袁佳輝，蔡國(guó)龍

膿毒癥是感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致的致命性器官功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為膿毒性休克，具有很高的死亡率［1］。心臟是膿毒癥最容易受損的靶器官之一，膿毒性心肌病(sepsis_induced cardiomyopathy，SIC)可表現(xiàn)左心室收縮功能障礙，使病死率增加70%以上，因此需要緊急識(shí)別和及時(shí)治療［2］。常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和肌鈣蛋白(Troponin)及腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)等心臟生物學(xué)指標(biāo)已被應(yīng)用于SIC的早期診斷，但敏感度和特異度均有局限性，可能不是反映膿毒癥患者心肌功能障礙的可靠指標(biāo)，與預(yù)后的相關(guān)性也存在爭(zhēng)議，目前在臨床實(shí)踐應(yīng)用中面臨挑戰(zhàn)［3］。二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(two_dimensional speckle tracking imaging，2D_STI)是近年來發(fā)展起來的新技術(shù)，可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心肌整體和局部的功能［4］。應(yīng)用2D_STI測(cè)量左心室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)能發(fā)現(xiàn)亞臨床狀態(tài)下的心肌運(yùn)動(dòng)異常，是心血管疾病患者發(fā)生心血管事件和全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［5］，其在SIC的早期診斷，對(duì)病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估研究中已經(jīng)取得了較好的成果。本文將就GLS在SIC診斷中的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 SIC在診斷面臨的挑戰(zhàn)

SIC確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能存在線粒體功能障礙、細(xì)胞因子釋放、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種原因［3］。1984 年 Parker等［6］在研究中首次提出SIC的概念，研究發(fā)現(xiàn)大約一半的膿毒性休克患者LVEF基線嚴(yán)重降低，矛盾的是幸存者平均LVEF較低;通過使用放射性核素?cái)z影發(fā)現(xiàn)幸存者的左心室明顯擴(kuò)張。目前SIC還沒有統(tǒng)一的定義，多數(shù)臨床研究對(duì)其定義僅基于患者在沒有任何基礎(chǔ)心臟疾病的情況下，LVEF低于45%至50%，且出現(xiàn)可逆性的緩解，但這并不嚴(yán)謹(jǐn)［7，8］。有文獻(xiàn)認(rèn)為診斷應(yīng)包括以下三個(gè)特點(diǎn):左心室擴(kuò)張，伴有正?；蚱偷某溆瘔?LVEF的下降;通常改變是可逆的，能在7～10天內(nèi)恢復(fù)正常［2］?，F(xiàn)有的診斷方法主要集中在LVEF和Troponin及BNP等心臟生物學(xué)指標(biāo)，但都存在一定的局限性［3］。Troponin和BNP通常在膿毒癥患者中普遍升高［9］，似乎只是反映了病情的危重程度并不特異于 SIC［10，11］。事實(shí)上包括右心室超負(fù)荷，兒茶酚胺類藥物的治療和細(xì)胞因子產(chǎn)生增加在內(nèi)的許多因素都可能導(dǎo)致膿毒癥期間BNP的釋放［10］。而Troponin升高的確切病因尚不清楚，可能歸因于炎性介質(zhì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜通透性的增加，因?yàn)椴±斫馄什]有發(fā)現(xiàn)SIC有心肌組織結(jié)構(gòu)壞死或細(xì)胞死亡的證據(jù)［11］。伴隨著重癥超聲技術(shù)的發(fā)展和普及，其因無創(chuàng)性、床旁操作的便攜性等優(yōu)勢(shì)已經(jīng)逐漸代替了其他手段而成為診斷SIC的主要工具。目前最常用的指標(biāo)是LVEF，它是不依賴于心肌收縮功能的負(fù)荷依賴指數(shù)，主要反映了左心室的圓周方向縮短，因此沒有考慮縱向排列的心內(nèi)膜下心肌纖維比周圍排列的心肌纖維更早出現(xiàn)局部缺血和纖維化［6］。LVEF是心室功能的整體指標(biāo)，對(duì)局部心肌異常不敏感，可能不是反映膿毒癥患者心肌功能障礙的可靠指標(biāo)，與預(yù)后的相關(guān)性也存在爭(zhēng)議。首先LVEF反映的是左心室收縮和左心室后負(fù)荷偶聯(lián)疊加的結(jié)果。換句話說，盡管左心室心肌內(nèi)在收縮力嚴(yán)重降低，但當(dāng)后負(fù)荷嚴(yán)重受損時(shí)，仍可觀察到正常的LVEF;相反，患者血管張力的保存和恢復(fù)可能會(huì)揭示LVEF的實(shí)際減少［12］。其次 Vieillard_Baron等［13］研究認(rèn)為膿毒癥患者低LVEF所定義的左心室收縮功能障礙的發(fā)生率在很大程度上取決于評(píng)估的時(shí)間，隨著時(shí)間的推移，發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步上升，從第1天至第3天，左心室收縮功能障礙的發(fā)生率從約40%上升至約60%。有研究顯示膿毒癥患者低LVEF具有較好的預(yù)后，且不增加長(zhǎng)期心力衰竭結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)［14］。但近年來有些相互沖突矛盾的數(shù)據(jù)開始出現(xiàn)。一項(xiàng)來自14項(xiàng)研究包括700多名患者的薈萃分析顯示沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)支持嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的幸存者具有較低的LVEF［7］。另一項(xiàng)薈萃分析提示低LVEF與嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者30天死亡率并無相關(guān)性［8］。因此對(duì)于SIC的治療尋求更有價(jià)值的診斷和評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)具有非常重要的臨床意義。

2 GLS在SIC中的臨床應(yīng)用

膿毒癥導(dǎo)致的進(jìn)行性心肌功能障礙與射血分?jǐn)?shù)無法敏感準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)心肌異常變化之間的這種對(duì)比，可以通過更復(fù)雜、更先進(jìn)的測(cè)量方法如心肌應(yīng)變來解決。2D_STI是一種非侵入性、無角度依賴的新技術(shù)，通過追蹤心肌中超聲斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)，評(píng)估不同層心肌纖維的變形，更好地展現(xiàn)了心臟生理學(xué)和力學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值［4］。其中最常用的檢查參數(shù)是應(yīng)變，定義為收縮末期心肌纖維長(zhǎng)度與舒張末期原始長(zhǎng)度相比的變化，以百分比表示。應(yīng)變可以在縱向、徑向和圓周方向測(cè)量。心肌長(zhǎng)軸方向的整體縱向應(yīng)變，表示各節(jié)段室壁在心臟長(zhǎng)軸、沿心肌縱行纖維方向上的平均應(yīng)變值，在收縮期心肌節(jié)段室壁縮短時(shí)為負(fù)值，舒張期伸長(zhǎng)時(shí)為正值。GLS被認(rèn)為優(yōu)于大多數(shù)常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)，能敏感地發(fā)現(xiàn)心肌功能的細(xì)微變化并能評(píng)估預(yù)后。已有文獻(xiàn)指出GLS可在LVEF正常的高齡、高血壓、糖尿病、穩(wěn)定型心絞痛、腎功能不全和肥胖等患者中出現(xiàn)異常改變，對(duì)LVEF正常的心力衰竭患者預(yù)后評(píng)估具有潛在價(jià)值［15］。Williams等［16］研究指出左心室縱向收縮主要由心內(nèi)膜下縱向排列的心肌纖維完成，而心內(nèi)膜下心肌纖維對(duì)心肌缺血及心肌間質(zhì)纖維化較為敏感，因此在心功能不全早期左心室縱向應(yīng)變即可改變，而心室壁中層環(huán)形排列的心肌纖維受間質(zhì)纖維化及缺血影響較晚，左心室圓周向收縮力可代償減低的縱向收縮力，因而射血分?jǐn)?shù)值得以保持正常，然而此時(shí)心肌收縮功能實(shí)際上已受損。雖然目前沒有證據(jù)支持SIC冠狀動(dòng)脈血流的減少，但微血管的改變可能與局灶性缺血有關(guān)［17］，這可能解釋了為什么在膿毒癥患者中心肌整體縱向功能更容易受到影響。GLS能敏感的發(fā)現(xiàn)心肌運(yùn)動(dòng)的異常改變，其在SIC的早期診斷，對(duì)病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估研究中已經(jīng)取得了較好的成果。

2.1 GLS在SIC診斷中的作用:Orde等［18］對(duì)60例收入重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(Intensive care unit，ICU)治療的膿毒癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，若以LVEF≤55%定義左心室收縮功能障礙，則有33%的患者存在異常，但使用 GLS≥ －17%定義時(shí)則為69%。Boissier等［19］對(duì)132例膿毒性休克患者研究發(fā)現(xiàn)，多于70%的患者GLS存在異常(包括所有LVEF≤45%的患者)。Dalla等［20］發(fā)現(xiàn)在LVEF正常的膿毒癥患者(n=48)中有50%的患者 GLS出現(xiàn)異常(GLS≥ －15%)，與LVEF正常的重癥創(chuàng)傷非膿毒癥患者相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GLS(P ＜0.05)。Geer等［21］在研究中發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者的GLS與LVEF、二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度和N末端腦利鈉肽前體(N_terminal pro brain natriuretic peptide，NT_proBNP)有著高度的相關(guān)性，但是GLS不隨著時(shí)間的推移而改善，這可能表明GLS比其他指標(biāo)更能代表膿毒性休克時(shí)心肌微妙的異常變化，甚至在臨床恢復(fù)后仍可存在異常。其他的研究也指出GLS比低LVEF所定義的左心室收縮功能障礙更有助于 SIC的早期識(shí)別診斷［22～25］。SIC可表現(xiàn)出氧輸送(oxygen delivery，DO2)與氧消耗(oxygen consumption，VO2)之間的不平衡并且可導(dǎo)致低的中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)和乳酸水平升高，臨床醫(yī)生通常依靠中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)和 ScvO2來指導(dǎo)治療以改善DO2，這些參數(shù)通常需要中心靜脈導(dǎo)管的存在，但這增加了包括感染在內(nèi)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［1］。除了放置導(dǎo)管風(fēng)險(xiǎn)增加之外，越來越多的證據(jù)表明CVP和ScvO2用于指導(dǎo)治療是有問題的［1］。與CVP或ScvO2的獲取需要侵入性導(dǎo)管相反，2D_STI的操作具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)單快捷等優(yōu)點(diǎn)，可能是評(píng)估膿毒性休克患者 DO2有吸引力的工具。Lanspa等［26］發(fā)現(xiàn)GLS與嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的低ScvO2、高乳酸血癥相關(guān)，在LVEF正常的患者中有60%的患者存在應(yīng)變異常(GLS≥－17%)，16%的患者存在嚴(yán)重應(yīng)變異常(GLS≥－10%)，GLS與低ScvO2有關(guān)(r= －1.05，P＜0.01;比值比(OR)=1.23 for ScvO2＜60%，P＜0.01)，嚴(yán)重應(yīng)變異常患者的ScvO2顯著降低(56.1%vs 67.5%，P＜0.01)，乳酸明顯升高(2.7 vs 1.9mmol/dl，P ＜0.05)，GLS可能是非侵入性的氧輸送的替代性指標(biāo)，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)SIC導(dǎo)致的氧代謝異常有重要意義。膿毒癥患者的心動(dòng)過速與臨床結(jié)局惡化有關(guān)，然而高超能狀態(tài)下的心動(dòng)過速原因尚不明確，可能是SIC導(dǎo)致的心動(dòng)過速，也可能是心臟對(duì)低前負(fù)荷的適應(yīng)性反應(yīng)，因此心動(dòng)過速可能不是簡(jiǎn)單的評(píng)估疾病嚴(yán)重程度增加的替代指標(biāo)［27］。一項(xiàng)包括452例嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的最新研究發(fā)現(xiàn)，54%的患者出現(xiàn)應(yīng)變異常(GLS＞－17%)，應(yīng)變異常的患者有更高的心率(100 vs 93次/分鐘，P＜0.01)，GLS與心率有關(guān)(r=0.05，P＜0.01)，這種相關(guān)性在高前負(fù)荷患者(r=－0.22，P＜0.01)和休克患者(r=0.07，P＜0.01)中持續(xù)存在，但在低前負(fù)荷患者中不存在［28］。因此當(dāng)控制心臟前負(fù)荷時(shí)，GLS作為敏感的心肌功能障礙指標(biāo)可能就是心動(dòng)過速有用的替代指標(biāo)，為識(shí)別SIC導(dǎo)致的心動(dòng)過速提供有效的證明。

2.2 GLS在膿毒癥危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估中的作用:很大一部分膿毒癥患者最初是在急診室管理的，這是一個(gè)非常繁忙的環(huán)境。對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行合理的危險(xiǎn)分層可能有助于及早發(fā)現(xiàn)高?；颊撸侠矸峙溽t(yī)療資源，保障患者的有效治療。Ng等［22］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者和膿毒癥患者的GLS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(－14.5%vs－18.3%，P＜0.01)，對(duì)于能在72h內(nèi)停用升壓藥物的膿毒性休克患者，GLS存在前后差異(－14.6%vs－16.0%，P＜0.05)，但非幸存者則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(－15.3%vs －15.8%，P＞0.05)，Ng認(rèn)為這支持了目前對(duì)于SIC存在可逆性的認(rèn)知。Shahul等［29］研究顯示，在24h內(nèi)膿毒性休克組的GLS明顯惡化(－15.08%vs－12.67%，P＜0.01)，而膿毒癥組的 GLS無變化(－16.66% vs －15.74%，P ＞0.05)。Palmieri等［23］的研究發(fā)現(xiàn) GLS與膿毒癥或膿毒性休克患者的28天死亡率有關(guān)(P=0.05)，并且GLS在LVEF正常的膿毒性休克患者中有很大的差異性，特別是對(duì)于那些可能被誤認(rèn)為保留了心肌收縮功能的患者，這為GLS成為判斷病情嚴(yán)重程度的潛在工具提供了合理性。在膿毒癥診治過程中，依據(jù)病情嚴(yán)重程度及早采取預(yù)措施，很大程度上決定著患者的預(yù)后。楊菲等［30］在研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，膿毒性休克組GLS明顯增加［(－17.72±1.35%)vs(－22.07±1.95%)，P＜0.01］，并且是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增加;在膿毒性休克組中，非幸存者與幸存者相比，GLS在治療第3天時(shí)就出現(xiàn)差異［(－14.44±0.92)%vs(－16.36±1.00)%，P＜0.05］，而 LVEF于治療第7天才明顯低于幸存者，因此GLS的異常提示病情的進(jìn)一步加重，加強(qiáng)對(duì)GLS的關(guān)注可避免錯(cuò)失早期治療心肌抑制的時(shí)機(jī)，從而降低死亡率。目前針對(duì)膿毒癥患者的個(gè)體化治療，特別是在短期內(nèi)需要更多準(zhǔn)確的指標(biāo)評(píng)估預(yù)后，以便對(duì)臨床治療管理產(chǎn)生有利影響。序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分(sepsis_related organ failure assessment，SOFA)已被用于膿毒癥患者的預(yù)后分層，在大型的隊(duì)列研究中表現(xiàn)出中等程度的預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡率的能力［1］。Innocenti等［24］通過對(duì) 147 例膿毒癥患者研究發(fā)現(xiàn)，GLS會(huì)隨著SOFA評(píng)分的升高、器官功能不全或衰竭的發(fā)生而明顯增加;兩者對(duì)膿毒癥患者短期預(yù)后價(jià)值的比較顯示，GLS在7天病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于SOFA評(píng)分(受試者工作特征曲線下面積(AUC)=0.73 vs 0.635)，將GLS納入SOFA評(píng)分體系中可能有助于預(yù)后評(píng)估。Chang等［25］研究顯示，急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE II)和GLS是膿毒性休克患者在ICU和醫(yī)院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。GLS截?cái)嘀禐椋?3%時(shí)預(yù)測(cè)死亡的靈敏度和特異度分別為76%和82%，AUC為0.79。GLS≥－13%的患者表現(xiàn)出更高的ICU和住院死亡率(風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=4.34，P ＜0.01和HR=4.21，P ＜0.01)，將 GLS信息添加至APACHE II可進(jìn)一步提高預(yù)后判斷的價(jià)值。不同的是，Orde等［18］對(duì)60例嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的研究發(fā)現(xiàn)，GLS在第30天和第180天的隨訪中并未被發(fā)現(xiàn)是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但右室游離壁應(yīng)變(right ventricular longitudinal strain free wall，RVLS－(FW))與患者 6 個(gè)月死亡率(OR=1.1，95%CI=1.02 ～1.26，P=0.02，AUC=0.68)適度相關(guān)。在Zaky等［31］的研究中，GLS與膿毒性休克患者的機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間、醫(yī)院或ICU總住院時(shí)間或死亡率無關(guān)，但基底部前段的縱向應(yīng)變?cè)黾优c死亡率相關(guān)(P＜0.01)。因此GLS或其他應(yīng)變指標(biāo)在膿毒癥患者中的應(yīng)用及預(yù)后價(jià)值還需要在大規(guī)模多中心的臨床研究中進(jìn)一步確認(rèn)。

3 不足

GLS也存在一些缺點(diǎn)，限制了它在膿毒癥患者上的臨床應(yīng)用。首先2D_STI技術(shù)本身存在局限性［4］，采用過高的幀頻會(huì)導(dǎo)致空間分辨率的降低影響追蹤質(zhì)量，而過低的幀頻使斑點(diǎn)過快移出追蹤平面導(dǎo)致追蹤質(zhì)量不佳;GLS存在圖像依賴性，而高質(zhì)量的掃查常常受到機(jī)械通氣、不理想的患者體位等干擾，影像質(zhì)量會(huì)欠理想，影像的解讀也變得復(fù)雜，因此必須密切結(jié)合臨床。其次膿毒癥患者往往會(huì)接受持續(xù)的多模式重癥監(jiān)護(hù)治療包括鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣、液體復(fù)蘇、血管活性藥物治療以及腎臟替代治療等，因此必須考慮這些治療方式本身可能影響心肌功能的可能性。正如Franchi等［32］已經(jīng)研究證實(shí)機(jī)械通氣對(duì)應(yīng)變存在干擾，高水平的呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP)會(huì)使應(yīng)變值降低。最后對(duì)于GLS的臨床應(yīng)用，標(biāo)準(zhǔn)值的定義是至關(guān)重要的?；谧钚鹿嫉闹改希?］左心室GLS的標(biāo)準(zhǔn)值≤－15%，但目前各項(xiàng)臨床研究［9，18～21，24，25，29］的應(yīng)變值缺乏統(tǒng)一，不同設(shè)備之間存在的差異以及分析軟件頻繁升級(jí)會(huì)導(dǎo)致參考值的改變，最終會(huì)影響其在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用。

4 展望

2016拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南［1］建議早期識(shí)別和治療膿毒癥引起的心肌功能障礙，好處在于及時(shí)通過優(yōu)化冠狀動(dòng)脈血流灌注，實(shí)施液體復(fù)蘇，使用血管活性藥物并可能使用β受體阻滯劑等各種治療手段來保護(hù)心臟降低死亡率。GLS有助于SIC的早期診斷，對(duì)膿毒癥病情嚴(yán)重程度和預(yù)后也有一定的評(píng)估價(jià)值，具有臨床應(yīng)用普及的可行性。對(duì)于危重疾病研究而言，長(zhǎng)期結(jié)果越來越重要，膿毒癥患者的后期發(fā)病率和死亡率持續(xù)存在，至少部分原因是心血管事件發(fā)生率增加［33］。這些是否與SIC有關(guān)尚不得而知。因此，通過GLS對(duì)SIC的后續(xù)跟蹤是重要的研究和臨床優(yōu)先事項(xiàng)。未來的研究重點(diǎn)還可放在2D_STI的其他指標(biāo)，如組織二尖瓣環(huán)位移(tissue mitral annular displacement，TMAD)、RVLS－(FW)已經(jīng)在其它心血管疾病的早期診斷、進(jìn)展和治療中顯示了重要的臨床價(jià)值［4］。此外，技術(shù)創(chuàng)新也是必不可少的，隨著實(shí)時(shí)三維超聲技術(shù)的發(fā)展和完善，三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(three_dimensional speckle tracking imaging，3D_STI)比2D_STI更能真實(shí)的反映心肌的運(yùn)動(dòng)和變形，未來可應(yīng)用于SIC發(fā)現(xiàn)潛在的臨床價(jià)值［34］。