聶志紅，聞雄杰

作者單位:314500 浙江桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院

肥大性下橄欖核變性(hypertrophic olivary degenernation，HOD)是一種特殊的跨神經(jīng)元突觸變性疾病，常繼發(fā)于腦干、小腦病變(如梗死、出血、腫瘤及外傷等)之后，主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性頭暈、腭肌陣攣、走路不穩(wěn)，查體可見中樞性眼震、小腦性共濟失調(diào)。典型影像學(xué)表現(xiàn)為延髓橄欖核體積增大及信號異常。本病臨床少見，鮮見報道?，F(xiàn)將我科收治的1例腦橋出血繼發(fā)HOD患者報告如下，并復(fù)習(xí)整理有關(guān)文獻，以期提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 病例報告

患者，男性，48歲，因“頭暈伴走路不穩(wěn)2年，加重1個月”于2017年7月10日入院。患者于2015年7月開始出現(xiàn)頭暈癥狀，為持續(xù)性，活動后明顯，伴行走不穩(wěn)，呈逐步加重趨勢，后行走需扶持，步態(tài)不穩(wěn)，伴咽部發(fā)緊、發(fā)音異常，無視物旋轉(zhuǎn)，無飲水嗆咳、吞咽困難。曾先后到多家醫(yī)院門診及住院治療，予天麻片、倍他司汀片等口服，銀杏達莫注射液輸液改善腦循環(huán)等治療，癥狀無改善。2016年8月在某醫(yī)院行頭部MRI檢查提示腦橋陳舊性出血灶，右下橄欖核異常信號，考慮變性?腫瘤?2017年6月頭暈進一步加重，站立不穩(wěn)，扶持下行走也困難，伴左側(cè)肢體陣發(fā)性抽搐，來我院就診收入院。既往有腦出血病史2.5年，當(dāng)時突發(fā)左側(cè)肢體無力，伴感覺喪失，CT檢查提示“腦干出血”，經(jīng)住院內(nèi)科保守治療，積極神經(jīng)康復(fù)及高壓氧治療，后病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭部CT血腫逐步吸收，左側(cè)肢體肌力、感覺逐步恢復(fù)，2個月后可獨立行走，基本生活自理。既往有高血壓病史3年，最高血壓170/120mmHg，近期服用非洛地平緩釋片5mg Qd治療，血壓控制在122/77mmHg～146/95mmHg。入院查體:神志清，構(gòu)音異常，小腦性語言，對答切題，記憶、計算等認(rèn)知功能正常。雙眼球各向運動正常，無復(fù)視，雙眼球運動時可見粗大水平、垂直及旋轉(zhuǎn)性眼震。額紋對稱，左側(cè)鼻唇溝略淺，口角向右側(cè)輕度歪斜。伸舌稍受限，位置居中。雙側(cè)腭弓對稱，懸雍垂居中，咽反射正常。左側(cè)肢體可見不自主陣發(fā)性陣攣，肌力近端5級，遠(yuǎn)端4級，針刺覺減退，肌張力略增高，膝腱反射活躍，巴氏征陽性。右側(cè)肢體肌力、感覺、膝腱反射正常，巴氏征陰性。左側(cè)上肢指鼻試驗、下肢跟膝脛試驗不準(zhǔn)，右側(cè)正常。Romberg征睜眼不穩(wěn)，行走不能。2017年7月12日我院腦干薄層MRI增強提示:右側(cè)橋腦被蓋部陳舊性出血灶，右下橄欖核肥大，T2WI、T2Flair高信號，T1WI等信號，增強后無強化(圖見封三)。入院診斷:(1)肥大性右下橄欖核變性;(2)橋腦出血后遺癥;(3)高血壓病。治療上予氯硝西泮片早0.5mg、中0.5mg、晚1mg口服鎮(zhèn)靜，乙哌立松片50mg Tid口服改善肌張力，胞磷膽堿膠囊0.2 Tid口服營養(yǎng)神經(jīng)，以及左側(cè)肢體神經(jīng)電刺激神經(jīng)康復(fù)等治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院時頭暈減輕，左側(cè)肢體肌陣攣消失，可扶持行走，構(gòu)音及眼震無明顯變化。

2 討論

2.1 HOD的解剖及病理生理基礎(chǔ):下橄欖核位于延髓橄欖的深層，在人類較為發(fā)達，呈皺褶的囊袋狀核團。它是大腦皮質(zhì)、紅核等與小腦之間纖維聯(lián)系的重要中繼站，在小腦對精細(xì)運動的控制、特別是對運動的學(xué)習(xí)和記憶中起重要作用。紅核通過小腦上腳與對側(cè)齒狀核相聯(lián)系，齒狀核通過小腦下腳與對側(cè)下橄欖核相聯(lián)系，下橄欖核通過中央被蓋束與同側(cè)紅核相聯(lián)系，故紅核、下橄欖核和對側(cè)齒狀核組成一個三角形環(huán)路，該環(huán)路由Guillain和Mollaret最早于1931年描述，被稱為Guillain_Mollaret三角。該三角環(huán)路中，紅核、齒狀核或者連接纖維束因疾病損傷后，發(fā)生“跨突觸變性”，其結(jié)局是遠(yuǎn)隔部位的下橄欖核神經(jīng)元發(fā)生肥大、空泡樣變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生等病理改變，這是HOD發(fā)生的解剖學(xué)基礎(chǔ)［1，2］。當(dāng)損害位于中腦背蓋和中央背蓋束時引起單側(cè)HOD;當(dāng)損害位于齒狀核或小腦上腳時引起對側(cè)HOD;當(dāng)損害累及雙側(cè)小腦上腳交叉部或旁正中的病灶同時累及小腦上腳及中央背蓋束時則引起雙側(cè)的HOD;如病變僅累及小腦下角，則不會引起HOD［3］。該病繼發(fā)于原發(fā)病后的一段時期，一般2～39個月，但多發(fā)生于2～14個月內(nèi)。推測其機制為:正常情況下，經(jīng)Guillain_Mollaret三角環(huán)路傳遞的神經(jīng)沖動對下橄欖核起抑制作用，下橄欖核的傳人纖維為抑制性的GABA神經(jīng)纖維，當(dāng)下橄欖核的上級神經(jīng)元或上級神經(jīng)通路損傷后，下橄欖核的抑制作用被解除，發(fā)生失神經(jīng)性超敏反應(yīng)，使其過度興奮導(dǎo)致肥大、變性［4］。

2.2 HOD的臨床及影像學(xué)表現(xiàn):HOD最核心的臨床特點是頭暈、眼震、共濟失調(diào)和腭肌陣攣［5］。頭暈為中樞性。眼震可表現(xiàn)為垂直、水平及旋轉(zhuǎn)等多種形式。腭肌陣攣是由腭帆提肌1～3Hz的節(jié)律性收縮形成，不受隨意運動的控制。嚴(yán)重時可累及口咽部肌肉、喉部肌肉、食道肌肉和膈肌，出現(xiàn)與腭肌同步的陣攣。少數(shù)患者可伴有耳部彈響聲，主要由于部分腭帆提肌起源于軟骨咽鼓管，腭帆提肌痙攣性收縮所產(chǎn)生。若眼震同時存在腭肌陣攣，因其節(jié)律與腭肌一致，也稱其為眼—腭肌陣攣(oculopalatal myoclonus，OPM)。值得注意的是腭肌陣攣并不是HOD所特有，也可見于橄欖橋小腦萎縮、亞歷山大病、脊髓小腦變性等疾病;同時，也不是所有HOD都出現(xiàn)腭肌陣攣癥狀［6］。除此之外，HOD還可以出現(xiàn)頭部或肢體震顫(陣攣)、復(fù)視、凝視麻痹、口齒不清、飲水嗆咳、聲音嘶啞、口角抽動，還有出現(xiàn)Honer征的報道。

典型HOD的頭部MRI表現(xiàn)為:位于延髓腹外側(cè)下橄欖核所在區(qū)域的長T1WI、長T2WI信號，T2Falir呈高、等或低信號，下橄欖核體積可正常或增大。除了下橄欖核和原發(fā)病變的MRI改變外，部分患者MRI上還可見HOD對側(cè)的小腦皮質(zhì)或齒狀核萎縮。但隨著HOD的時間演變，下橄欖核呈現(xiàn)不斷變化的病理過程，MRI信號和形態(tài)特點也隨之改變。Goyal等［7］結(jié)合文獻資料，依據(jù)下橄欖核的T2WI信號及體積變化將HOD的MRI改變分為三個階段:第一階段:原發(fā)病變后6個月，下橄欖核區(qū)在質(zhì)子像或T2WI信號增高，不伴肥大;第二階段:既可顯示下橄欖核區(qū)高信號，又可顯示其肥大改變。此階段一直持續(xù)到原發(fā)病變3～4年后，神經(jīng)元開始崩解時。第三階段:開始于神經(jīng)元肥大開始崩解，MRI上顯示信號增高，這一階段持續(xù)時間尚不確定。

本例患者腦出血位于右側(cè)腦橋背蓋部，HOD相關(guān)臨床癥狀出現(xiàn)于6個月后，本次住院時病程2年，突出表現(xiàn)為頭暈，眼震、共濟失調(diào)、腭肌陣攣和偏側(cè)肢體陣攣，頭部MRI表現(xiàn)為右側(cè)下橄欖核體積增大，長T2WI及長 T2flair信號，注入對比劑后無強化，與HOD的臨床特征相符。

2.3 HOD的診斷及治療:診斷HOD需結(jié)合臨床病史、癥狀、體征和頭顱MRI表現(xiàn)，頭暈、眼震、小腦性共濟失調(diào)為其特征性癥狀體征，重要影像學(xué)依據(jù)是發(fā)病時間上的延遲損害和空間上的遠(yuǎn)隔病灶，即:(1)在小腦齒狀核－中腦紅核－延髓下橄欖核這個神經(jīng)環(huán)路上存在原發(fā)病灶;(2)下橄欖核在頭部 MRI T2WI、T2Flair序列上呈高信號，下橄欖核體積增大;(3)下橄欖核病變在原發(fā)病灶出現(xiàn)一段時期以后。鑒別診斷主要包括出現(xiàn)于腦干和小腦的梗死、出血、腫瘤、感染和脫髓鞘病變，以及線粒體病、多系統(tǒng)萎縮、遺傳性小腦性共濟失調(diào)、進行性核上性麻痹等。HOD目前無特異性治療，可嘗試應(yīng)用抗癲癇藥物如卡馬西平、加巴噴丁，非選擇性β2受體阻滯劑普萘洛爾，抗震顫藥物如苯海索、美多巴、普拉克索，以及抗焦慮藥物如丁螺環(huán)酮、氯硝西泮片等，總體效果不理想，較多的認(rèn)為氯硝西泮和普萘洛爾有效［8］，本患者治療證實了這一點，可能主要得益于氯硝西泮的鎮(zhèn)靜、改善腭肌陣攣及肢體不自主運動，以及乙哌立松片改善肌張力等作用。關(guān)于HOD的預(yù)后報道不多，癥狀平均持續(xù)1～3年時間，最長可持續(xù)8年之久。有人觀察到部分HOD患者起病5～6個月后癥狀出現(xiàn)緩解，有人認(rèn)為3～4年后部分患者癥狀可逐步緩解，因此認(rèn)為HOD有可能自發(fā)緩解［9］，其機制不明，有待于進一步觀察和研究。