)已從分子治療向細(xì)胞治療過渡。傳統(tǒng)意義上的中藥、西藥治療，實(shí)際起作用的是一些生物、化學(xué)分子族群，屬于分子水平治療。然而人類的一些重大疑難疾病(如中風(fēng)、心肌梗死、帕金森、老年癡呆、腫瘤、糖尿病等)是由于機(jī)體內(nèi)某些組織細(xì)胞的正常生理功能發(fā)生缺失或出現(xiàn)障礙，藥物分子雖然可以通過直接或間接的作用影響這些組織細(xì)胞的功能行為，但是極難使受損或功能障礙的細(xì)胞群體恢復(fù)到正常功能狀態(tài)。因?yàn)橐粋€(gè)細(xì)胞里包含的各種分子數(shù)量是一個(gè)天文數(shù)字，要想使發(fā)生了紊亂的龐大的分子族群像在正常細(xì)胞環(huán)境里那樣有秩序地工作，是難以想象的困難。況且，外來的藥物分子對組成細(xì)胞的分子族群的正常功能常常發(fā)生干擾，具體表現(xiàn)為藥物的不良反應(yīng)。藥物治療往往很難治愈疾病，屬于治標(biāo)不治本，而細(xì)胞治療，以生理功能正常的細(xì)胞替換功能障礙或缺陷的細(xì)胞，更容易治愈疾病。在已應(yīng)用于臨床實(shí)踐的細(xì)胞治療類型(干細(xì)胞；免疫細(xì)胞；成熟體細(xì)胞，如肝細(xì)胞、胰島細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等)中[1-3]，干細(xì)胞因其多向分化的潛能、無免疫源性、可分泌大量細(xì)胞因子，目前在臨床研究中應(yīng)用比較廣泛、取得的效果比較明顯。

1 干細(xì)胞治療現(xiàn)狀

1.1 干細(xì)胞對許多疾病有效且安全 干細(xì)胞來源廣泛，種類繁多。根據(jù)發(fā)育階段，分為胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells,ESCs)和成體干細(xì)胞(adult stem cells,ASCs)。其中ESCs由于倫理爭議，其臨床研究和應(yīng)用受到一定限制。盡管作為全能干細(xì)胞的ESCs也有臨床研究報(bào)道；但至少目前看來，多種ASCs具有較好的臨床治療價(jià)值，造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells,HSCs)和少數(shù)種類的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchyma stem cells,MSCs)已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。目前HSCs移植是治療白血病、惡性貧血、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病唯一有效的方法。

大量臨床研究表明[4-11]，一些種類的干細(xì)胞對許多難治性疾病具有明顯療效。這些疾病包括自身免疫性疾病、退行性疾病、代謝性疾病、組織缺損性疾病、創(chuàng)傷性疾病、炎癥性疾病、放射性疾病、中毒性疾病、缺血性疾病以及腫瘤、失眠、亞健康狀態(tài)、抗衰老、美容等，涉及人體的神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、消化、內(nèi)分泌、泌尿、生殖、運(yùn)動(dòng)等各大系統(tǒng)。臨床上研究較多的用干細(xì)胞治療的疾病主要有白血病、惡性貧血、再生障礙性貧血、肝硬化、克羅恩病、小兒自閉癥、腦癱、帕金森癥、阿爾茲海默癥、糖尿病、糖尿病足、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、急性心肌梗死、腫瘤等。這種疾病治療的多樣性，是由干細(xì)胞治療機(jī)制的復(fù)雜性決定的。研究表明[12-15]，干細(xì)胞治療的機(jī)制包括：通過歸巢與多向分化潛能直接修復(fù)或再生損傷的組織器官；通過內(nèi)分泌、遠(yuǎn)程分泌和旁分泌功能參與組織器官修復(fù)替代；通過免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)功能參與組織器官修復(fù)；通過介導(dǎo)自噬作用、趨化作用、抗氧化應(yīng)激功能參與疾病治療；通過血管、神經(jīng)再生作用參與疾病治療等。迄今，各種干細(xì)胞治療的機(jī)制并沒有完全弄清，還需要深入研究。

迄今，各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明[5,16-18]，ASCs治療是安全的。盡管極少數(shù)患者會有不良反應(yīng)發(fā)生，如輕微發(fā)熱、頭痛、腰疼等，但不會有嚴(yán)重副作用。

1.2 干細(xì)胞治療管理模式的轉(zhuǎn)變 2009年5月1日，國家衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕84號)，其中包含HSCs。一些干細(xì)胞治療，在生物技術(shù)公司投資推動(dòng)下，在國內(nèi)三甲醫(yī)院普遍開展。凡是用常規(guī)治療手段無效或療效甚微的疑難疾病，都用干細(xì)胞進(jìn)行治療，而且費(fèi)用不菲。干細(xì)胞被稱為“萬用細(xì)胞”。然而，干細(xì)胞治療的火熱場面，很快就被主管部門冷卻下來。

2011年12月26日，國家衛(wèi)生部辦公廳又發(fā)布了《關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用自查自糾工作的通知》(衛(wèi)辦科教函〔2011〕1177號)，緊急叫停了未經(jīng)衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用活動(dòng)，并到2012年7月1日前，暫停受理任何項(xiàng)目申報(bào)。2012年12月29日，國務(wù)院發(fā)布《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確將細(xì)胞治療列為重要發(fā)展和重點(diǎn)支持的產(chǎn)業(yè)之一。2015年7月20日，國家衛(wèi)生計(jì)生委、國家食品藥品監(jiān)督管理總局共同組織制定了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》，同年7月31日，國家衛(wèi)計(jì)委、國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》。這些政策的發(fā)布，標(biāo)志著我國干細(xì)胞治療研究應(yīng)用的管理模式發(fā)生了根本變化，開始由“第三類醫(yī)療技術(shù)”管理向“藥物”管理模式轉(zhuǎn)變。

按“藥物”管理是借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，防止國內(nèi)干細(xì)胞治療被濫用。美國、歐盟、韓國、日本、澳大利亞等國家都是按照“藥物”進(jìn)行管理，可以防止未經(jīng)臨床試驗(yàn)研究直接應(yīng)用于患者導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

2016年，成立國家干細(xì)胞臨床研究管理工作領(lǐng)導(dǎo)小組和干細(xì)胞臨床研究專家委員會，評選并批準(zhǔn)了30家首批干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)。同年，國家衛(wèi)計(jì)委明確取消第三類醫(yī)療技術(shù)審批。個(gè)別行業(yè)協(xié)會也出臺了一些干細(xì)胞相關(guān)規(guī)范。2016年，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會發(fā)布《干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》。2017年，中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會干細(xì)胞生物學(xué)分會發(fā)布《干細(xì)胞通用要求》。這一系列政策和規(guī)范的出臺，有力地促進(jìn)了干細(xì)胞研究應(yīng)用的健康發(fā)展。

2 干細(xì)胞治療存在的問題及解決策略

干細(xì)胞治療是近十幾年來發(fā)展起來的，由于歷史較短，在許多方面還存在一些問題。

2.1 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量和數(shù)量 人的干細(xì)胞種類繁多，不同種類干細(xì)胞的質(zhì)量與干細(xì)胞的增殖分化能力、純度、活細(xì)胞數(shù)、體外培養(yǎng)擴(kuò)增代數(shù)、衰老程度等因素有關(guān)。干細(xì)胞的質(zhì)量直接影響到干細(xì)胞臨床治療的效果和安全性。干細(xì)胞質(zhì)量的控制涉及干細(xì)胞分離、培養(yǎng)擴(kuò)增、傳代、儲存、運(yùn)輸?shù)雀鱾€(gè)環(huán)節(jié)。干細(xì)胞制劑需要按照藥品“GMP”標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制備生產(chǎn)；與普通藥品不同的是，干細(xì)胞具有增殖分化能力，且這種增殖分化能力與治療效果有關(guān)。干細(xì)胞臨床治療的效果還與移植的干細(xì)胞數(shù)量有關(guān)[19]。通常，對于某些成人干細(xì)胞移植治療，一次移植的干細(xì)胞數(shù)量需要達(dá)到一千萬以上。制備足夠數(shù)量和質(zhì)量符合要求的干細(xì)胞是干細(xì)胞臨床應(yīng)用的前提。但是，不同來源的干細(xì)胞增殖分化能力差異很大，即干細(xì)胞具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。這種異質(zhì)性導(dǎo)致不同批次的干細(xì)胞制劑質(zhì)量不穩(wěn)定，影響臨床治療效果。目前干細(xì)胞制劑還沒有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)楦杉?xì)胞表面的標(biāo)志物有時(shí)不穩(wěn)定，這造成了干細(xì)胞鑒定和分類的困難。在數(shù)量上，用于臨床治療的干細(xì)胞也不能無限擴(kuò)增，因?yàn)殡S著擴(kuò)增次數(shù)的增加，基因突變會逐漸積累，這增加了遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

有鑒于此，臨床應(yīng)用的干細(xì)胞制劑需要建立統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量管理。除遵循《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》、《干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》、《干細(xì)胞通用要求》外，還需要建立各種具有臨床應(yīng)用價(jià)值的干細(xì)胞的分類和鑒定標(biāo)準(zhǔn)，確保干細(xì)胞制劑的穩(wěn)定性。對于符合要求的干細(xì)胞數(shù)量不足的問題，需要研究安全穩(wěn)定的干細(xì)胞增殖擴(kuò)增方法[20-21]，經(jīng)過多次傳代甚至無限次傳代擴(kuò)增后，仍能保證干細(xì)胞制劑的質(zhì)量。

2.2 干細(xì)胞移植的途徑和方法 干細(xì)胞移植的途徑主要有靜脈內(nèi)注射、動(dòng)脈內(nèi)注射、微創(chuàng)介入、局部注射、腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射、腦室穿刺注射、枕大池穿刺注射、氣管內(nèi)滴注、皮膚部位直接注射等[22-25]，不同的移植途徑各有優(yōu)缺點(diǎn)。就傳統(tǒng)中藥、西藥而言，藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用后，往往被機(jī)體代謝并排出體外；理想的干細(xì)胞治療是，細(xì)胞被植入體內(nèi)后，通過增殖分化替代或修復(fù)功能障礙的組織細(xì)胞，融合為正常組織器官的一部分，從而達(dá)到治療疾病的目的。然而目前常規(guī)移植治療方法對實(shí)體組織器官的治療具有明顯缺陷，即移植的干細(xì)胞大部分沒有到達(dá)患病的靶組織器官，而是隨著體液流動(dòng)到達(dá)了不需要治療的正常組織器官，到達(dá)靶組織器官的干細(xì)胞數(shù)量不僅少而且大部分幾天后消失，只有少量干細(xì)胞長期停留在損傷部位，導(dǎo)致治療效果難以持久。這些外源的干細(xì)胞有可能成為安全隱患，譬如在正常組織器官內(nèi)增殖失控，誘發(fā)腫瘤，或者因過度增殖而堵塞血管。這種情況目前雖沒有臨床報(bào)道，但由于干細(xì)胞臨床治療歷史短、基礎(chǔ)研究少，理論上還是存在的。

外源干細(xì)胞植入患者體內(nèi)后的命運(yùn)，多數(shù)情況是發(fā)生凋亡、死亡或者被機(jī)體免疫系統(tǒng)排斥，最終被機(jī)體代謝分解排出體外，喪失治療價(jià)值，所以某些干細(xì)胞治療方法需要多次移植。

僅僅在細(xì)胞水平上進(jìn)行臨床治療，還不能徹底解決問題，因?yàn)槿梭w生理功能是通過組織器官實(shí)現(xiàn)的。組織是由一群形態(tài)相似功能相同的細(xì)胞及其細(xì)胞間質(zhì)組成的，不同的組織又構(gòu)成器官，所以，組織具有承上啟下的作用。從組織水平進(jìn)行臨床治療，對患者疾病恢復(fù)至關(guān)重要。這就是為什么有的干細(xì)胞治療效果不好，療效只有短短的數(shù)月。排除干細(xì)胞治療方案本身可能存在的缺陷，關(guān)鍵在于沒有在組織水平上進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。要想克服干細(xì)胞治療的致命短板，需要利用一定數(shù)量的活干細(xì)胞從結(jié)構(gòu)上修復(fù)或重建受損的組織器官，恢復(fù)受損組織器官的正常生理功能，這就是組織水平上的臨床治療，稱為組織治療或組織工程治療。

根據(jù)臨床需要，組織治療替代傳統(tǒng)的干細(xì)胞治療，在組織器官的病變部位，定向移植干細(xì)胞，由干細(xì)胞在患病組織局部微環(huán)境和多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)下定向增殖分化，修復(fù)或再生具有正常生理功能的組織器官，達(dá)到治療疾病的目的。這種疾病治療方法稱為原位治療，或稱為原位組織工程治療。利用干細(xì)胞進(jìn)行原位治療，可以精確地修復(fù)或再生功能障礙的組織器官，達(dá)到理想的治療效果。

2.3 干細(xì)胞治療的適應(yīng)證 盡管各種干細(xì)胞治療臨床研究和應(yīng)用廣泛開展[5-9]，但是不同種類的干細(xì)胞藥物都有其適應(yīng)證。不能把干細(xì)胞藥物當(dāng)作包治百病的靈丹妙藥(萬用細(xì)胞)，禁止未經(jīng)臨床試驗(yàn)研究直接進(jìn)行干細(xì)胞移植治療。進(jìn)行干細(xì)胞藥物臨床應(yīng)用，應(yīng)嚴(yán)格按照該種藥物被批準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行，不能隨意擴(kuò)大治療范圍。美國、韓國、加拿大、日本、意大利等國已有干細(xì)胞藥物被批準(zhǔn)上市。國內(nèi)由于干細(xì)胞治療模式轉(zhuǎn)變時(shí)間較短，暫時(shí)還沒有干細(xì)胞新藥上市，但是許多干細(xì)胞藥物正在進(jìn)行臨床研究，在這個(gè)階段，不允許向患者收費(fèi)。

2.4 干細(xì)胞治療的禁忌證 通常干細(xì)胞治療的禁忌證包括：休克或全身衰竭生命體征；晚期惡性腫瘤尤其是腦腫瘤患者；全身感染或局部嚴(yán)重感染抗感染康復(fù)前;合并心、肺、肝、腎等重要臟器功能障礙者;凝血功能障礙；血清學(xué)檢查(如艾滋病、乙型肝炎、梅毒等)陽性;非神經(jīng)系統(tǒng)疾患或尚未明確診斷者;高度過敏體質(zhì)或有嚴(yán)重過敏史者；不正常及不配合檢查者;以及其他一些不適合干細(xì)胞治療的患者。所以進(jìn)行干細(xì)胞移植治療研究和應(yīng)用時(shí)，需要對患者進(jìn)行篩選。

2.5 長期隨訪 治療用干細(xì)胞來源于人體組織，具有很好的生物相容性，需要進(jìn)行長期觀察是否有副作用。干細(xì)胞治療研究和應(yīng)用，應(yīng)有完整的治療方案，并進(jìn)行長期隨訪，取得完整的臨床資料，進(jìn)行綜合評估。所以，在進(jìn)行干細(xì)胞治療試驗(yàn)研究時(shí)，應(yīng)對患者進(jìn)行篩選，以利于后續(xù)治療和長期隨訪。

2.6 其他 近年來，干細(xì)胞研究和應(yīng)用還發(fā)現(xiàn)其他一些問題，如依賴現(xiàn)象、違規(guī)治療現(xiàn)象等。通過隨訪一些長期進(jìn)行干細(xì)胞治療的患者，發(fā)現(xiàn)(間充質(zhì))干細(xì)胞制劑有一定依從性，即：患者注射后，一定時(shí)期內(nèi)具有治療效果，精神狀態(tài)比較亢奮，但隨著時(shí)間延長，治療效果慢慢減弱或消失，需要再次注射才會出現(xiàn)治療效果，而且注射間隔會逐漸縮短，劑量會逐漸增加。如果出現(xiàn)這種現(xiàn)象，應(yīng)立即停止干細(xì)胞治療，或改變干細(xì)胞移植的途徑和方法。

受巨大利益驅(qū)使，國內(nèi)外都存在違規(guī)治療現(xiàn)象。由于干細(xì)胞藥物臨床研究周期長、費(fèi)用昂貴，國外有些診所會繞開臨床試驗(yàn)研究環(huán)節(jié)，直接給患者進(jìn)行應(yīng)用；國內(nèi)一些干細(xì)胞公司，也在私下進(jìn)行干細(xì)胞移植治療，進(jìn)行違規(guī)收費(fèi)。對于這一問題，行政管理部門應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管，讓干細(xì)胞公司知曉違規(guī)治療存在的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也應(yīng)加快干細(xì)胞藥物的臨床審批速度，為治療某些重大疾病的干細(xì)胞藥物審批開辟綠色通道。

3 干細(xì)胞治療前景展望

與傳統(tǒng)西藥、中藥治療不同，干細(xì)胞治療用的是活細(xì)胞，這些活細(xì)胞從體外被轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)后，有些以游離狀態(tài)存在和生長，有些則會與其他組織細(xì)胞粘附在一起生長、增殖、分化，但都是被植入人體的活的相對獨(dú)立的結(jié)構(gòu)功能單位，所以稱為干細(xì)胞移植或干細(xì)胞移植治療。與傳統(tǒng)藥物治療相比，由于植入的是活細(xì)胞，干細(xì)胞移植治療較傳統(tǒng)的西藥、中藥治療有許多優(yōu)勢：幾乎無副作用或副作用很小，如利用自體細(xì)胞、同種異基因的MSCs進(jìn)行的移植治療；對于某些傳統(tǒng)治療手段無效或治療效果不佳的疑難疾病，具有較好的治療效果；新植入的具有生物活性的細(xì)胞能夠不斷地分泌細(xì)胞因子或其他生物活性物質(zhì)，具有較好的治療效果，相反，一些中藥、西藥成分在體內(nèi)很快被代謝分解并排出體外，喪失藥效。

從傳統(tǒng)藥物治療到干細(xì)胞藥物治療，是一個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域巨大變革，是臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的里程碑。然而傳統(tǒng)意義上的干細(xì)胞治療僅是一個(gè)過渡。組織是由形態(tài)相似功能相同的細(xì)胞群體組成的，而器官則是由不同組織構(gòu)成的行使一定功能的結(jié)構(gòu)單位，所以組織具有承上啟下的作用，組織治療在臨床醫(yī)學(xué)中居于關(guān)鍵地位。但是目前的干細(xì)胞治療方法以功能重建為主，結(jié)構(gòu)重建的極少。功能重建是移植入患者體內(nèi)的干細(xì)胞以內(nèi)分泌、外分泌等形式釋放各種生物活性因子發(fā)揮治療作用，見效快，但需要重復(fù)用藥，次數(shù)越來越多，間隔越來越短，屬于治標(biāo)不治本。組織治療則不同，屬于結(jié)構(gòu)重建。在結(jié)構(gòu)重建的同時(shí)，進(jìn)行功能重建，見效相對慢，但可以達(dá)到更好的治療效果。傳統(tǒng)意義上的組織工程治療[26-27]，是在體外模擬人體內(nèi)細(xì)胞的生理環(huán)境進(jìn)行組織器官再生，之后進(jìn)行體內(nèi)移植。這種人造的組織器官往往有2個(gè)致命缺陷：一是不能正確地再生人體天然組織器官的結(jié)構(gòu)；二是由于缺乏體內(nèi)的生物力學(xué)環(huán)境，再生的組織器官移植后往往無正常的生理功能。這種無正常生理功能的物理學(xué)意義上的組織器官，在臨床上沒有治療效果，或治療效果不佳。原位治療可以在功能障礙的組織器官處利用干細(xì)胞原位修復(fù)或重建有功能的組織器官，這才是未來干細(xì)胞治療的發(fā)展方向。

未來的臨床醫(yī)學(xué)將是干細(xì)胞技術(shù)與組織工程技術(shù)相融合發(fā)展的原位治療時(shí)代。目前國內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了以干細(xì)胞治療為特色的專科醫(yī)院——干細(xì)胞醫(yī)院，一些組織工程產(chǎn)品開始臨床應(yīng)用。將來在一些大型醫(yī)院，可能同時(shí)出現(xiàn)西藥房、中藥房、干細(xì)胞藥房。普通的干細(xì)胞治療將以藥物治療的形式存在和發(fā)展，調(diào)節(jié)患病組織或器官的功能，用于短期快速地治療某些重大疑難疾病。也可以不用活細(xì)胞而僅僅用活細(xì)胞成分進(jìn)行，如利用MSCs的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)——囊泡，或稱外泌體[28-30]，進(jìn)行疾病的臨床治療，好處是比活細(xì)胞更容易操作，凍存、復(fù)蘇、運(yùn)輸都相對要求不高。所以，干細(xì)胞與組織工程臨床應(yīng)用的潛力是巨大的，前景是廣闊的。