賈紅丹，國強(qiáng)華，畢希樂，宋婷婷，王慶勝，叢洪良，劉麗

冠狀動(dòng)脈（冠脈）微循環(huán)系統(tǒng)由微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成，是心肌組織細(xì)胞發(fā)生營養(yǎng)交換的場所，其結(jié)構(gòu)、功能的正常是心臟完成其生理功能的保證。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙（CMD）是指冠狀動(dòng)脈微血管阻力異常，導(dǎo)致不能以心外膜冠脈病變解釋的心肌灌注受損和/或心肌缺血。約10%的男性患者和25%的女性患者以急性冠脈綜合征（ACS）入院，而“冠脈造影正?！盵1]，這顛覆了既往認(rèn)為未發(fā)現(xiàn)心外膜冠脈狹窄就等同于不存在缺血的觀點(diǎn)，考慮CMD可能是導(dǎo)致這部分人群中心血管事件和全因死亡率顯著升高的重要原因。因此，CMD的治療在臨床中具有重要意義。但CMD是一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域，何種治療能夠降低其心血管事件率尚未明確。文獻(xiàn)報(bào)道，抗血小板藥物可作為基礎(chǔ)藥物防治CMD[2]，而替格瑞洛作為一種新型強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑，國內(nèi)外已有較多臨床研究提示該藥物可改善ACS患者PCI術(shù)后心肌微循環(huán)狀態(tài)，本文著重從發(fā)生冠脈微循環(huán)障礙的機(jī)制，如微血管栓塞、內(nèi)皮細(xì)胞依賴性及非依賴性血管舒張異常、微血管收縮、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)，包括炎癥因子、炎性細(xì)胞激活等方面對(duì)其在冠脈微循環(huán)中的保護(hù)作用進(jìn)行綜述。

1 強(qiáng)效抑制血小板聚集

急性冠脈綜合征患者斑塊破裂，遠(yuǎn)端的微血管可出現(xiàn)阻塞，可能是由于斑塊破裂后激活血小板，導(dǎo)致微栓塞；或受壓斑塊的粥樣物質(zhì)流向遠(yuǎn)端引起微栓塞和小范圍心肌壞死，有效抗血小板藥物可明顯改善微血管灌注[3]。2003年Gurbel等首次報(bào)道氯吡格雷抵抗，是由于部分患者細(xì)胞色素P450上的CYP2C19等位基因的部分缺失。替格瑞洛是一種新型強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑，無需肝臟代謝激活，藥物本身及代謝產(chǎn)物均有活性，起效迅速[4]，且不易耐藥。強(qiáng)力血小板抑制作用可有效減少微血管栓塞。

替格瑞洛的抗血小板效應(yīng)除了依賴P2Y12受體途徑外，還可通過腺苷途徑進(jìn)一步增強(qiáng)抗血小板效應(yīng)。腺苷能抑制血小板黏附和聚集導(dǎo)致的微血栓形成。替格瑞洛可抑制胞外腺苷的再攝取，而腺苷是一種強(qiáng)效的血小板聚集抑制劑，尤其在血小板富集的血漿中[4]。腺苷主要通過A2a受體和A2b受體抑制血小板的活化[5]，其為G蛋白耦合的腺苷受體，結(jié)合后使腺苷酸環(huán)化酶活性增強(qiáng)，通過胞內(nèi)信號(hào)途徑，引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平上升，而cAMP為一個(gè)強(qiáng)有力的血小板激活抑制劑，是獨(dú)立于替格瑞洛的P2Y12受體作用機(jī)制的。編碼A2b受體的基因在細(xì)胞應(yīng)激（如損傷，缺血/再灌注或炎癥）時(shí)上調(diào)，腺苷激動(dòng)A2b受體使抗血小板作用增強(qiáng)[4]。此外，A2b腺苷受體還可通過影響血小板表面ADP受體的表達(dá)來調(diào)節(jié)血小板的激活。

2 介導(dǎo)冠脈微血管擴(kuò)張

替格瑞洛可明顯改善冠脈局部血流，機(jī)制與替格瑞洛抑制腺苷的再攝取有關(guān)[6]。人體紅細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞內(nèi)均含有一類快速有效的腺苷重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)體（ENT1/2），通過Glycosylic信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑再攝取腺苷及恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)ATP的含量以保證細(xì)胞正常的新陳代謝和能量供應(yīng)[4]。替格瑞洛抑制腺苷胞外再攝取導(dǎo)致內(nèi)、外源性腺苷增加。腺苷主要通過A2受體發(fā)揮擴(kuò)血管作用的，A2受體根據(jù)與配體親和力的高低，分為A2a受體和A2b受體，前者為高親和力受體[7]。腺苷的擴(kuò)張冠脈作用因機(jī)制不同，分為直接和間接作用，腺苷可直接阻斷血管平滑肌細(xì)胞對(duì)鈣的攝取，使鈣內(nèi)流減少，導(dǎo)致冠脈血管肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)障礙，這一作用是通過血管平滑肌內(nèi)的A2受體實(shí)現(xiàn)的[8]；而間接作用是通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的P2y受體釋放內(nèi)皮松弛因子（EDRF）、PGI2達(dá)到擴(kuò)血管作用[9]。不同種屬動(dòng)物，不同部位的血管均可產(chǎn)生EDRF，目前認(rèn)為EDRF的化學(xué)本質(zhì)是一氧化氮（NO），即許多內(nèi)皮依賴性舒血管物質(zhì)的作用，都是通過NO的生成釋放而發(fā)揮作用的。

替格瑞洛介導(dǎo)血管擴(kuò)張的另一機(jī)制則與抑制血管平滑肌P2Y12受體有關(guān)，從而阻斷ADP介導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)[10]。之前研究顯示，由ADP誘導(dǎo)的P2Y12受體只表達(dá)于人體的血小板和顱腦組織，而新進(jìn)研究顯示[11]，P2Y12受體還表達(dá)于人體血管平滑肌細(xì)胞，并通過該受體刺激平滑肌收縮。ADP等誘導(dǎo)劑與P2Y12受體結(jié)合后導(dǎo)致G蛋白激活，通過cAMP途徑介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，引起平滑肌收縮。替格瑞洛作為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，可拮抗平滑肌的收縮作用，介導(dǎo)血管擴(kuò)張。在mRNA水平，ADP誘導(dǎo)的受體中P2Y12受體表達(dá)是最高的，其次是P2受體，且研究顯示冠心病患者中應(yīng)用氯吡格雷并未有拮抗血管收縮效應(yīng)?？梢?，替格瑞洛通過抑制P2Y12受體產(chǎn)生的血管擴(kuò)張效應(yīng)[10]是單獨(dú)存在的。

替格瑞洛還可促進(jìn)紅細(xì)胞釋放三磷酸腺苷（ATP）。三磷酸腺苷和腺苷都有很強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用，前者作用更強(qiáng)，其通過內(nèi)皮細(xì)胞的P2y受體釋放大量的內(nèi)皮依賴性血管舒張因子[9]，如一氧化氮和減少血清中內(nèi)皮素-1（ET-1）的含量來介導(dǎo)血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)。來源于內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素-1和一氧化氮分泌失衡可能導(dǎo)致微血管阻力的升高[12]，內(nèi)皮細(xì)胞受損，這種平衡的破壞，影響了前列環(huán)素、一氧化氮合成數(shù)量與質(zhì)量下降、生物活性減低，內(nèi)皮依賴性超極化因子合成減產(chǎn)，內(nèi)皮素合成產(chǎn)量反而增長[13]，最終導(dǎo)致冠脈微血管直徑的縮小和阻力增高。李志樑等研究結(jié)果顯示，替格瑞洛與氯吡格雷都具有改善ACS患者內(nèi)皮依賴性舒張功能的作用，但替格瑞洛的改善程度更顯著。兩組患者在用藥治療3、6個(gè)月后，血清ET-1和NO含量差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]，替格瑞洛組較氯吡格雷組改善更顯著，也證實(shí)了替格瑞洛通過三磷酸腺苷介導(dǎo)冠脈擴(kuò)張，改善微循環(huán)。

3 保護(hù)冠脈微血管內(nèi)皮功能

冠脈微循環(huán)內(nèi)皮功能失調(diào)、微血管病變及炎癥反應(yīng)等都可導(dǎo)致冠脈微血管功能障礙，其中內(nèi)皮功能失調(diào)對(duì)微循環(huán)障礙作用較為重要。

替格瑞洛能夠增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，同時(shí)降低體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度，防止冠脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，達(dá)到保護(hù)冠脈微循環(huán)的作用[14]。這一作用是通過腺苷A3受體激動(dòng)后冠脈血管內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物（GSH-Px）的活性增強(qiáng)，增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，減少自由基對(duì)冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；腺苷A3受體激動(dòng)后丙二醛（MDA）的含量會(huì)下降，MDA能夠在一定程度上反映機(jī)體脂質(zhì)過氧化的程度，從而間接反映出細(xì)胞損傷的程度，MDA含量減少,降低體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度，防止內(nèi)皮細(xì)胞損傷。替格瑞洛能夠增強(qiáng)機(jī)體清除自由基及抗氧化能力，達(dá)到保護(hù)冠脈微循環(huán)的作用[15]。

內(nèi)皮細(xì)胞凋亡促使斑塊易損性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成，且為血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者認(rèn)為，抗血小板藥物有穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，可能的機(jī)制為其抑制血小板被活化后所引起的CD40配體表達(dá)[16]，而血小板CD40L/CD40的表達(dá)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡占斑塊的60%，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增多致內(nèi)皮細(xì)胞剝脫，與血栓指數(shù)呈正相關(guān)，其作用機(jī)制與ERK1/2信號(hào)通路抑制有關(guān)[16]。新型P2Y12受體阻滯劑替格瑞洛可抑制血小板活化，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)作用。其次，文獻(xiàn)報(bào)道腺苷可減輕再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，限制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

4 抑制冠脈微血管炎癥反應(yīng)

炎性反應(yīng)參與不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、演變及破裂，經(jīng)皮冠脈介入治療又可觸發(fā)和加重血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，這些因素都加重了冠脈微循環(huán)障礙的發(fā)生及發(fā)展。替格瑞洛有抗炎作用，可改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，成為該藥物治療冠心病的潛在新靶點(diǎn)[17]。

替格瑞洛通過抑制胞外腺苷再攝取，增加血漿中腺苷濃度，高濃度的腺苷激活A(yù)2b受體，抑制中性粒細(xì)胞的趨化、抑制其釋放顆粒、活性氧物質(zhì)及炎性介質(zhì)的產(chǎn)生[4]，防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；微循環(huán)障礙可導(dǎo)致局部心肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子增加，其增加可導(dǎo)致心肌收縮力減低、心肌細(xì)胞凋亡及由此造成的缺血后心功能不全，而腺苷則可減少腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，繼而減少其帶來的心臟負(fù)面效應(yīng)。

國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，不穩(wěn)定的粥樣斑塊內(nèi)具有許多激活的T淋巴細(xì)胞，可產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，如白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血小板源性生長因子（PDGF）等[18]，這些因子可激活血管平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），MMP被致敏肥大細(xì)胞分泌的中性蛋白酶激活后可加速斑塊細(xì)胞外基質(zhì)降解，使斑塊穩(wěn)定性下降，使斑塊的纖維帽更加脆弱[17]。楊威等研究結(jié)果顯示，冠心病行PCI治療的患者應(yīng)用替格瑞洛后，檢測上述炎癥因子水平均低于應(yīng)用氯吡格雷組，顯示替格瑞洛抗炎作用比氯吡格雷更強(qiáng)[17]。國內(nèi)的研究還顯示：替格瑞洛較氯吡格雷可進(jìn)一步顯著降低PCI圍術(shù)期高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、IL-6、IL-1β、可溶性CD40配體（sCD40L）和內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1（ESM-1）的升高率[19]，提示替格瑞洛對(duì)圍術(shù)期炎癥具有抑制作用。

P2Y12受體還表達(dá)于炎癥細(xì)胞，對(duì)炎癥細(xì)胞的激活及遷移有重要作用。替格瑞洛抑制P2Y12受體，有抗炎作用[17]。其次，炎癥反應(yīng)使血小板與中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的相互作用發(fā)生激活，形成細(xì)胞聚集物，而替格瑞洛可通過抑制血小板，間接抑制白細(xì)胞的激活，從而發(fā)揮抗炎作用。

5 改善糖尿病及代謝綜合征的介入患者冠脈微循環(huán)

微血管病變是糖尿病的特征性血管病變，對(duì)于心臟也不例外，在“顯性”冠心病出現(xiàn)前，很多糖尿病患者已出現(xiàn)冠脈微血管病變。來源于歐洲心臟病雜志的一項(xiàng)中國心臟調(diào)查[20]顯示，在穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征的住院患者中，糖代謝異常的發(fā)生率顯著高于一般人群，可達(dá)80%，其中糖尿病為52.9%，空腹血糖調(diào)節(jié)受損和（或）糖耐量異常為24.0%。因冠心病合并糖代謝異常的患者比例更高，在冠心病行PCI治療的患者中應(yīng)用替格瑞洛，其改善冠脈微循環(huán)的作用更為明顯和強(qiáng)化。這是基于一項(xiàng)名為PREDICT的臨床研究[21]，也是第一個(gè)在接受PCI的糖尿病患者中，測試應(yīng)用替格瑞洛后腺苷介導(dǎo)的血管舒張效應(yīng)的隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，替格瑞洛對(duì)合并糖尿病或代謝綜合征的PCI患者，其改善全身及冠脈微循環(huán)的效應(yīng)通過腺苷機(jī)制異常增強(qiáng)。一種可能的原因?yàn)樵诜逝秩巳褐邢佘帐荏wA1亞型受到非均勻性損傷，而非肥胖人群中則沒有。該研究結(jié)果也證實(shí)了替格瑞洛在2型糖尿病或代謝綜合征患者中，對(duì)心肌保護(hù)作用更強(qiáng)這一學(xué)說。

6 小結(jié)

冠脈微循環(huán)功能障礙與多種因素相關(guān)，抗血小板藥物可作為基礎(chǔ)藥物防治微循環(huán)功能障礙[2]。替格瑞洛作為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，除抑制P2Y12受體外，還具有生物多效性，其機(jī)制可能與腺苷、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、多種炎性細(xì)胞及目前的冠心病易患人群疾病構(gòu)成特點(diǎn)等有關(guān)，表現(xiàn)出直接或間接抑制血小板聚集、減少微血管栓塞、介導(dǎo)冠脈微血管擴(kuò)張、保護(hù)冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少心肌梗死面積及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)等作用。但這些研究的觀察終點(diǎn)均為冠脈微血管的功能測定指標(biāo)，因此臨床上替格瑞洛是否能夠減少冠脈微血管疾病導(dǎo)致的心血管事件，其確切療效有待于今后大樣本、多中心的隨機(jī)臨床研究加以驗(yàn)證。

參 考 文 獻(xiàn)

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